DE3705055C2

DE3705055C2 -

Info

Publication number: DE3705055C2
Application number: DE19873705055
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. 6538 Muenster-Sarmsheim De Traunecker; Alexander Dr. 6507 Ingelheim De Walland
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-18
Publication date: 1990-12-06
Also published as: DE3705055A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.The invention relates to the use of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine and its pharmacologically acceptable acid addition salts for the treatment of coronary heart disease.

Es ist bekannt, daß 2-Phenyliminoimidazolidine und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So offenbart die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 28 54 659 die Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin, seiner Säureadditionssalze sowie dessen Verarbeitung zu pharmazeutischen Anwendungsformen. In der Offenlegungsschrift wird herausgestellt, daß die dort beschriebenen Verbindungen eine praesynaptische Stimulierung der peripheren α-Adrenorezeptoren bewirken und dadurch eine periphere neurosympathische und neurovagale Transmissionshemmung ausüben. Sie eignen sich bevorzugt zur Migräneprophylaxe.It is known that 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts have valuable pharmacological properties. Thus, German Offenlegungsschrift No. 28 54 659 discloses the preparation of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine, its acid addition salts and its processing into pharmaceutical applications. The published patent application states that the compounds described there bring about a presynaptic stimulation of the peripheral α- adrenoreceptors and thereby exert a peripheral neurosympathetic and neurovagal transmission inhibition. They are preferably suitable for migraine prophylaxis.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin und seine Säureadditionssalze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit verwendet werden können.It has now surprisingly been found that 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine and its Acid addition salts for the treatment of coronary Heart disease can be used.

In Versuchen am Hund konnte gezeigt werden, daß die oben genannte Verbindung sympathisch bedingte poststenotische Koronarkonstriktionen und die dabei auftretende ebenfalls sympathisch ausgelöste sauerstoffverbrauchssteigende Myokardstimulation hemmt.In experiments on the dog it could be shown that the above connection sympathetic conditional poststenotic coronary constrictions and the case occurring also sympathetically triggered oxygen-consuming myocardial stimulation inhibits.

Pharmacological examination methods

Unter physiologischen Bedingungen wird die Myokarddurchblutung durch lokale metabolische Faktoren an die augenblicklichen Bedürfnisse angepaßt. Under physiological conditions, the Myocardial perfusion through local metabolic factors adapted to the current needs.

Der Einfluß des autonomen Nervensystems ist dabei unbedeutend oder wird durch die lokalen Regulationsmechanismen ausgeglichen. Unter pathologischen Bedingungen dagegen, d. h. wenn die metabolischen Möglichkeiten der Koronarerweiterung (Koronarreserve) erschöpft sind, bewirkt die Aktivierung von α₂-Adrenozeptoren eine Erhöhung des Koronarwiderstandes. Beim Koronarkranken wird ein solcher Zustand in poststenotischen Gefäßabschnitten wahrscheinlich während körperlicher Belastung erreicht. Durch einen Anstieg der lokalen interstitiellen Kaliumionenkonzentrationen und durch Ansammlung von Stoffwechselprodukten werden sympathische Reflexe ausgelöst, die koronarstringierend wirken und durch Stimulation des myokardialen Stoffwechsels die Situation noch verschärfen. An narkotisierten Hunden kann ein solcher Zustand durch mechanische Drosselung des Blutstromes im Ramus circumflexus erreicht werden, wobei der sympathische Tonus mit der Zeit zunimmt und der Koronarwiderstand im Versorgungsbereich des Gefäßes ansteigt.The influence of the autonomic nervous system is insignificant or is compensated by the local regulatory mechanisms. In contrast, under pathological conditions, ie when the metabolic possibilities of coronary expansion (coronary reserve) are exhausted, the activation of α ₂-adrenoceptors causes an increase in coronary resistance. In coronary patients, such a condition is likely to occur in poststenotic vascular sections during exercise. Increases in local interstitial potassium ion concentrations and accumulation of metabolic products induce sympathetic reflexes that are coronary -stringing and aggravate the situation by stimulating myocardial metabolism. In anesthetized dogs, such a condition can be achieved by mechanically restricting the blood flow in the circumflex branch, with the sympathetic tone increasing over time and the coronary resistance increasing in the supply area of the vessel.

method

Fünf mischrassige männliche Hunde im Gewicht von 32-37 kg wurden mit 2 mg/kg Morphinhydrochlorid und 0,5 mg/kg Atropinsulfat i. m. vorbehandelt. 90 min später wurde Hexobarbitalnatrium zur leichten Narkose für die Intubuation i. v. injiziert. Danach und weiterhin stündlich wurden 2 ml/Tier Piritramid (=15 mg Dipidolor®, 2 ml/Tier Thalamonal® (=0,1 mg Fentanyl-Base+5 mg Droperidol) und 0,3 mg/kg Alcuroniumchlorid i. v. zur Neuroleptanalgesie verabreicht. Five mixed breed male dogs in weight from 32-37 kg were given with 2 mg / kg morphine hydrochloride and 0.5 mg / kg atropine sulfate i. m. pretreated. 90 min later, hexobarbital sodium became a mild anesthetic for intubation i. v. injected. After that and each hour, 2 ml / animal piritramide (= 15 mg Dipidolor®, 2 ml / animal Thalamonal® (= 0.1 mg Fentanyl base + 5 mg droperidol) and 0.3 mg / kg Alcuronium chloride i. v. to neuroleptanalgesia administered.

Nach Einführung des Trachealtubus erfolgte kontinuierliche Lachgas-Sauerstoff (4 : 1)-Beatmung durch einen Engström-Respirator. Der O₂-Gehalt und die O₂-Sättigung des arteriellen und coronarvenösen Blutes, die arteriellen Partialdrücke von O₂ und CO₂ und der Säure-Basen-Haushalt, sowie der CO₂-Gehalt in der Ausatmungsluft, Hämoglobin und Hämatokrit wurden regelmäßig bestimmt und blieben während der Versuchsdauer innerhalb physiologischer Werte. Die Beatmung wurde nach dem CO₂-Gehalt der Expirationsluft und nach den arteriellen Blutgaswerten reguliert. Zur Vermeidung einer metabolischen Azidose und Aufrechterhaltung physiologischer Werte wurden ständig je 2-3 Tropfen/min physiol. Kochsalzlösung, Makrodex 6% E, Normofundin und Glukose 5 i. v. verabreicht.After the insertion of the tracheal tube continuous nitrous oxide (4: 1) ventilation by an Engström respirator. The O₂ content and the O₂ saturation of the arterial and coronary venous Blood, the arterial partial pressures of O₂ and CO₂ and the acid-base balance, as well as the CO₂ content in the exhaled air, hemoglobin and Hematocrit was determined regularly and remained during the trial period within physiological Values. The ventilation was based on the CO₂ content of Expirationsluft and after the arterial blood gas values regulated. To avoid metabolic acidosis and maintaining physiological values constantly 2-3 drops / min physiol. Saline, Macrodex 6% E, normofundin and glucose 5 i. v. administered.

Der pulsatile Aortendruck wurde über einen in die Arteria brachialis sin. eingebundenen Rüschelit®-Katheter in Verbindung mit einem Druckwandler und einem Druckverstärker auf einem Mehrkanalschreiber registriert. Mit einem über die A. brachialis dext. und Aorta in den linken Herzventrikel vorgeschobenen Millar-Katheter PC 350 wurde dort der Druck aufgezeichnet. Aus dieser Druckkurve wurde mit Hilfe eines Differenzierers DPE-3A (IFD) die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt _max) berechnet. Ein Rüschelit®-Katheter wurde von der rechten Vena jugularis durch den Sinus coronarius in eine Koronarvene (Vena cordis magna, Ramus circumflexus) vorgeschoben, die das Blut aus dem Myocardgebiet bezieht, das vom Ramus circumflexus der Koronararterie versorgt wird. Mit diesem Katheter wird der koronarvenöse Druck gemessen und Blut entnommen. Subkutane Nadelelektroden dienten zur Abnahme des Extremitäten-EKGs in Ableitung II, die Herzfrequenz wurde über einen Pulsfrequenzmesser (FR-4, IFD) ermittelt und digital angezeigt. The pulsatile aortic pressure was transmitted via a into the brachial artery. integrated Rüschelit® catheter in conjunction with a pressure transducer and a pressure intensifier registered on a multi-channel recorder. With an over the brachial artery dext. and aorta in the left ventricle advanced Millar catheter PC 350, the pressure was recorded there. From this pressure curve, the maximum rate of pressure rise (d p / d t _max ) was calculated using a differentiator DPE-3A (IFD). A Rüschelit® catheter was advanced from the right jugular vein, through the coronary sinus, into a coronary vein (vena cordis magna, ramus circumflexus), which draws blood from the myocardial area, which is supplied by the circumflex branch of the coronary artery. With this catheter, the coronary venous pressure is measured and blood taken. Subcutaneous needle electrodes were used to remove the limb ECG in lead II, the heart rate was determined by a pulse frequency monitor (FR-4, IFD) and displayed digitally.

Zur Strömungsmessung wurde ein elektromagnetischer Flußmeßkopf um die Aorta ascendens gelegt. Ein Stimulationskatheter wurde über die linke Vene brachialis in den rechten Herzvorhof eingeführt.For flow measurement was an electromagnetic Flowmeter placed around the aorta ascendens. On Stimulation catheter was over the left vein brachialis introduced into the right atrium.

Nach linker Thorakotomie wurde das Pericard eröffnet und der Ramus circumflexus der linken Koronararterie auf einer Strecke von etwa 3 cm distal seines Ursprungs unter Schonung der ihn begleitenden Nerven freipräpariert. Hier wurde zur Messung der Strömung ein elektromagnetischer Flußmeßkopf und distal davon ein Vasokonstriktor installiert. Letzterer besteht aus einer U-förmigen Metallschlaufe mit einem inneren Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 4 mm. Das offene Ende der Schlaufe kann graduell mit einer Schraube verengt werden, die mit einem Mikrometer verbunden ist. Distal dieses Konstriktors wurde in einen Seitenast des Ramus circumflexus ein Millar-Mikro-Tip-Katheter zur Druckaufnahme eingebunden.After left thoracotomy, the pericardium was opened and the circumflex branch of the left coronary artery on a distance of about 3 cm distal to its origin sparing the nerves accompanying it dissected. Here was to measure the flow Electromagnetic Flußmeßkopf and distally thereof Vasoconstrictor installed. The latter consists of a U-shaped metal loop with an inner Diameter of 3 mm and a length of 4 mm. The open end of the loop may be gradual with a Screw to be narrowed with a micrometer connected is. Distal of this constrictor was in a lateral branch of the circumflexus ramus Millar micro-tip catheter integrated for pressure acquisition.

Der Sauerstoffgehalt wurde in der Aorta und koronarvenös bestimmt und der myokardiale Sauerstoffverbrauch nach der FormelThe oxygen content was in the aorta and Coronary venous and myocardial Oxygen consumption according to the formula

Koronardruchblutung × arteriokoronarvenöse Differenz des SauerstoffgehaltsCoronary haemorrhage × arteriocoronarous Difference of oxygen content

ermittelt. Der periphere Koronararterienwiderstand im myokardialen Versorgungsgebiet des Ramus circumflexus wurde wie folgt errechnet:determined. The peripheral coronary artery resistance in the myocardial coverage area of the circumflex branch was calculated as follows:

Mittl. peripherer Koronararteriendr. minus koronarvenöser Druck
dividiert durch
Koronardurchblutung × 100 g linker VentrikelAvg. peripheral coronary artery d. minus coronary venous pressure
divided by
Coronary blood flow × 100 g left ventricle

Der mittlere periphere Koronararteriendruck ist die Hälfte der Summe aus systolischem und diastolischem Druck. The mean peripheral coronary artery pressure is the Half of the sum of systolic and diastolic Print.

Es wurden wäßrige Lösungen von 2-(3-Fluor-4-methyl phenylimino)imidazolidin-hydrobromid injiziert. Die Dosis betrug 33 µg/kg i. v. Für die Tabellen wurden die Mittelwerte ±SEM gebildet. Die statistische Bearbeitung (1-min-Stenose-Wert gegen Kontrolle, 20-min-Stenose-Wert gegen 1-min-Stenose-Wert, Karotis okklusionswert gegen 20-min-Stenose-Wert; Kontrolle nach Substanz gegen Kontrolle vor Substanz) erfolgte mit dem t-Test nach STUDENT (Vergleich zweier Mittelwerte).Aqueous solutions of 2- (3-fluoro-4-methyl phenylimino) imidazolidine hydrobromide. The Dose was 33 μg / kg i. v. For the tables were the mean ± SEM formed. The statistical Processing (1-min stenosis value against control, 20-min stenosis value against 1-min stenosis value, carotid occlusion value against 20-min stenosis value; control after substance against control before substance) with the t-test after STUDENT (comparison of two Averages).

Zur Konstanthaltung der Herzfrequenz wurde nach der Gabe von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin linksatrial mittels Stimulationskatheter gepaced.To keep the heart rate constant after the Administration of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine Left atrial via stimulation catheter gepaced.

Die vorhergehend beschriebenen Untersuchungen zeigen, daß eine 20 min. andauernde Stenosierung des Ramus circumflexus der linken Koronararterie mit etwa 50%iger Reduzierung des mittleren Blutflusses eine Abnahme des mittleren peripheren Koronararteriendruckes und einen Anstieg des errechneten peripheren Koronararterienwiderstandes bewirkt. Außerdem nahmen der koronarvenöse Sauerstoffgehalt und der myokardiale Sauerstoffverbrauch sowie in geringem Maß auch die Herzkontraktionskraft ab. Alle anderen gemessenen Parameter (systol und enddiastol. linker Ventrikeldruck, systol. und diastol. Aortendruck, Herzfrequenz und der O₂-Gehalt in der Aorta) blieben im Rahmen der biologischen Streuung (Tab. 1). The investigations described above show that a 20 min. continuous stenosis of the ramus circumflex of the left coronary artery with about 50% Reduction of mean blood flow a decrease in mean peripheral coronary artery pressure and a Increase in the calculated peripheral Coronary artery resistance causes. Besides, took the coronary venous oxygen content and the myocardial Oxygen consumption and to a lesser extent the Cardiac contraction force. All others measured Parameters (systole and enddiastol Ventricular pressure, systole. and diastole. aortic pressure, Heart rate and the O₂ content in the aorta) remained in the context of biological scattering (Table 1).

Eine zusätzliche, 60 Sekunden andauernde bilaterale Okklusion der Arteria carotis verursachte einen Wiederanstieg des mittleren peripheren Koronararteriendruckes und eine weitere Zunahme des peripheren Koronararterienwiderstandes. Auch andere hämodynamische und energetische Parameter wurden jetzt verändert: Zunahme des Ventrikeldruckes und von dp/dt _max, der Herzfrequenz, sowie Anstieg des systolischen Aortendruckes und des koronarvenösen Sauerstoffgehalts. Der myokardiale Sauerstoffverbrauch blieb indessen auf der reduzierten Höhe (Tab. 1).An additional 60-second bilateral occlusion of the carotid artery caused a re-increase in mean peripheral coronary artery pressure and a further increase in peripheral coronary artery resistance. Other hemodynamic and energetic parameters were now changed: increase in ventricular pressure and d p / d t _max, heart rate, and increase in systolic aortic pressure and coronary venous oxygen content. However, myocardial oxygen consumption remained at the reduced level (Table 1).

33 µg/kg 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin- hydrobromid i. v. bewirkten 5 min nach der Bolusinjektion unter stimulierten Bedingungen per se eine deutliche Abnahme der Herzkontraktionskraft (dp/dt _max) und eine geringe Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (Tab. 2).33 μg / kg of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine hydrobromide iv caused a significant decrease in cardiac contraction force (d p / d t _max ) 5 min after bolus injection under stimulated conditions per se and a slight decrease in myocardial oxygen consumption (Tab. 2).

Während der Stenosierung nahmen der mittlere periphere Koronararteriendruck nach 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin etwas deutlicher ab; der periphere Koronararterienwiderstand blieb jedoch im Gegensatz zum Effekt vor Substanzgabe während der 20minütigen Stenose unbeeinflußt. Der myodardiale Sauerstoffverbrauch ist auch bei 4 von 5 Tieren durch 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin zusätzlich vermindert.During the stenosis took the middle peripheral Coronary artery pressure after 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine something more clearly; the peripheral Coronary artery resistance, however, remained in contrast to the effect of substance during the 20 minutes Stenosis unaffected. The myodardial Oxygen consumption is also in 4 out of 5 animals 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine in addition reduced.

Die zusätzlich zur Koronararterienstenosierung herbeigeführte bilaterale Karotisokklusion verursachte nach der Gabe von 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin keinen Wiederanstieg des mittleren peripheren Koronararteriendruckes, keine Änderung des peripheren Koronararterienwiderstandes, keine Änderung der Herzkontraktionskraft und nur eine geringe Wiederzunahme des Sauerstoffverbrauches (Tab. 2).In addition to coronary artery stenosis induced bilateral carotid occlusion after the gift of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine none Recovery of the middle peripheral Coronary artery pressure, no change of peripheral Coronary artery resistance, no change in the Cardiac contraction force and only a small one Recovery of oxygen consumption (Table 2).

Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, daß 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino) imidazolidin die sympathisch ausgelöste poststenotische Koronararterienwiderstandserhöhung und damit eine poststenotisch auftretende myokardiale Ischämie verhindern kann.Based on the available results could be shown be that 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidin the sympathetically triggered poststenotic Coronary artery resistance increase and thus one Poststenotic myocardial ischemia can prevent.

Die reflektorische Stimulation des Herzsympathikus durch Karotisokklusion verursacht auch die Zunahme der Herzfrequenz, der Herzkontraktionskraft und des systolischen Aortendrucks. Reflective stimulation of the cardiac sympathetic due to carotid occlusion also causes the increase of Heart rate, cardiac contractile force and systolic aortic pressure.

Tabelle 1 Table 1

Tabelle 2 Table 2

Aufgrund der vorliegenden Befunde ist 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)imidazolidin wie auch seine Säureadditionssalze als Wirkstoff für Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit geeignet.Based on the available findings 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) imidazolidine as well its acid addition salts as active ingredient for Medicines for the treatment of coronary heart disease suitable.

Die Verbindungen können sowohl enteral wie auch parenteral verabreicht werden. Die Einzeldosierung liegt bei 0,5 bis 70 mg, vorzugsweise bei 5 bis 30 mg bei oraler Applikation.The compounds can be both enteral as well parenterally. The single dosage is from 0.5 to 70 mg, preferably from 5 to 30 mg for oral administration.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Suitable applications are, for example Tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, Emulsions, aerosols or dispersible powders. Corresponding tablets, for example, by Mixing the active ingredient with known excipients, for example, inert diluents, such as Calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, Disintegrants, such as cornstarch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for Achieving the depot effect, such as carboxypolymethylene, Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or Polyvinyl acetate can be obtained. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be prepared by coating analogously cores made with the tablets, usually in Dragee shells used agents, for example Kollidone or shellac, gum arabic, talc, Titanium dioxide or sugar. to Achieving a depot effect or avoidance of Incompatibilities, the core can also consist of several Layers exist. Likewise, the Dragee cover to achieve a depot effect consist of several layers, with the above at the Tablets mentioned adjuvants can be used.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanilin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds according to the invention or In addition, active ingredient combinations can be added Sweetening agents, such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. B. Flavorings, such as vanilin or orange extract, contain. You can also use suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, Wetting agents, for example condensation products of Fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances, such as p-hydroxybenzoates.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are in the usual manner, for. B. under Addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, prepared and in injection bottles or ampoules bottled.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln füllt.The one or more active substances or Capsules containing active ingredient combinations can be used For example, be prepared by the Active ingredients with inert carriers, such as lactose or Sorbitol, mixed and filled into gelatine capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.Suitable suppositories can be, for example, by mix with appropriate carriers, such as Neutral fats or polyethylene glycol or its Produce derivatives.

Für eine transdermale Applikation sind geeignete Trägersysteme, z. B. in Form eines Pflasters, aus dem Stand der Technik, z. B. aus der DE-OS 29 30 500, bekannt. For a transdermal application are suitable Carrier systems, eg. B. in the form of a plaster from the State of the art, for. B. from DE-OS 29 30 500, known.

Examples Production example of the active ingredient Example 1 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) -imidazolidine

14,03 g (0,043 Mol) N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-S-methyl-thiuroniumjodid werden zusammen mit 4,35 ml (150%) Äthylendiamin in 58 ml Methanol 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 1 n Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 5 n KOH auf pH 7 gepuffert und 2mal mit Ether extrahiert (die Etherextrakte werden verworfen) und anschließend mit 50%iger Kalilauge alkalisiert. Es fällt dabei ein Öl aus, welches in kurzer Zeit durchkristallisiert. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g=73,41% der Theorie
Schmp.: 109,5-110,5°C
Rf: 0,1 System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH₄OH 5
Träger: Kieselgel G+Leuchtpigment, Sichtbarmachung: UV und Kaliumjodplatinat14.03 g (0.043 mol) of N- (3-fluoro-4-methylphenyl) -S-methyl-thiuronium iodide are refluxed together with 4.35 ml (150%) of ethylenediamine in 58 ml of methanol with stirring for 8 hours. Then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in 1 N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is buffered with 5 N KOH to pH 7 and extracted twice with ether (the ether extracts are discarded) and then alkalized with 50% potassium hydroxide solution. It falls out of an oil, which crystallized in a short time. After filtration with suction, it is washed with water and dried.
Yield: 6.1 g = 73.41% of theory
M .: 109.5-110.5 ° C
Rf: 0.1 system: benzene 50, dioxane 40, ethanol 5, k. NH₄OH 5
Support: silica gel G + luminescent pigment, visualization: UV and potassium iodine platinate

formulation Examples

Tablettentablets Wirkstoff|5 mgActive substance | 5 mg Maisstärkecorn starch 160 mg160 mg sek. Calciumphosphatsec. calcium phosphate 150 mg150 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 mg 5 mg insgesamta total of 420 mg420 mg

manufacturing

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 420 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 55 mg Wirkstoff enthält.The individual components become intense with each other mixed and granulated the mixture in a conventional manner. The granules become 420 mg tablets compressed, each containing 55 mg of active ingredient.

gelatin capsules

Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:The contents of the capsules are as follows:

Wirkstoff gemäß Erfindung|3 mgActive substance according to invention | 3 mg Maisstärkecorn starch 172 mg172 mg insgesamta total of 175 mg175 mg

manufacturing

Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 175-mg-Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 3 mg Wirkstoff. The ingredients of the capsule contents become intense mixed and 175 mg portions of the mixture in Bottled gelatin capsules of suitable size. Every capsule contains 3 mg of active ingredient.

injection solutions

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:The solution is made up of the following components:

Wirkstoffactive substance 1,0 Gewichtsteile1.0 parts by weight Natriumsalz der EthylendiamintetraessigsäureSodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0,2 Gewichtsteile0.2 parts by weight destilliertes Wasser addistilled water ad 1000,0 Gewichtsteile1000.0 parts by weight

manufacturing

Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Ethylendiamin tetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2-ml- Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.The active ingredient and the sodium salt of ethylenediamine Tetraacetic acid are dissolved in enough water and with Water is filled to the desired volume. The solution is filtered by suspended particles and placed in 2 ml Ampoules filled under aseptic conditions. Last the ampoules are sterilized and sealed. each Ampoule contains 2 mg of active ingredient.

Tropfendrops Wirkstoff gemäß Erfindung|0,20 gActive ingredient according to the invention | 0.20 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,07 g0.07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,03 g0.03 g entmineralisiertes Wasser addemineralised water ad 100 ml100 ml

Claims

Use of 2- (3-fluoro-4-methylphenylimino) -imidazolidine and its pharmacologically acceptable acid addition salts for the treatment of coronary heart disease