DE3639410A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND THEIR USE - Google Patents
METHOD FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND THEIR USEInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dephalosporindervaten der Formel worin R1 für einen gegebenenfalls durch die Aminogruppe substituierten 5-gliedrigen, Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus , R2 für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Methoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für ein gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff , Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bedeuten, und R3 für die Carboxyl-, die Carboxylat- oder eine Carbalkoxygruppe stehen, und ihre Verwendung.The invention relates to a process for the preparation of dephalosporin derivatives of the formula wherein R 1 for a 5-membered, optionally substituted by the amino group, oxygen, nitrogen and / or sulfur-containing heterocycle, R 2 for hydrogen, the acetoxy, the methoxy, the carbamoyloxy, a SY group, wherein Y is an unsubstituted or substituted heterocycle, or for an optionally substituted pyridinium of the formula wherein R 4 and R 5 are identical or different and each represent hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, carboxamido, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino or together represent an optionally substituted, 5- or 6-membered carbocyclic ring, and R 3 represent the carboxyl, the carboxylate or a carbalkoxy group, and their use.
Der heterocyclische Ring in R1 beinhaltet, wie angeführt, ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als Heteroatom(e). Geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl und Oxadiazolyl. Der Heterocyclus kann unsubstituiert oder durch Amino substituiert sein. Vorzugsweise ist der Heterocyclus von R1 Thienyl oder (1H)-Tetrazolyl. The heterocyclic ring in R 1 , as mentioned, contains one or more oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as the hetero atom (s). Suitable heterocycles are, for example, pyrazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl and oxadiazolyl. The heterocycle can be unsubstituted or substituted by amino. Preferably the heterocycle of R 1 is thienyl or (1H) tetrazolyl.
In diesen Verbindungen kann R2 Wasserstoff sein. Es kann auch Carbamoyloxy sein. Vorzugsweise bedeutet es aber Acetoxy, -S-Y oder gegebenen falls substituiertes Pyridinium. Geeignete Heterocyclen als Y sind bekannt. Bevorzugte Heterocyclen sind beispielsweise Thiadiazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl. Diese Heterocyclen können unsubstituiert oder beispielsweise bis dreifach substituiert sein. Als Substituenten sind (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Halogen, Trihalo-(C1-4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C1-4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfonmethyl und Methoxycarbonylamino geeignet. In der Literatur bisher als bevorzugt beschriebene Heterocyclen beinhalten Tetrazolyl, insbesondere 1-Methyl-1H-tetrazolyl-5-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,2,3-Thiadiazol- 5-ylthio, 2-Methyl-1,3,4-Thiadiazolyl-5-ylthio, und Triazinyl, insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro- 6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl, oder 1,4,5,6-Tetrahydro-4- methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl. Vorzugsweise ist R2 Acetoxy, 1-Methyl- 1H-tetrazol-5-ylthio, Pyridinium oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thio.In these compounds, R 2 can be hydrogen. It can also be carbamoyloxy. But preferably it means acetoxy, -SY or optionally substituted pyridinium. Suitable heterocycles as Y are known. Preferred heterocycles are, for example, thiadiazolyl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolylpyridyl, purinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl and triazinyl. These heterocycles can be unsubstituted or, for example, up to three times substituted. The substituents are (C 1-4 ) alkyl, (C 1-4 ) alkoxy, halogen, trihalo (C 1-4 ) alkyl, hydroxy, oxo, mercapto, amino, carboxyl, carbamoyl, di- (C 1-4 ) alkylamino, carboxymethyl, carbamoylmethyl, sulfonmethyl and methoxycarbonylamino. Heterocycles previously described as preferred in the literature include tetrazolyl, in particular 1-methyl-1H-tetrazolyl-5-yl, thiadiazolyl, in particular 1,2,3-thiadiazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl -5-ylthio, and triazinyl, especially 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl -5-oxo-as-triazin-3-yl, or 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl. Preferably R 2 is acetoxy, 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, pyridinium or 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thio.
Wie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren (R3 = COOH) oder von Salzen, beispielsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, vorzugsweise von Alkalimetallsalzen, wie Natriumsalzen, vorliegen. Weiters können die Verbindungen auch in Form von Estern, beispielsweise in Form des Pivaloyloxymethylesters vorliegen, aber auch als andere Ester, wie beispielsweise Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 5-Indanoyl- oder vorzugsweise Hexanoylmethyl-, Phthalidyl-, Carbethoxymethoxymethyl- oder 3-Carbethoxy- 1-acetonylester. Steht R2 für eine gegebenenfalls substituierte Pyrdiniumgruppe, so können die Verbindungen der Formel I auch als innere Salze vorliegen.As is known in the field of cephalosporins, the compounds can be in the form of the free acids (R 3 = COOH) or salts, for example alkali or alkaline earth metal salts, preferably alkali metal salts such as sodium salts. Furthermore, the compounds can also be in the form of esters, for example in the form of the pivaloyloxymethyl ester, but also as other esters, such as, for example, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 5-indanoyl or preferably hexanoylmethyl, phthalidyl, Carbethoxymethoxymethyl or 3-carbethoxy-1-acetonylester. If R 2 stands for an optionally substituted pyrdinium group, the compounds of the formula I can also be present as internal salts.
Cephalosporinantibiotika der Formel I sind bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephalosporansäurederivats der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R6 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, mit einem aktiven Derivat einer Säure der FormelCephalosporin antibiotics of formula I are known and various methods for their preparation have already been proposed. One of these methods involves the acylation of the corresponding, optionally protected 7-aminocephalosporanic acid derivative of the formula wherein R 2 and R 3 have the above meaning and R 6 represents hydrogen or an amino protecting group, with an active derivative of an acid of the formula
R1 - CH2 - COOH (A)R 1 - CH 2 - COOH (A)
worin R1 obige Bedeutung besitzt. Diese Acylierungsreaktionen müssen meist bei niedrigen Temperaturen (-30 bis 0°C) durchgeführt werden und führen teilweise zu Nebenprodukten und Farbstoffbildung, so daß die Reinisolierung der gewünschten Endprodukte erschwert wird.wherein R 1 has the above meaning. These acylation reactions usually have to be carried out at low temperatures (-30 to 0 ° C.) and sometimes lead to by-products and dye formation, so that the pure isolation of the desired end products is made more difficult.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel I in hoher Ausbeute und Reinheit.The present invention relates to a method for producing the desired compound of formula I in high yield and purity.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, und für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zum N-Atom ein oder zwei weitere Heteroatome beinhalten kann, beispielsweise O, N und S, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring anelliert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R3 für COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt.In particular, the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts, characterized in that a compound of the formula wherein R 1 has the above meaning, and stand for a 5- or 6-membered heterocycle which may contain one or two further heteroatoms in addition to the N atom, for example O, N and S, and which may be substituted or fused with an optionally substituted benzene ring, with a compound of Formula III is implemented and, if desired, an end product obtained is deprotected and, if appropriate, a resulting end product in which R 3 is COOH is converted into a salt or vice versa.
Die Verbindungen der Formel IV können auch in Form der Formel IVa vorliegen, wobei das Verhältnis der beiden Formen zueinander von den Reaktionspartnern und den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Wenn Verbindungen der Struktur der Formel IV angeführt werden, so umfassen die immer auch Verbindungen der Struktur der Formel IVa.The compounds of formula IV can also be in the form of formula IVa are present, the ratio of the two forms to each other from Reaction partners and the reaction conditions is dependent. If connections of the structure of the formula IV, so include the always compounds of the structure of the formula IVa.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugswweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z. B. in einem niederen Alkohol wie Ethanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureethylester, oder in Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von -40 bis +60°C, insbesondere bei -15 bis +25°C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20°C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt wenige Minuten bis 48 Stunden. Die Reaktanden der Formel III und IV werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuß von bis zu 25% an Verbindung der Formel IV verwendet.The inventive method is preferably in one of the Reaction conditions inert solvents or in a mixture of one such solvent with water, e.g. B. in a lower alcohol like Ethanol, in a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, or in an acid ester, such as ethyl acetate, or in acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at a temperature of -40 to + 60 ° C, especially at -15 to + 25 ° C and advantageously at 0 to 20 ° C executed. The reaction time is a few minutes to 48 hours. The Reactants of formula III and IV are either in stoichiometric Amounts used or there is an excess of up to 25% Compound of formula IV used.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 COOH bedeutet, wie auch ihrer Salze kann die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel III geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid eingeführt werden kann.In the preparation of compounds of the formula I in which R 3 is COOH, and also their salts, the carboxyl group in the starting product of the formula III can be protected. Suitable protective groups are known and include not only the meanings given above, but also silyl ester protective groups, in particular the trimethylsilyl protective group which, for. B. can be introduced by reaction of the free acid with N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide.
Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel III kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann.The 7-amino group of the starting material of formula III can also be protected. Suitable protecting groups are known and include e.g. B. the trimethylsilyl group, for example simultaneously with protection of the Carboxyl group can be introduced.
Beinhaltet R1 im Heterocyclus einen Aminosubstituenten, so kann dieser Aminosubstiuent im Ausgangsmaterial in freier oder geschützter Form vorliegen. Bei den bekannten Verfahren besteht die Schwierigkeit, daß in der Praxis ein Aminosubstiuent im Heterocyclus der Seitenkette vor der Aktivierung der Säurefunktion geschützt werden muß, da sonst kompetitive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist im allgemeinen ein Schutz nicht notwendig. Sollte jedoch trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannte Weise, unter Verwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, durchgeführt werden.If R 1 contains an amino substituent in the heterocycle, this amino substituent can be present in the starting material in free or protected form. In the known processes there is the difficulty that in practice an amino substance in the heterocycle of the side chain must be protected from the activation of the acid function, since otherwise competitive reactions can lead to severe reductions in the yield of the end product. However, the introduction of protective groups before the acylation step and their subsequent cleavage usually causes reduced yields and purity of the end product and increases reaction time, energy, effort and costs considerably. Protection is generally not necessary in the process according to the invention. However, if protection is nevertheless desired, this can be carried out in a known manner, using suitable known protective groups.
Nach der Reaktion der Verbindungen der Formel III und IV können nachfolgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die Überführung der freien Säureform (R3 = COOH) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.After the reaction of the compounds of the formula III and IV, subsequent deprotection reactions can be carried out in a known manner. The conversion of the free acid form (R 3 = COOH) into the salts can also be carried out according to methods known per se.
Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.The end products can be isolated and purified by known methods will.
Im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man als reaktives Derivat der Säure der Formel A heterocyclische Thioester der Formel IV. Diese Verbindungen der Formel IV sind neu und können als ausgezeichnete Acylierungsmittel für Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, wobei die Cephalosporine der Formel I in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erhalten werden können. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht auch darin, daß die reaktiven Zwischenprodukte der Formel IV einerseits in reiner kristalliner Form erhalten werden können und als solche für die Acylierung von Verbindungen der Formel III eingesetzt werden können, im Bedarfsfall jedoch auch ohne Isolierung ausgezeichnete Ergebnisse bei der Acylierungsreaktion ergeben. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß alle Operationen - sowohl die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, als auch die Acylierungsreaktion von Verbindungen der Formel III mit den Thioestern der Formel IV - bei normalen Temperaturen ohne besondere Kühlung durchgeführt werden können. Weiters wurde überraschenderweise gefunden, daß eine im Heterocyclus dieser Ester vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylierung nicht notwendig. Andererseits kann die Aminogruppe selbstverständlich geschützt werden, falls dies aus einem anderen Grund gewünscht wird.In the process according to the invention, the reactive derivative used is the Acid of formula A heterocyclic thioesters of formula IV. These compounds Formula IV are new and can be used as excellent acylating agents can be used for compounds of the formula III, the Cephalosporins of formula I in excellent yield and purity can be obtained. Another advantage of the method also exists in that the reactive intermediates of formula IV on the one hand in pure crystalline form can be obtained and as such for the Acylation of compounds of formula III can be used in If necessary, however, even without insulation, excellent results in the Acylation result. Another advantage of the method is there in that all operations - both the manufacture of intermediates of the formula IV, as well as the acylation reaction of compounds of Formula III with the thioesters of formula IV - at normal temperatures can be carried out without special cooling. Furthermore, surprisingly found that one present in the heterocycle of these esters Amino group does not lead to self-reaction. Hence is a It is not necessary to protect this amino group in the subsequent acylation. On the other hand, the amino group can of course be protected if this is desired for another reason.
Bei den Verbindungen der Formel IV ist die Art des Ringes nicht kritisch, die bevorzugten Verbindungen werden durch Faktoren wie Leichtigkeit bei der Herstellung und Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise bedeutet der Ring 2-Pyridyl oder insbesondere 2-Benzothiazolyl. Er kann auch für Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl stehen.For the compounds of formula IV is the type of ring not critical, the preferred connections are through Factors such as ease of manufacture and availability of the raw material are determined. The ring is preferably 2-pyridyl or in particular 2-benzothiazolyl. It can also represent pyrimidinyl, triazolyl or thiazolyl.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der FormelThe compounds of formula IV can by reacting a compound of the formula
R1 - CH2 - COOH (V)R 1 - CH 2 - COOH (V)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel worin beide gleich sind und obige Bedeutung besitzen, durchgeführt werden.wherein R 1 has the above meaning, with a compound of the formula where both are the same and have the above meaning.
Diese Veresterung wird vorzugsweise unter Gegenwart eines Tri(niederalkyl)- oder Tri(aryl)phosphins oder -phosphits, insbesondere Triphenylphosphins, durchgeführt, und zwar vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis +50°C, insbesondere bei -20 bis +25°C und vorteilhafterweise bei 0 bis +25°C. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhältiges organisches Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt. Wird eine Verbindung der Formel IV gewünscht, worin R1 für einen Heterocyclus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutzgruppe vor oder nach der Veresterung eingeführt werden.This esterification is preferably carried out in the presence of a tri (lower alkyl) or tri (aryl) phosphine or phosphite, in particular triphenylphosphine, preferably at a temperature of -30 to + 50 ° C, in particular at -20 to + 25 ° C and advantageously at 0 to + 25 ° C. An inert, non-hydroxyl-containing organic solvent, e.g. B. a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane used. If a compound of the formula IV is desired in which R 1 represents a heterocycle with a protected amino group, the amino protective group can be introduced before or after the esterification.
Die Verbindungen der Formel I sind, wie bereits erwähnt, wertvolle Antibiotika. Diese entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vito durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme, z. B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Neisseria gonorrhoae, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 50 µg/ml bzw. ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt.As already mentioned, the compounds of the formula I are valuable antibiotics. These develop an inhibitory effect against bacteria, like themselves by investigations in vitro with the serial dilution test and in vito by experiments on mice, using different strains, e.g. B. from Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis and Neisseria gonorrhoae, shows. This inhibitory effect was Concentration of approx. 0.01 to 50 µg / ml or from a dose of approx. 0.1 to 100 mg / kg body weight determined.
Daher können diese Cephalosporinantibiotika als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Für diese Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 0,25 bis 3 g zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Therefore, these cephalosporin antibiotics can act as antibacterials Antibiotics are used. For this use, the one to be administered depends Dose of the compound used and the mode of administration as well as the type of treatment. Satisfactory results are obtained Administration of a daily dose of approximately 1 to 6 g. This amount can optionally in correspondingly smaller doses of 0.25 to 3 g two to given four times a day or in slow release form.
Die Verbindungen, worin R3 für Carboxyl steht, können in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze. Die Verbindungen können gemeinsam mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Verdünnungs- oder Trägerstoffen bzw. Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt. The compounds in which R 3 is carboxyl can be used in the form of the free acids or their physiologically tolerable salts, the salts being of the same order of magnitude as the free acids. Suitable salt forms are, for example, alkali and alkaline earth metal salts, preferably alkali metal salts, in particular sodium salts. The compounds can be administered together with inorganic or organic pharmacologically inert diluents or carriers or auxiliaries. For example, they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, their However, the temperature is not to limit the scope in any way in degrees Celsius.
14,3 g 2-Thienylessigsäure werden in 100 ml Dichlormethan, gemeinsam mit 30 g Triphenylphosphin, suspendiert und bei 18 bis 25° unter Rühren mit 33 g Bis-[Benzthiazolyl(2)]disulfid versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt aus der Lösung ein rötlich gefärbter Niederschlag auszufallen. Es wird noch 3 Stunden bei etwa 20° gerührt. Danach ist keine freie Säure mehr vorhanden (DC-Kontrolle), und das Reaktikonsgemisch kann entweder direkt für die nachfolgende Acylierung eingesetzt werden, oder man isoliert die Kristalle nach Kühlung auf 0° durch Filtration, wobei 27 g (93%) der Titelverbindung erhalten werden.14.3 g of 2-thienylacetic acid in 100 ml of dichloromethane, together with 30 g triphenylphosphine, suspended and at 18 to 25 ° with stirring 33 g of bis- [benzothiazolyl (2)] disulfide were added. After a short time it starts to precipitate a reddish precipitate from the solution. It will still be Stirred at about 20 ° for 3 hours. After that there is no free acid present (DC control), and the reaction mixture can either directly can be used for the subsequent acylation, or isolated the crystals after cooling to 0 ° by filtration, with 27 g (93%) of Title link can be obtained.
22 g 7-Aminocephalosporansäure werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert, 22 g Bistrimethylsilylacetamid zugesetzt und 2 Stunden bei 25° gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung gibt man nun bei etwa 20° die wie unter a) beschrieben erhaltene Suspension des Thiolesters oder den isolierten Thiolester. Dabei steigt die Temperatur leicht an und es wird weitere 80 Minuten bei etwa 20° gerührt. Danach ist die Acylierung vollständig und man versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Aceton und 2 ml Wasser. Unter Rühren werden dann 50 ml einer Lösung von 20 g Natriumethylhexanoat in Aceton zugetropft, wobei die Titelverbindung in Form gut filtrierbarer Kristalle ausfällt. Nach Kühlung auf 0° werden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 31 g (91,5%) der Titelverbindung in reiner Form.22 g of 7-aminocephalosporanic acid are suspended in 200 ml of dichloromethane, 22 g of bistrimethylsilylacetamide were added and 2 hours at 25 ° stirred, whereby a clear solution is obtained. One gives to this solution now at about 20 ° the suspension obtained as described under a) Thiolesters or the isolated thiolester. The temperature rises slightly on and it is stirred for a further 80 minutes at about 20 °. After that is the acylation is complete and the reaction mixture is mixed with 100 ml acetone and 2 ml water. Then 50 ml of a Solution of 20 g of sodium ethyl hexanoate in acetone was added dropwise, the The title compound precipitates in the form of easily filterable crystals. After cooling the crystals are filtered off at 0 °, washed with acetone and dried. 31 g (91.5%) of the title compound are obtained in pure form.
12,8 g 1-Tetrazolylessigsäure werden in 120 ml Dichlormethan suspendiert und 30 g Triphenylphosphin zugesetzt. Bei 18 bis 23° werden dann unter gutem Rühren 33 g Bis-[Benzthiazolyl(2)]disulfid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei bei etwa 20° 4 Stunden lang gerührt,wobei ein gelblicher kristalliner Niederschlag ausfällt. Diese Suspension der Titelverbindung kann nun entweder direkt für die Acylierung eingesetzt werden, oder man isoliert den Thiolester nach Kühlung auf 0° durch Filtration, wobei nach Waschen mit kaltem Dichlormethan und Trocknung im Vakuum 25 g (90%) der Titelverbindung erhalten werden.12.8 g of 1-tetrazolylacetic acid are suspended in 120 ml of dichloromethane and 30 g triphenylphosphine added. Then at 18 to 23 ° 33 g of bis- [benzothiazolyl (2)] disulfide were added with thorough stirring. The reaction mixture is now stirred at about 20 ° for 4 hours, a yellowish crystalline precipitate precipitates. This suspension of the title compound can either be used directly for the acylation, or one isolates the thiolester after cooling to 0 ° by filtration, after Wash with cold dichloromethane and dry in vacuum 25 g (90%) the title compound can be obtained.
27,8 g 7-Amino-3-[5-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4- carbonsäure werden in 250 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 25° gerührt und dann bei 18 bis 23° entweder die wie unter a) beschrieben erhaltene Suspension des Thiolesters oder der isolierte Thiolester zugesetzt, wobei eine leichte Exothermie auftritt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei etwa 20° weitere 120 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerüht, wobei sich die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen ausscheidet. Es wird noch 2 Stunden auf 0° gekühlt, dann werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Methanol und schließlich Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 32 g (87%) der Titelverbindung.27.8 g of 7-amino-3- [5- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -3-cephem-4- carboxylic acid are suspended in 250 ml dichloromethane and with 26 g Bistrimethylsilylacetamide added. It is stirred at 25 ° for 2 hours and then at 18 to 23 ° either that obtained as described under a) Suspension of the thiolester or the isolated thiolester added, wherein a slight exotherm occurs. The reaction mixture is now about Stirred for 20 more 120 minutes. Then the reaction mixture with 100 ml of methanol are added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours, the title compound separating out in the form of colorless crystals. It is cooled to 0 ° for a further 2 hours, then the crystals filtered off, washed with cold methanol and finally acetone. To Drying in vacuo gives 32 g (87%) of the title compound.
27,6 g 7-Amino-3-[5-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4- carbonsäure werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 25 bis 30° gerührt und die entstandene Lösung auf etwa 18° gekühlt. Dazu wird dann entweder die unter Beispiel 1a) beschriebene Suspension des Thiolesters oder der isolierte 2-Thienylessigsäure-2-benzothiazolylthioester zugesetzt, wobei leichte Exothermie auftritt. Man rührt noch weitere 100 Minuten bei etwa 20° und versetzt das Reaktionsgemisch daraufhin mit 150 ml Aceton und 3 ml Wasser. Unter Rühren gibt man dann eine Lösung von 20 g Natriumethylhexoat in etwa 50 ml Aceton zu, wobei die Titelverbindung ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und man erhält so 36 g (93%) der Titelverbindung. Zur Entfernung des leichten Rosafarbtons wird das Produkt in 30 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und das hellgelbe Filtrat mit etwa 750 ml Ethanol versetzt, wodurch die Titelverbindung hochrein in Form von farblosen Nadeln kristallisiert .27.6 g of 7-amino-3- [5- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -3-cephem-4- carboxylic acid are suspended in 300 ml dichloromethane and with 26 g Bistrimethylsilylacetamide added. It is 2 hours at 25 to 30 ° stirred and the resulting solution cooled to about 18 °. This will then either the suspension of the thiolester described in Example 1a) or the isolated 2-thienylacetic acid-2-benzothiazolylthioester added, with slight exotherm. Stir for another 100 minutes about 20 ° and then added 150 ml of acetone to the reaction mixture and 3 ml of water. A solution of 20 g is then added with stirring Sodium ethyl hexoate in about 50 ml of acetone, giving the title compound fails. The precipitate is filtered off, washed with acetone and one receives 36 g (93%) of the title compound. To remove the light Pink shades, the product is dissolved in 30 ml of water, with activated carbon treated and the light yellow filtrate mixed with about 750 ml of ethanol, whereby the title compound crystallizes highly pure in the form of colorless needles.
NMR (D2O); 7,3 und 7,0 (3H, 2m; Thienyl-Protonen); 5,60 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H); 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H); 4,42 und 4,00 (2H, ABq, J = 14 Hz, C3-CH2); 3,88 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,66 und 3,30 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2); 2,72 (3H, S, Thiadiazolyl-CH3).NMR (D 2 O); 7.3 and 7.0 (3H, 2m; thienyl protons); 5.60 (1H, d, J = 5 Hz, C 7 -H); 5.02 (1H, d, J = 5 Hz, C 6 -H); 4.42 and 4.00 (2H, ABq, J = 14 Hz, C 3 -CH 2 ); 3.88 (2H, S, thienyl-CH 2 ); 3.66 and 3.30 (2H, ABq, J = 18 Hz, C 2 -CH 2 ); 2.72 (3H, S, thiadiazolyl CH 3 ).
26,2 g 7-Amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4- carbonsäure werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Nach 2 Stunden bei 25-30° wird die erhaltene klare Lösung auf etwa 18° gekühlt und mit der unter 1a) beschriebenen Suspension des Thiolesters oder mit dem isolierten 2- Thienylessigsäure-2-benzothiazolylthioester versetzt. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare rötliche Lösung mit einer Lösung von 20 g Natriumethylhexoat und 3 g Wasser in 200 ml Ethanol versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Diese wird isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 33,7 g (88%) der Titelverbindung.26.2 g 7-amino-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -3-cephem-4- carboxylic acid are suspended in 300 ml dichloromethane and with 26 g Bistrimethylsilylacetamide added. After 2 hours at 25-30 ° the obtained clear solution cooled to about 18 ° and with the under 1a) described suspension of the thiolester or with the isolated 2- Thienylacetic acid-2-benzothiazolylthioester added. After about 1 hour Stirring at room temperature, the clear reddish solution with a Solution of 20 g sodium ethylhexoate and 3 g water in 200 ml ethanol added, the title compound fails. This is isolated with Washed and dried ethanol. This gives 33.7 g (88%) of Title link.
NMR (D2O): 7,3 und 7,0 (3H, 2m, Thienyl-Protonen); 5,45 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H); 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H); 4,30 und 4,07 (2H, ABq, J = 14 Hz, C3-CH2); 4,00 (3H, S, N-CH3); 3,86 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,68 und 3,36 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2). NMR (D 2 O): 7.3 and 7.0 (3H, 2m, thienyl protons); 5.45 (1H, d, J = 5 Hz, C 7 -H); 5.02 (1H, d, J = 5 Hz, C 6 -H); 4.30 and 4.07 (2H, ABq, J = 14 Hz, C 3 -CH 2 ); 4.00 (3H, S, N-CH 3); 3.86 (2H, S, thienyl-CH 2 ); 3.68 and 3.36 (2H, ABq, J = 18 Hz, C 2 -CH 2 ).
17,2 g 7-Amino-3-desacetoxycefalosporansäure (7-ADCA) werden in 250 ml Dichlormethan suspendiert und mit 26 g Bistrimethylsilylacetamid (BSA) versetzt. Nach 2 Stunden bei 25-30° wird die erhaltene weitgehend klare Lösung auf 18° gekühlt und mit der unter Beispiel 1a) beschriebenen Suspension des Thiolesters oder dem isolierten 2-Thienylessigsäure-2- benzothiazolylthioester versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Aceton und 3 g Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton/Wasser (1/1) aufgenommen, mit 3 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml Aceton versetzt und mit 100 ml einer 20%igen Lösung von Natriumethylhexoat in Aceton versetzt. Dabei fällt die Titelverbindung aus. Die feinnadeligen Kristalle werden isoliert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 22 g (76%) der Titelverbindung.17.2 g of 7-amino-3-deacetoxycefalosporanoic acid (7-ADCA) are added in 250 ml Suspended dichloromethane and with 26 g bistrimethylsilylacetamide (BSA) transferred. After 2 hours at 25-30 °, the result is largely clear Solution cooled to 18 ° and with that described in Example 1a) Suspension of the thiolester or the isolated 2-thienylacetic acid 2- benzothiazolylthioester added. After 2 hours at room temperature the reaction mixture with 100 ml of acetone and 3 g of water and in Vacuum concentrated. The residue is dissolved in 100 ml acetone / water (1/1) recorded, mixed with 3 g of activated carbon and filtered. The filtrate is mixed with 300 ml of acetone and with 100 ml of a 20% solution of Sodium ethyl hexoate added in acetone. The title link falls out. The fine-needle crystals are isolated, washed with acetone and dried. This gives 22 g (76%) of the title compound.
NMR (D2O); 7,30 und 7,00 (3H, 2m; Thienylproton); 5,56 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H); 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H); 3,85 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,47 und 3,10 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2); 1,93 (3H, S, C3-CH3). NMR (D 2 O); 7.30 and 7.00 (3H, 2m; thienyl proton); 5.56 (1H, d, J = 5 Hz, C 7 -H); 5.00 (1H, d, J = 5 Hz, C 6 -H); 3.85 (2H, S, thienyl CH 2 ); 3.47 and 3.10 (2H, ABq, J = 18 Hz, C 2 -CH 2 ); 1.93 (3H, S, C 3 -CH 3).
Man verfährt analog wie in Beispiel 5, nur setzt man anstelle von 7-ADCA 19,5 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ein. Man erhält dabei 26,5 g (83% d. Th.) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.The procedure is analogous to that of Example 5, except that 7-ADCA is used instead 19.5 g of 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. You get 26.5 g (83% of theory) of the title compound in the form of colorless Crystals.
NMR (D2O): 7,30 und 7,00 (3H, 2m, Thienyl-Proton); 5,64 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H); 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H); 4,25 (2H, S, C3-CH2); 3,88 (2H, S, Thienyl-CH2); 3,55 und 3,35 (2H, ABq, J = 18 Hz, C2-CH2); 3,38 (3H, S, OCH3).NMR (D 2 O): 7.30 and 7.00 (3H, 2m, thienyl proton); 5.64 (1H, d, J = 5 Hz, C 7 -H); 5.10 (1H, d, J = 5 Hz, C 6 -H); 4.25 (2H, S, C 3 -CH 2); 3.88 (2H, S, thienyl-CH 2 ); 3.55 and 3.35 (2H, ABq, J = 18 Hz, C 2 -CH 2 ); 3.38 (3H, S, OCH 3 ).
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