DE3645269C2 - Sterile, pyrogen-free, anthracycline glycoside soln - Google Patents
Sterile, pyrogen-free, anthracycline glycoside solnInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter, wobei diese Lösung ein physiologisch annehmbares Salz von Epirubicin enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist, und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.The present invention relates to a injectable solution in a sealed container, this solution being a physiologically acceptable salt of Epirubicin contains that in a physiological acceptable aqueous solvent in one Concentration of 0.1 to 50 mg / ml is dissolved, and not is reconstituted from a lyophilisate and a Process for making the same.
Die Anthracyclinglycosidverbindungen sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse in der Gruppe von anti neoplastischen Mitteln, von der Doxorubicin ein typi scher und der im größten Umfang verwendeter Vertreter ist: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Ar camone, 1981, Verlag: Academic Press, New York, N. Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt/Main 1974, herausge geben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, Verlag: Springer, New York, N. Y. Zur Zeit sind die Anthracyclin glycosidwirkstoffe mit Antitumorwirkung nur in Form von lyophilisierten Präpa raten zugänglich, die vor der Verabreichung rekonstitu iert werden müssen.The anthracycline glycoside compounds are one well-known class of compound in the anti group neoplastic agents, of which doxorubicin is a typi and the most widely used representative is: doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Ar camone, 1981, published by Academic Press, New York, N.Y .; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brussels, May 1974, published by M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgium; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt / Main 1974, published given by M. Ghione, J. Fetzer and H. Maier, Verlag: Springer, New York, N.Y. Currently, the anthracycline glycoside agents with anti-tumor effects only in the form of lyophilized prep advise accessible to reconstitute before administration must be.
Sowohl die Herstellung als auch die Rekonsti tuierung derartiger Präparate setzen das damit befaßte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Verunreinigungsrisiken aus, die infol ge der Toxizität der Substanzen mit Antitumorwirkung be sonders schwerwiegend sind.Both the manufacture and the reconstruction The preparation of such preparations is what deals with them Personnel (workers, pharmacists, medical personnel, Nurses) contamination risks, the infol the toxicity of the substances with anti-tumor effects are particularly serious.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia, 28. Aufla ge, Seite 175, linke Spalte, berichtet in der Tat über die nachteiligen Wirkungen von antineoplastischen Wirk stoffen und empfiehlt: "They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; they should not be inhaled. Care must be taken to avoid extravasa tion since pain and tissue damage may ensue."The Martindale Extra Pharmacopoeia, 28th ed ge, page 175, left column, indeed reports the adverse effects of antineoplastic effects fabrics and recommends: "They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; they should not be inhaled. Care must be taken to avoid extravasa tion since pain and tissue damage may ensue. "
In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health, Band 10 (2), Seiten 71 bis 74 (1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Issue 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue 7. Februar 1983, Seite 99 über ernste nachteilige Wir kungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wur den, das der Verwendung von zytostatischen Mitteln ausgesetzt war.Similarly, Scand report. J. Work Environ Health, Volume 10 (2), pages 71 to 74 (1984) as well as articles in Chemistry Industry, Issue July 4, 1983, Page 488, and Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue February 7, 1983, page 99 about serious adverse We that has been observed in medical personnel the one that uses cytostatic agents was exposed.
Um ein lyophilisiertes Präparat zu verabreichen, ist eine doppelte Handhabung des Wirkstoffes erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muß, und überdies kann in manchen Fällen für die vollständige Auflösung des Pulvers wegen Solu bilisierungsproblemen ein längeres Schütteln erforderlich sein.To administer a lyophilized preparation double handling of the active ingredient is required, the lyophilized cake being first reconstituted and then must be administered, and moreover, in some Cases for the complete dissolution of the powder due to Solu long shaking required be.
Da die mit der Herstellung und der Rekonstitu ierung eines lyophilisierten Präparates verbundenen Risi ken stark verringert werden könnten, wenn eine gebrauchs fertige Lösung des Wirkstoffes zur Verfügung stünde, wurde eine beständige, therapeutisch unbedenkliche, intravenös injizierbare Epirubicin-enthaltende Lösung entwickelt, deren Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordern.Since the one with the manufacture and the reconstitution of a lyophilized preparation associated risks ken could be greatly reduced if used finished solution of the active ingredient would be available, became a stable, therapeutically harmless, solution containing intravenous injectable epirubicin developed, their manufacture and administration neither Lyophilization still require reconstitution.
Erfindungsgemäß wird eine injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter zur Verfügung gestellt, wobei die Lösung ein physiologisch annehmbares Salz von Epirubicin enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist, und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist, wobei die Lösung dadurch gekennzeichnet ist, daß der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt ist.According to the invention, an injectable solution is in provided a sealed container, the solution being a physiologically acceptable salt of Epirubicin contains that in a physiological acceptable aqueous solvent in one Concentration of 0.1 to 50 mg / ml is dissolved, and not is reconstituted from a lyophilisate, the Solution is characterized in that the pH of the Solution simply by adding a physiological acceptable acid is set to 2.5 to 5.0.
Jedes beliebige physiologisch unbedenkliche Salz von Epirubicin kann für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendet werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind z. B. die Salze mit Mineralsäu ren (anorganischen Säuren), wie Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und die Salze mit bestimmten organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascor binsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure. Das Salz mit Salzsäure ist ein besonders bevorzugtes Salz.Any physiologically harmless Epirubicin salt can be used for manufacturing the solution according to the invention can be used. Examples of suitable salts are e.g. B. the salts with mineral acid ren (inorganic acids), such as hydrochloric acid, bromine water Substance acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the salts with certain organic Acids such as succinic acid, tartaric acid, Ascor bic acid, citric acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid. The Salt with hydrochloric acid is a particularly preferred salt.
Jedes beliebige Lösungsmittel, das physiologisch unbedenklich ist und das das Epirubicin auf zulösen vermag, kann verwendet werden. Die erfindungsge mäße Lösung kann auch eine oder mehrere zusätzliche Kom ponenten, wie ein Cosolubilisierungsmittel (das das glei che wie ein Lösungsmittel sein kann), ein Tonizitätsein stellungsmittel und ein Konservierungsmittel, enthalten. Beispiele von Lösungsmitteln, Cosolubilisierungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Anthra cyclinglycosidlösungen verwendet werden können, sind weiter unten angegeben.Any solvent that is physiological is harmless and that the epirubicin on can dissolve, can be used. The fiction moderate solution can also one or more additional com components, such as a cosolubilizing agent (which does the same such as a solvent), a tonicity and a preservative. Examples of solvents, cosolubilizers, Tonicity adjusting agents and preservatives, those for the production of the Anthra according to the invention cycline coside solutions can be used specified below.
Geeignete Lösungsmittel und Cosolubilisierungs mittel sind z. B. Wasser; physiologische Kochsalzlösung; aliphatische Amide, z. B. N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy- 2-ethyl-lactamid; Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol; Glycole und Polyalkohole, z. B. Propylenglycol, Glycerin; Ester von Polyalkoholen, z. B. Diacetin, Triacetin; Polyglycole und Polyether, z. B. Polyethylenglycol 400, Propylenglycolmethylether; Dioxolane, z. B. Isopropylidenglycerin; Dimethyliso sorbid; Pyrrolidonderivate, z. B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl- 2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon. Suitable solvents and cosolubilization means are z. B. water; physiological saline; aliphatic amides, e.g. B. N, N-dimethylacetamide, N-hydroxy 2-ethyl lactamide; Alcohols, e.g. B. ethanol, Benzyl alcohol; Glycols and polyalcohols, e.g. B. propylene glycol, glycerin; Esters of Polyalcohols, e.g. B. diacetin, triacetin; Polyglycols and polyethers, e.g. B. polyethylene glycol 400, Propylene glycol methyl ether; Dioxolanes, e.g. B. isopropylidene glycerol; Dimethyliso sorbid; Pyrrolidone derivatives, e.g. B. 2-pyrrolidone, N-methyl 2-pyrrolidone, polyvinyl pyrrolidone.
Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind z. B. physiologisch unbedenkliche anorganische Chloride, z. B. Natriumchlorid, Dextrose, Lactose, Mannit.Suitable tonicity adjustment agents are e.g. B. physiologically harmless inorganic chlorides, e.g. B. sodium chloride, dextrose, lactose, mannitol.
Konservierungsmittel, die sich für die physio logische Verabreichung eignen, sind z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester oder Gemische davon), Chlorkresol.Preservatives that are suitable for the physio Logical administration are suitable, for. B. esters of p-hydroxybenzoic acid (e.g. methyl, ethyl, propyl and Butyl ester or mixtures thereof), chlorocresol.
Die oben erwähnten Lösungsmittel und Cosolubi lisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.The solvents and cosolubi mentioned above plasticizers, tonicity regulators and preservatives can be used alone or as a mixture of two or more of them can be used.
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Wasser, Ethanol, Polyethylenglycol und Dimethylacetamid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in verschiedenen Ver hältnissen. Wasser ist ein besonders bevorzugtes Lösungs mittel.Examples of preferred solvents are Water, ethanol, polyethylene glycol and dimethylacetamide and mixtures of these solvents in various ver relationships. Water is a particularly preferred solution medium.
Um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis ca. 5,0 einzustellen, wird eine physiologisch unbe denkliche Säure wie gewünscht zugesetzt. Die Säure kann jede beliebige physiologisch unbedenkliche Säure sein, z. B. eine anorganische Säure (Mineralsäure), wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascor binsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure.To maintain the pH within the range of 2.5 to set to about 5.0, physiologically unbe added conceivable acid as desired. The acid can be any physiologically acceptable acid, e.g. B. an inorganic acid (mineral acid), such as hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic Acid such as acetic acid, succinic acid, tartaric acid, Ascor bic acid, citric acid, glutamic acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid.
Der bevorzugte pH-Bereich der erfindungsgemäßen Lösung liegt bei ca. pH 3.The preferred pH range of the invention Solution is around pH 3.
Die Konzentration des Epirubicins in den erfin dungsgemäßen Lösungen kann innerhalb des Bereichs von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, besonders bevorzugt von 1 mg/ml bis 20 mg/ml, variieren.The concentration of epirubicin in the inventions Solutions according to the invention can be within the range from 0.1 mg / ml to 50 mg / ml, particularly preferably vary from 1 mg / ml to 20 mg / ml.
Geeignete Verpackungen für die Epirubicin-Lö sungen gemäß der Erfindung können alle anerkannten Behälter sein, die für die parenterale Anwendung bestimmt sind, wie Kunststoff- und Glasbehälter und gebrauchsfertige Spritzen. Vorzugsweise ist der Behälter ein abgedichteter Glasbehälter, z. B. ein Fläschchen oder eine Ampulle. Suitable packaging for the Epirubicin-Lö Solutions according to the invention can all be recognized Be container intended for parenteral use are like plastic and glass containers and ready to use Syringes. Preferably the container is a sealed one Glass containers, e.g. B. a vial or ampoule.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Epirubicin-Lösung zur Verfügung, wobei man ein physiologisch annehmbares Salz von Epirubicin, welches nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt, in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml auflöst und die erhaltene Lösung durch ein Sterilisationsfilter leitet und die sterilisierte Lösung in einem Behälter versiegelt, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Anwendung des Sterilisationsfilters der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt wird.The invention also provides a method for Preparation of an injectable epirubicin solution for Available, taking a physiologically acceptable salt of epirubicin, which is not in the form of a lyophilisate is present in a physiologically acceptable aqueous Solvents in a concentration of 0.1 to 50 mg / ml dissolves and the solution obtained by a Sterilization filter passes and the sterilized solution sealed in a container, characterized in that the pH value before using the sterilization filter the solution simply by adding a physiological acceptable acid is set to 2.5 to 5.0.
Eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungs mittel und Konservierungsmittel, zum Beispiel solche der weiter oben beschriebenen Art, können zu der Lösung zugesetzt werden, ehe man die Lösung durch das sterili sierende Filter leitet.One or more additional components, such as cosolubilizers, tonicity adjustment agents and preservatives, for example those of the type described above, can be the solution be added before passing the solution through the sterile filter.
Mit den erfindungsgemäßen Lösungen ist es möglich, Präparate mit einer sehr hohen Konzentration der Anthracyclinglycosid-Wirksubstanz, selbst von 50 mg/ml, zu erhalten. Dies stellt einen großen Vor teil gegenüber den zur Zeit zur Verfügung stehenden lyophilisierten Präparaten dar, bei denen hohe Anthra cyclinglycosid-Konzentrationen wegen Solubilisierungs problemen, die bei der Rekonstituierung, hauptsächlich mit Kochsalzlösung, auftreten, nur mit Schwierigkeiten erhalten werden können. Das Vorhandensein des Excipiens, z. B. Lactose, in dem lyophilisierten Kuchen und sein im allgemeinen hoher Anteil, bezogen auf die Wirksubstanz, von bis zu 5 Teilen Excipiens pro Teil Wirksubstanz, hat eine negative Wirkung auf die Solubilisierung, so daß sich Schwierigkeiten bei der Auf lösung des lyophilisierten Kuchens ergeben können, ins besondere für Anthracyclinglycosid-Konzentrationen, die höher als 2 mg/ml sind.It is with the solutions according to the invention possible preparations with a very high concentration the anthracycline glycoside active substance, even at 50 mg / ml, to obtain. This is a big one part compared to the currently available lyophilized preparations in which high anthra cycline coside concentrations due to solubilization problems with reconstitution, mainly with saline, occur only with difficulty can be obtained. The presence of the excipient, e.g. B. lactose, in the lyophilized cake and its in general high proportion, based on the active substance, of up to 5 parts excipiens per part of active substance, has a negative effect on solubilization, so that difficulties with the on Solution of the lyophilized cake can result in especially for anthracycline glycoside concentrations that are higher than 2 mg / ml.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind durch eine gute Stabilität gekennzeichnet. Lösungen in ver schiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen pH-Werten und Konzentrationen sind, wie gefunden wurde, während langer Zeiträume bei Temperaturen, die für die Aufbewah rung von pharmazeutischen Präparaten akzeptabel sind, beständig. Dies wird in den folgenden Beispielen erläu tert.The solutions according to the invention are through characterized a good stability. Solutions in ver different solvents and with different pH values and concentrations are found to be during long periods of time at temperatures necessary for storage pharmaceutical products are acceptable, resistant. This is explained in the following examples tert.
Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Behandlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgern. Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z. B. Sarkome, einschließlich osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin- Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastom, Melanom, Myelom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.As a result of the well-known anti-tumor activity the anthracycline glycoside active substance are those according to the invention pharmaceutical preparations usable for the treatment of tumors in both human as well as animal tumor carriers. Examples of tumors, that can be treated are e.g. B. Sarcomas, including osteogenic and soft tissue sarcomas, carcinomas, e.g. B. breast, lung, bladder, thyroid, prostate and Ovarian cancer, lymphoma, including Hodgkin's Lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma, neuroblastoma, melanoma, Myeloma, Wilms' tumor and leukemia, including acute Lymphoblast leukemia and acute myeloblastic leukemia.
Beispiele von spezifischen Tumoren, die behan delt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, transplantierbare Gross- Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leuk ämie.Examples of specific tumors that behan Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, transplantable wholesale Leukemia, L 1210 leukemia and lymphocyte P 388 leuk aemia.
Somit kann das Wachstum eines Tumors, insbeson dere eines der oben angegebenen, dadurch inhibiert werden, daß man einem Tumorträger, der an dem genannten Tumor lei det, eine erfindungsgemäße injizierbare Lösung verab reicht, die die Wirkstoffsubstanz in einer Menge enthält, die genügt, um das Wachstum des Tumors zu hemmen.The growth of a tumor, in particular which are inhibited by one of the above, that one has a tumor carrier that suffers from the said tumor det, an injectable solution according to the invention enough that contains the active substance in an amount which is sufficient to inhibit the growth of the tumor.
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion nach einer Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata ver abreicht.The injectable solutions according to the invention are by rapid intravenous injection after a variety of possible dosing regimes is enough.
Geeignete Dosierungen für Epirubicin sind z. B. 75 bis 90 mg/m2. Suitable doses for epirubicin are e.g. B. 75 to 90 mg / m 2 .
Experimente wurden durchgeführt, um die Stabilität von Epirubicin in Lösungen, die mit (a) Salzsäure und (b) geeigneten Puffersystemen, nämlich pharmazeutisch annehmbaren Puffern, die beim pH der Lösung eine gute Pufferkapazität zeigen, auf 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 und 5,0 eingestellt waren, zu untersuchen.Experiments were carried out to determine the stability of Epirubicin in solutions containing (a) hydrochloric acid and (b) suitable buffer systems, namely pharmaceutical acceptable buffers that are good at pH of the solution Show buffer capacity at 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 and 5.0 were set to investigate.
Epirubicin-Hydrochlorid wurde in Wasser-zur-Injektion bei einer Konzentration von 2 mg/ml aufgelöst. Der pH von aliquoten Teilen der Lösung wurde mit Hilfe von Salzsäure auf 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 und 5,0 eingestellt. Vergleichsweise wurde Epirubicin-Hydrochlorid in den folgenden Puffern bei derselben Konzentration von 2 mg/ml gelöst: pH 2,5 und 3,0-Glycinpuffer; pH 3,5-Citratpuffer; und pH 4,0, 4,5 und 5,0-Acetatpuffer. Diese Puffer wurden gemäß den Geigy Scientific Tables, 8. Ausgabe, hergestellt.Epirubicin hydrochloride was added to water for injection a concentration of 2 mg / ml. The pH of aliquots of the solution were made using hydrochloric acid set to 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 and 5.0. In comparison, epirubicin hydrochloride was used in the following buffers at the same concentration of 2 mg / ml dissolved: pH 2.5 and 3.0 glycine buffer; pH 3.5 citrate buffer; and pH 4.0, 4.5 and 5.0 acetate buffers. These buffers were according to Geigy Scientific Tables, 8th edition, produced.
Die Lösungen wurden jeweils durch eine 0,22 µm mikroporöse Membran unter Stickstoffdruck filtriert. 5 ml Anteile der Lösungen wurden dann in Glasfläschchen vom Glastyp I, 8 ml Top-Kapazitäts-Fläschchen, gegeben. Die Glasfläschchen wurden mit einem Teflon-beschichteten Chlorbutyl-Stopfen und einer Aluminiumversiegelung verschlossen. Die verschlossenen Glasfläschchen wurden bei 45°C und 55°C gelagert. Proben der Lösungen wurden zur Zeit = 0 und daraufhin wochenweise entnommen. Die Stabilität von Epirubicin in den Lösungen wurde mittels HPLC unter Anwendung einer Methode, die analog der in dem offiziellen Monograph für Doxorubicin-Hydrochlorid in der United States Pharmacopoeia, XXII Ausgabe. 1. Ergänzung, Seiten 2122 bis 2123 beschrieben ist, durchgeführt. Die ursprüngliche Stabilität zur Zeit = 0 wurde als 100% angenommen.The solutions were each through a 0.22 µm filtered microporous membrane under nitrogen pressure. 5 ml Portions of the solutions were then poured into glass vials Glass type I, 8 ml top capacity vial, given. The Glass vials were coated with a Teflon Chlorobutyl stopper and an aluminum seal locked. The sealed glass vials were stored at 45 ° C and 55 ° C. Samples of the solutions were made currently = 0 and then taken weekly. The Stability of epirubicin in the solutions was assessed using HPLC using a method analogous to that in the official monograph for doxorubicin hydrochloride in the United States Pharmacopoeia, XXII edition. 1. supplement, Pages 2122 to 2123 is performed. The original stability at the time = 0 was considered 100% accepted.
Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen A und B wiedergegeben. Die Ergebnisse zeigen eindeutig die überlegene Stabilität von Lösungen, deren pH mit Hilfe einer Säure eingestellt worden ist im Vergleich zu Lösungen, bei denen der pH mittels eines Puffers eingestellt wurde. The results are shown in Tables A and B reproduced. The results clearly show that superior stability of solutions whose pH with the help an acid has been adjusted compared to Solutions where the pH is using a buffer was discontinued.
2 mg/ml2 mg / ml
2 mg/ml2 mg / ml
2 mg/ml2 mg / ml
VERGLEICHENDE STABILITÄTSDATEN FÜR EPIRUBICIN.HCl IN HCl UND PUFFERN: 2 mg/ml bei 55°CCOMPARATIVE STABILITY DATA FOR EPIRUBICIN.HCl IN HCl AND BUFFERS: 2 mg / ml at 55 ° C
VERGLEICHENDE STABILITÄTSDATEN FÜR EPIRUBICIN.HCl IN HCl UND PUFFERN: 2 mg/ml bei 55°CCOMPARATIVE STABILITY DATA FOR EPIRUBICIN.HCl IN HCl AND BUFFERS: 2 mg / ml at 55 ° C
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3645269C2 true DE3645269C2 (en) | 1998-07-09 |
Family
ID=25845099
Family Applications (2)
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| DE3645269A Expired - Lifetime DE3645269C2 (en) | 1985-08-02 | 1986-06-30 | Sterile, pyrogen-free, anthracycline glycoside soln |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3645281A Expired - Lifetime DE3645281C2 (en) | 1985-08-02 | 1986-06-30 | Injectable solution containing 4-desmethoxy-daunorubicin or daunorubicin and process for making the same |
Country Status (1)
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-
1986
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- 1986-06-30 DE DE3645269A patent/DE3645269C2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Pharm. Weekblad Sci. Ed. 1985, 7(3), S. 109-116 * |
| Rote Liste 1985, Nr. 85036 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3645281C2 (en) | 1998-08-06 |
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