DE3709796A1 - Process for the preparation of diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for the preparation of diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid derivativesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Diarylverbindungen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.The invention relates to a new process for the preparation of diaryl compounds. The compounds prepared according to the invention are in the pharmaceutical industry used for the manufacture of pharmaceuticals.
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Für die Herstellung der 1,4-Dihydropyridinderivate sind verschiedene Verfahren bekannt. Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dem sich diese Verbindungen - insbesondere solche mit einer basischen Substitution in der Seitenkette - glatt und in überraschend hohen Ausbeuten herstellen lassen.It is known that certain substituted in different ways 1,4-Dihydropyridine derivatives have pharmacologically useful properties. For the preparation of the 1,4-dihydropyridine derivatives there are several Process known. A new method has now been found with which these compounds - especially those with a basic substitution in the side chain - smooth and produce in surprisingly high yields to let.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Diarylverbindungen der Formel IThe invention relates to a new process for the preparation of diaryl compounds of formula I.
worin
Ar einen Cyclus der Formelwherein
Ar is a cycle of the formula
darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formelin which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), Azomethine (-CH = N-) or a group of the formula
bedeutet,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-
Alkyl, 3-7C-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-6C-alkyl oder Aryloxy-1-6C-
alkyl bedeuten,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder
teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino
bedeuten,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Amino, Mono- oder
Di-1-4C-alkylamino oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes
1-4C-Alkoxy bedeuten,
A geradkettiges oder verzweigtes 2-5C-Alkylen bedeutet, das durch
1-4C-Alkoxy oder Aryl substituiert sein kann
und ihren Salzen.means
R1, R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, 1-6C-alkyl, 3-7C-alkoxyalkyl, aryl, aryl-1-6C-alkyl or aryloxy-1-6C-alkyl,
R4 and R5 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, Mean 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
R6, R7, R8 and R9 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, amino, mono- or di-1-4C-alkylamino or completely or partially substituted by fluorine 1 -4C-alkoxy mean
A means straight-chain or branched 2-5C-alkylene, which can be substituted by 1-4C-alkoxy or aryl
and their salts.
1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest. 1-6C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or especially ethyl or methyl radical.
3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methylethyl- oder 2-Ethoxy-1-methylethylrest.3-7C-alkoxyalkyl stands for example for a methoxyethyl, ethoxyethyl, Propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl or 2-ethoxy-1-methylethyl.
Aryl steht allgemein für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino und Mono- oder Di-1-4C-alkylamino.Aryl generally stands for phenyl or substituted phenyl with or two substituents from the group halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino and mono- or di-1-4C-alkylamino.
Aryl-1-6C-alkyl ist 1-6C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl-1-6C- alkyl ist beispielsweise Phenethyl, 3-(4-Chlorphenyl)-propyl oder insbesondere Benzyl.Aryl-1-6C-alkyl is 1-6C-alkyl which is substituted by aryl. Aryl-1-6C- alkyl is, for example, phenethyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl or in particular Benzyl.
Aryloxy-1-6C-alkyl ist 1-6C-Alkyl, das durch Aryloxy substituiert ist. Aryloxy-1-6C-alkyl ist beispielsweise Phenoxyethyl.Aryloxy-1-6C-alkyl is 1-6C-alkyl which is substituted by aryloxy. Aryloxy-1-6C-alkyl is, for example, phenoxyethyl.
Halogen bedeutet Brom und insbesondere Fluor und Chlor.Halogen means bromine and especially fluorine and chlorine.
1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.1-4C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example a butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.1-4C-alkoxy contains one of the above in addition to the oxygen atom 1-4C alkyl groups. The methoxy radical is preferred.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Triflurethoxy oder Difluormethoxy.All or part of fluorine-substituted 1-4C-alkoxy is, for example 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-triflurethoxy or Difluoromethoxy.
1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.1-4C-Alkoxycarbonyl contains one of the above in addition to the carbonyl group 1-4C alkoxy radicals mentioned. The methoxycarbonyl and the Ethoxycarbonyl group.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.2-5C-acyl contains one of the above in addition to the carbonyl group 1-4C alkyl groups. The acetyl radical is preferred.
Mono- oder Di-1-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C- alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.In addition to the nitrogen atom, mono- or di-1-4C-alkylamino contains one or two of the above 1-4C alkyl radicals. Di-1-4C- is preferred alkylamino, and here in particular dimethyl, diethyl or diisopropylamino.
Geradkettiges oder verzweigtes 2-5C-Alkylen ist beispielsweise Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen und insbesondere Ethylen oder Propylen.Straight-chain or branched 2-5C-alkylene is, for example, tetramethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, Isopropylidene, 1-methylethylene, 2-ethylpropylene and especially ethylene or propylene.
Durch 1-4C-Alkoxy substituiertes 2-5C-Alkylen ist beispielsweise 1-Methoxy-propylen, 2-Ethoxy-propylen oder 1,2-Dimethoxyethylen.2-5C-Alkylene substituted by 1-4C-alkoxy is, for example 1-methoxypropylene, 2-ethoxypropylene or 1,2-dimethoxyethylene.
Durch Aryl substituiertes 2-5C-Alkylen ist beispielsweise 1-Phenylethylen oder 2-(4-Chlorphenyl)-propylen.Aryl-substituted 2-5C-alkylene is, for example, 1-phenylethylene or 2- (4-chlorophenyl) propylene.
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.All salts with acids can be considered as salts. Specifically mentioned the pharmacologically acceptable salts are those in the pharmaceutical Industry commonly used inorganic and organic acids. Pharmacologically incompatible salts, for example in the manufacture of the compounds according to the invention on an industrial scale as process products initially incurred are known to those skilled in the art Process converted into pharmacologically acceptable salts. As such are, for example, water-soluble and water-insoluble Acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, Fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, Succinate, oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, furosemide, azosemide, galosemide, besunid, piretanide, Etacrynic acid, tienilic acid or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.
Hervorzuhebende Reste Ar sind der Phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Cyanophenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-(1,1,2,2-Tetrafluormethoxy)- phenyl-, 2-Difluormethoxyphenyl-, 3-Difluormethoxyphenyl-, 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 4-Tolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl-, 5-Methyl-2-thienyl- und insbesondere der 2-Nitrophenyl- und der 3-Nitrophenylrest.Ar to be emphasized are the phenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl-, 3- (1,1,2,2-tetrafluoromethoxy) - phenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 2-tolyl, 3-tolyl, 4-tolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2,1,3-benzoxdiazol-4-yl, 5-methyl-2-thienyl and especially 2-nitrophenyl and 3-nitrophenyl group.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydropyridinderivate der Formel IIThe process is characterized in that dihydropyridine derivatives of formula II
mit Diarylpiperidinen der Formel IIIwith diarylpiperidines of the formula III
als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Ar, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z eine geeignete Fluchtgruppe darstellt.as such (s) or in the form of their salts and, if desired, subsequently salts obtained in the free bases or bases obtained in the Salts are transferred, where Ar, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 and A are those given above Have meanings and Z represents a suitable escape group.
Ausgestaltungen des Verfahrens sowie bevorzugte und besonders bevorzugte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen aufgeführt. Refinements of the method and preferred and particularly preferred Embodiments are listed in the claims.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether oder Glykoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlorethan.The process according to the invention is carried out in suitable, preferably inert organic solvents in the presence of water or without water. Examples include ethers such as dioxane, diethyl ether, Tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether or glycol dimethyl ether; Ketones, such as acetone or ethyl methyl ketone; aromatic hydrocarbons, such as Xylene or toluene; or chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, Chloroform, tetrachlorethylene or dichloroethane.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The reaction temperatures - depending on the reactivity of the starting materials - in vary over a wide range. In general, the implementation of Temperatures between 20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used carried out.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist.The process can be carried out at normal pressure or at elevated pressure are, whereby working at normal pressure is the rule.
Je nach Art der Fluchtgruppe Z, die beispielsweise ein Tosyl- oder Triflatrest, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) oder unter Einsetzung eines Überschusses an Diarylpiperidin III durchgeführt werden.Depending on the type of refugee group Z, for example a tosyl or triflate residue, is preferably a halogen atom, in particular a bromine atom, if desired, the reaction can be carried out in the presence of a base (e.g. inorganic carbonates, such as potassium carbonate) or using a Excess of diarylpiperidine III can be carried out.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man als Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The isolation and purification of the substances obtainable according to the invention takes place in a manner known per se, for. B. such that one as a solvent distilled off in vacuo and the residue obtained from a suitable Recrystallized solvent or one of the usual cleaning methods, such as column chromatography on a suitable support material, submits.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), oder einem offenkettigen oder cyclischen Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in one suitable solvent, e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic Alcohol (ethanol, isopropanol), or an open chain or cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, which is the desired one Contains acid, or to which the desired acid is then added.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.The salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporating the Solvent obtained.
Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.Salts obtained can by alkalization, e.g. B. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn are converted into Acid addition salts can be transferred. Let it this way pharmacologically incompatible acid addition salts in convert pharmacologically acceptable acid addition salts.
Die Ausgangsverbindungen II können in an sich bekannter Weise z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:The starting compounds II can, for. B. after following reaction scheme:
Die Diarylpiperidine III sind z. B. aus der DE-OS 19 36 452 bekannt oder können in Analogie dazu hergestellt werden.The diarylpiperidines III are e.g. B. from DE-OS 19 36 452 or can be made in analogy.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. The following production examples are intended to explain the invention in more detail, without restricting them. Mp. Means melting point, h stands for Hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition.
Ein Gemisch aus 130 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester, 78,5 g 4,4-Diphenylpiperidin- hydrochlorid und 120 g Kaliumcarbonat wird in 1140 ml Toluol und 210 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren 14 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt, die organische Phase 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 1400 ml Dioxan gelöst und mit 23 ml konzentrierter Salzsäure (12,5 M) versetzt. Im Vakuum werden ca. 100 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert, wobei das Produkt auszukristallisieren beginnt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann scharf abgesaugt und erst mit Dioxan und dann mit Diisopropylether nachgewaschen. Das nach Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 100°C erhaltene Produkt(166 g) wird zur weiteren Reinigung in einem Gemisch aus 280 ml Methanol und 55 ml Dichlormethan gelöst. Dann werden 1660 ml Essigester zugegeben und aus der erhaltenen Lösung bei Normaldruck ca. 700 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert, wobei die Titelverbindung schon in der Hitze zu kristallisieren beginnt. Es wird unter Rühren abgekühlt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Absaugen, Waschen mit Essigester und Trocknen im Vakuum bei 100°C erhält man 158 g der Titelverbindung vom Schmp. 242-244°C.A mixture of 130 g 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine- 3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- (3-bromopropyl) ester, 78.5 g 4,4-diphenylpiperidine hydrochloride and 120 g of potassium carbonate in 1140 ml of toluene and 210 ml of water under a nitrogen atmosphere and vigorous stirring for 14 h heated to boiling under reflux. After cooling, the phases separated, the organic phase washed twice with water, over sodium sulfate dried and concentrated. The oily residue is in 1400 ml Dissolved dioxane and mixed with 23 ml of concentrated hydrochloric acid (12.5 M). in the Vacuum, about 100 ml of the solvent mixture are distilled off the product begins to crystallize. It gets overnight at room temperature left standing, then vacuumed off and only with dioxane and then washed with diisopropyl ether. After drying in a vacuum drying cabinet Product obtained at 100 ° C (166 g) is used for further Purification in a mixture of 280 ml of methanol and 55 ml of dichloromethane solved. Then 1660 ml of ethyl acetate are added and from the obtained 700 ml of the solvent mixture are distilled off at normal pressure, whereby the title compound already begins to crystallize in the heat. It is cooled with stirring and then left to stand at room temperature. After vacuuming, washing with ethyl acetate and drying in a vacuum 100 ° C, 158 g of the title compound of mp. 242-244 ° C are obtained.
Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen erhält man in
analoger Weise:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,3,5-dicarbonsäure-
3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
ethyl]-ester-hydrochlorid
[Schmp. ab 137°C (Zersetzung)],
4-(3-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-
methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
propyl]-ester-hydrochlorid (Schmp.
136-146°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-
methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)
-2-methyl-propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. ab 155°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-
3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. 230-232°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-
ester-hydrochlorid (Schmp. 189-192°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-ethyl]-
ester-hydrochlorid (Schmp. 130-140°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-
(2-methoxiethyl)-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-ethyl]-ester-fumarat
(Schmp. ab 130°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-
(2-methoxiethyl)-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-fumarat
(Schmp. 184-185°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-
methyl-5-{3-[4-di-(4-methoxiphenyl)-piperidyl-1]-propyl}-ester-
hydrochlorid
(Schmp. ab 138°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-
methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
butyl]-ester-fumarat (Schmp.
123-126°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-
methyl-5-[1,1-dimethyl-2-(4,4-diphenylpiperidiyl-1)-ethyl]-ester-
hydrochlorid (Schmp. ab 148°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxiphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-
3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. ab 126°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-
[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester [Schmp. 192-195°C
(Zersetzung)],
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-
ester-hydrochlorid [Schmp. 196-197°C (Zersetzung)],
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-difluormethoxiphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-
3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. 197-198°C),
4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsä-ure-
3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1-)-propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. 228-230°C),
4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-
dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-
hydrochlorid (Schmp. 208-210°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-
methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
propyl]-ester-hydrochlorid (Schmp.
213-216°C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-
3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid
(Schmp. 154-157°C),
4-(2-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3--
ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid (Schmp.
178-181°C) und
4-(2-Chlorphenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3--
methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-
propyl]-ester-hydrochlorid [Schmp.
150°C (Zersetzung)].Starting from the corresponding starting compounds, one obtains in an analogous manner:
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine, 3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -
ethyl] ester hydrochloride [mp. from 137 ° C (decomposition)],
4- (3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester- hydrochloride (mp. 136-146 ° C),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1)
-2-methyl-propyl] ester hydrochloride (melting point above 155 ° C),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -
propyl] ester hydrochloride (mp. 230-232 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- ( 4,4-diphenylpiperidyl-1) -propyl] ester hydrochloride (mp. 189-192 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- ( 4,4-diphenylpiperidyl-1) -ethyl] ester hydrochloride (mp. 130-140 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- (2-methoxyethyl) -5- [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -ethyl] -ester-fumarate (mp. from 130 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- (2-methoxyethyl) -5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) -propyl] -ester-fumarate (mp. 184-185 ° C),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {3- [4-di- (4-methoxiphenyl) piperidyl- 1] -propyl} -ester hydrochloride (mp from 138 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -
butyl] ester fumarate (mp. 123-126 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [1,1-dimethyl-2- (4,4-diphenylpiperidiyl -1) ethyl] ester hydrochloride (mp from 148 ° C),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxiphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ] ester hydrochloride (mp from 126 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester [mp . 192-195 ° C (decomposition)],
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- ( 4,4-diphenylpiperidyl-1) -propyl] ester hydrochloride [mp. 196-197 ° C (decomposition)],
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-difluoromethoxiphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ] ester hydrochloride (mp. 197-198 ° C),
4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 -) - propyl] ester hydrochloride (mp. 228-230 ° C),
4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (4,4- diphenylpiperidyl-1) propyl] ester hydrochloride (mp. 208-210 ° C),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -
propyl] ester hydrochloride (mp. 213-216 ° C),
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dica-rbonic acid-3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ] ester hydrochloride (mp. 154-157 ° C),
4- (2-Cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-- ethyl 5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester -hydrochloride (mp. 178-181 ° C) and
4- (2-chlorophenyl) 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -
propyl] ester hydrochloride [mp. 150 ° C (decomposition)].
Die Titelverbindung erhält man, wenn das aus Dioxan auskristallisierte und getrocknete Produkt (166 g) zwischen ca. 1 l Dichlormethan und wäßriger Ammoniaklösung (pH 11) verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel bis auf ein Restvolumen eingeengt wird; nach Zusatz von Diisopropylether bis zur bleibenden feinen Trübung kristallisiert die Base nach dem Stehen im Kühlschrank in feinen Plättchen aus. Schmp.: 145-147°C. The title compound is obtained when the crystallized from dioxane and dried product (166 g) between approx. 1 l dichloromethane and aqueous Distributed ammonia solution (pH 11), the organic phase over sodium sulfate dried and then the solvent evaporated to a residual volume becomes; after addition of diisopropyl ether until permanent fine turbidity After standing in the refrigerator, the base crystallizes in fine plates out. Mp: 145-147 ° C.
100 g Acetessigsäure-3-brompropyl-ester und 67,7 g 3-Nitrobenzaldehyd werden in 450 ml Benzol gelöst, 22 ml Essigsäure und 2 ml Piperidin zugegeben und dann das Gemisch so lange am Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis etwa 9,5 ml Wasser abgeschieden sind. Nach Abkühlen wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der ölige Rückstand in 500 ml Isopropanol aufgenommen und dann 51,6 g 3-Aminocrotonsäuremethylester zugegeben. Unter Rühren wird das Gemisch 4 h auf ca. 50-55°C erwärmt, mit wenigen Kristallen der Titelverbindung angeimpft und dann sehr langsam abgekühlt. Schließlich wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt (146,5 g) wird aus der fünffachen Menge Isopropanol (W/V) umkristallisiert und man erhält 132 g der Titelverbindung vom Schmp. 142-146°C.100 g of 3-bromopropyl acetoacetate and 67.7 g of 3-nitrobenzaldehyde are dissolved in 450 ml of benzene, 22 ml of acetic acid and 2 ml of piperidine are added and then the mixture on the water separator under reflux for Boil until approximately 9.5 ml of water has separated. After cooling is evaporated to dryness in vacuo, the oily residue in 500 ml of isopropanol added and then added 51.6 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester. The mixture is heated to approx. 50-55 ° C. for 4 h with stirring inoculated a few crystals of the title compound and then very slowly cooled down. Finally, stir overnight at room temperature, then is suction filtered, washed with isopropanol and dried. The product (146.5 g) is recrystallized from five times the amount of isopropanol (w / v) and 132 g of the title compound of mp 142-146 ° C. are obtained.
Ein Gemisch aus 210 g 3-Brom-1-propanol und 1250 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 1 g 4-Dimethylaminpyridin versetzt. Dann werden unter kräftigem Rühren 300 ml einer 50%igen Lösung von Diketen in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. Es wird bei Raumtemperatur stehengelassen, dann einmal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 0,03 mbar destilliert. Man erhält 248 g der Titelverbindung vom Kp. 90°C/0,03 mbar. A mixture of 210 g of 3-bromo-1-propanol and 1250 ml of anhydrous dichloromethane 1 g of 4-dimethylamine pyridine is added. Then be under 300 ml of a 50% solution of diketene in acetone were added dropwise so vigorously that the solvent boils moderately. It gets at room temperature allowed to stand, then shaken once with dilute hydrochloric acid, dried and constricted. The residue is distilled at 0.03 mbar. Man receives 248 g of the title compound of bp 90 ° C / 0.03 mbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithrombotische und günstige hämorheologische Eigenschaften.The compounds of the formula I according to the invention and their salts valuable properties that make them commercially viable. they provide in particular effective vasodilators with coronary therapeutic properties The pharmacological activity of the compounds according to the invention, which is paired with low toxicity, is particularly evident in a slowly occurring, strong and long-lasting drop in blood pressure. In addition, the compounds of the invention have inhibitory Effect on calcium influx as well as promoting effect on potassium outflow of cells, smooth muscle relaxing and peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator as well as salidiuretic, antithrombotic and favorable hemorheological properties.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörugen, Migräne, Schwindel, renale Arterienverengungen etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z. B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie und Arteriosklerose, in Betracht kommen.The excellent activity of the compounds of the invention Formula I and its salts allow its use in human medicine, with primary (essential) and secondary, arterial and pulmonary hypertension of all degrees of severity, coronary Heart disease (coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.), peripheral and cerebral circulation disorders (stroke, Temporary cerebral circulatory disorders, migraines, dizziness, renal Narrowing of the arteries etc.), hypertrophic cardiomyopathy, heart failure, Diseases based on increased water and sodium retention and diseases based on an increased calcium influx, such as e.g. B. Spasms of smooth muscle organs (respiratory tract, gastrointestinal tract, urogenital tract etc.) as well as arrhythmia and arteriosclerosis.
Claims (7)
Ar einen Cyclus der Formel darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel bedeutet,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C- Alkyl, 3-7C-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-6C-alkyl oder Aryloxy-1-6C- alkyl bedeuten,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy- carbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeuten,
A geradkettiges oder verzweigtes 2-5C-Alkylen bedeutet, das durch 1-4C-Alkoxy oder Aryl substituiert sein kann
und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydropyridinderivate der Formel II mit Diarylpiperidinen der Formel III als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Ar, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z eine geeignete Fluchtgruppe darstellt.1. Process for the preparation of diaryl compounds of the formula I. wherein
Ar is a cycle of the formula represents in which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), azomethine (-CH = N-) or a group of the formula means
R1, R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, 1-6C-alkyl, 3-7C-alkoxyalkyl, aryl, aryl-1-6C-alkyl or aryloxy-1-6C-alkyl,
R4 and R5 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy- are carbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
R6, R7, R8 and R9 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, amino, mono- or di-1-4C-alkylamino or completely or partially substituted by fluorine 1 -4C-alkoxy mean
A means straight-chain or branched 2-5C-alkylene, which can be substituted by 1-4C-alkoxy or aryl
and their salts, characterized in that dihydropyridine derivatives of the formula II with diarylpiperidines of the formula III as such (s) or in the form of their salts and, if desired, subsequently obtained salts are converted into the free bases or bases obtained into the salts, where Ar, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 and A have the meanings given above and Z is a suitable escape group.
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