DE3632251A1

DE3632251A1 - Novel polydicarboxylic anhydrides, their preparation and their use

Info

Publication number: DE3632251A1
Application number: DE19863632251
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr Ziegast
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-10-02
Filing date: 1986-09-23
Publication date: 1987-04-30

Abstract

Novel polydicarboxylic anhydrides which are suitable as biodegradable matrix materials for the controlled release of pharmaceutical active ingredients in the human body.

Description

Die Erfindung betrifft Poly-dicarbonsäureanhydride, deren Herstellung und deren Verwendung als Depotmatrixmaterialien für pharmakologische Wirkstoffe und als chirurgische Hilfsmittel.The invention relates to poly-dicarboxylic acid anhydrides and their preparation and their use as depot matrix materials for pharmacological Active ingredients and as surgical aids.

Poly-dicarbonsäureanhydride (abgekürzt als Polyanhydride) sind bekannt, z. B. durch Carothers und Hill in J. Am. Chem. Soc. 54, 1569 und 1579 (1932) und 55, 5023 (1933).Poly-dicarboxylic acid anhydrides (abbreviated as polyanhydrides) are known e.g. B. by Carothers and Hill in J. Am. Chem. Soc. 54, 1569 and 1579 (1932) and 55, 5023 (1933).

Sie beschreiben aliphatische Polyanhydride aus Dicarbonsäuren HOOC-(CH₂)_n-COOH (n = 4-16), speziell aus Sebacinsäure (n=8), die alle infolge ihrer leichten Hydrolysierbarkeit und ihrer niedrigen Schmelzpunkte keine praktische Bedeutung erlangt haben.They describe aliphatic polyanhydrides from dicarboxylic acids HOOC- (CH ₂ ) _n -COOH ( n = 4-16), especially from sebacic acid ( n = 8), all of which have no practical significance due to their easy hydrolyzability and their low melting points.

Auch sind rein aromatische Polyanhydride bekannt, z. B. solche aus Terephthalsäure (PTA), beschrieben in Kunststoffe-Plastics 6, 5/1959) und Houben-Weyl 14 T. 2, 631, 4. Auflage (1963).Purely aromatic polyanhydrides are also known, e.g. B. from Terephthalic acid (PTA), described in Kunststoffe-Plastics 6, 5/1959) and Houben-Weyl 14 T. 2, 631, 4th edition (1963).

Diese Polymere besitzen eine bemerkenswerte Stabilität gegen Hydrolyse. Da sie in allen organischen Lösungsmitteln absolut unlöslich sind, treten bei der Verarbeitung Probleme auf.These polymers have remarkable stability against hydrolysis. Since they are absolutely insoluble in all organic solvents, problems arise during processing.

Zwischen diesen Extremfällen liegen die von Conix hergestellten Polyanhydride, z. B. solche aus Bausteinen der Formel beschrieben im britischen Paten 8 40 846, in dem z. B. Produkte mit n=1 und 3 spezifisch offenbart wurden. Auch wurden Produkte mit Bausteinen der Formel beschrieben, in der n=1 oder 2 ist.Between these extreme cases, the polyanhydrides manufactured by Conix, e.g. B. those from building blocks of the formula described in British Patents 8 40 846, in which, for. B. Products with n = 1 and 3 were specifically disclosed. Also products with building blocks of the formula described in which n = 1 or 2.

Alle diese Produkte haben grössere Beständigkeit gegen hydrolysierende Reagenzien als die aliphatischen Polyanhydride.All of these products have greater resistance to hydrolyzing Reagents as the aliphatic polyanhydrides.

Die Produkte werden eingesetzt bei der Herstellung von Filmen, z. B. für die Photoindustrie, und von Geweben. Die bisher erwähnten Polyanhydride sind alle aus Bausteinen mit homopolymerer Anordnung.The products are used in the production of films, e.g. B. for the photo industry and fabrics. The previously mentioned Polyanhydrides are all made up of building blocks with a homopolymeric arrangement.

Polyanhydride aus Bausteinen mit copolymerer Anordnung sind ebenfalls bekannt.Polyanhydrides from building blocks with a copolymer arrangement are also known.

So wurden gemäss Polymer Preprints (Am. Chem. Soc.) 25, 201-202 (1984) und Biomaterials 4/2, 131-133 (1983) durch Langer c. s. Poly[bis(p- carboxyphenoxy)propane (PCPP) mit Sebacinsäure umgesetzt und die Eigenschaften der erhaltenen Polymeren untersucht.According to Polymer Preprints (Am. Chem. Soc.) 25, 201-202 (1984) and Biomaterials 4/2, 131-133 (1983) by Langer c. s. Poly [bis (p- carboxyphenoxy) propane (PCPP) reacted with sebacic acid and the Properties of the polymers obtained were investigated.

Es konnte festgestellt werden, dass das Hydrolyseverhalten und der Schmelzpunkt durch das Molverhältnis der aromatischen zur aliphatischen Komponente gesteuert werden kann.It was found that the hydrolysis behavior and the Melting point by the molar ratio of aromatic to aliphatic Component can be controlled.

Neben diesen Copolymeren wurden dabei auch Homopolymere, wie ein Poly[bis(p-carboxyphenoxy)methan] (PCPM), das bereits oben erwähnte PCPP, und ein Polyterephthalsäureanhydrid (PTA) untersucht. In addition to these copolymers, homopolymers such as a Poly [bis (p-carboxyphenoxy) methane] (PCPM), which was mentioned above PCPP, and a polyterephthalic anhydride (PTA) were examined.

Es wurde festgestellt, dass Presslinge aus allen untersuchten Produkten nach Implantation bei Säugetieren sehr gut bioverträglich sind. Zusätzlich wurde wahrgenommen, dass, wenn die Presslinge mit Modellwirkstoffen beladen werden, manchmal, abhängig vom ganzen Wirkstoff-Matrixsystem, eine weitgehende Parallelität zwischen Matrixerosion und Wirkstofffreisetzung in vitro oder auch in vivo erreicht werden kann. Manchmal kann eine weitgehende Parallelität zwischen in vitro- und in vivo-Wirkstofffreisetzungen beobachtet werden.It was found that pellets from all the products examined very good biocompatible after implantation in mammals are. In addition, it was noticed that when the compacts loaded with model agents, sometimes depending on the whole Active substance matrix system, an extensive parallelism between Matrix erosion and drug release in vitro or in vivo can be reached. Sometimes there can be extensive parallelism observed between in vitro and in vivo drug releases will.

Nachteile aller bisher untersuchten Polyanhydride sind, dass aus ihnen überwiegend nur Presslinge (Implantate) hergestellt werden können, und die Möglichkeit, daraus Mikrokapseln durch Sprühtrocknen oder nach dem Emulsionsverfahren herzustellen, fehlt.Disadvantages of all polyanhydrides examined so far are that predominantly only compacts (implants) are manufactured can, and the possibility of spray-drying microcapsules or to produce according to the emulsion process is missing.

Für die Herstellung von Mikrokapseln sind Lösungsmittel nötig. Jedoch fehlen dafür die geeigneten Lösungsmittel, um die Polyanhydride in Lösung zu bringen.Solvents are required for the production of microcapsules. However, the suitable solvents for the polyanhydrides are missing to bring in solution.

Mangelnde Löslichkeit beschränkt bereits bei der chemischen Herstellung deren Ausführungsmöglichkeiten in unerwünschter Weise.Insolubility is limited even during chemical production their execution options in an undesirable manner.

Die Erfindung betrifft nun eine neue Gruppe von Polyanhydriden, von denen der grösste Teil in geeigneten Lösungsmitteln, wie CH₂Cl₂ und Tetrahydrofuran gelöst werden kann, thermisch und mechanisch stabil sind und auch die Möglichkeit einer Parallelität zwischen Matrixerosion und Wirkstofffreisetzung aufweisen.The invention now relates to a new group of polyanhydrides, the majority of which can be dissolved in suitable solvents, such as CH ₂ Cl ₂ and tetrahydrofuran, are thermally and mechanically stable and also have the possibility of parallelism between matrix erosion and active ingredient release.

Gegenstand der Erfindung sind Poly-dicarbonsäureanhydride, welche, besonders für mindestens 20 Molprozent, aus Bausteinen der Formel bestehen, worin
A eine direkte Bindung oder (C_1-12)Alkylen in ortho-, meta- oder para-Stellung am Phenyl darstellt und worin
B = B₁ = -CH₂-CH₂-O- mit n ≦λτ 2, mit n 2 ist oder mit n = 1 ist und worin m = 1, 2, 3, oder 4 und
worin R=(C_1-20)Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist
oder worin eine (Co)(poly)estergruppe die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Hydroxycarbonsäureeinheiten enthält und
D = H, CH₃ oder OCH₃ in ortho-, meta- oder para-Stellung am Phenyl bedeutet,
mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 140.000 und mit den Bausteinen der Formel I in homo- oder copolymerer Anordnung und mit terminalen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders mit (C_1-13)Alkylcarbonsäureanhydridresten oder mit freien Carbonsäuregruppen.The invention relates to poly-dicarboxylic acid anhydrides which, especially for at least 20 mole percent, consist of building blocks of the formula consist in what
A represents a direct bond or (C _1-12 ) alkylene in the ortho, meta or para position on the phenyl and wherein
B = B ₁ = -CH ₂ -CH ₂ -O- with n ≦ λτ 2, with n is 2 or with n = 1 and where m = 1, 2, 3, or 4 and
where R = (C _1-20 ) alkyl, or optionally substituted phenyl
or in what a (co) (poly) ester group which contains one or more identical or different hydroxycarboxylic acid units and
D = H, CH ₃ or OCH ₃ in the ortho, meta or para position on the phenyl,
with a molecular weight of 2000 to 140,000 and with the building blocks of formula I in a homo- or copolymeric arrangement and with terminal monocarboxylic anhydride residues, especially with (C _1-13 ) alkyl carboxylic anhydride residues or with free carboxylic acid groups.

Eine homopolymere Anordnung ist dabei eine solche mit Bausteinen der Formel I, in denen A, B, D und n gleich sind.A homopolymeric arrangement is one with components of the formula I in which A, B, D and n are the same.

Bei copolymerer Anordnung sind A, B, D und/oder n oder, falls B = B₂ ist, m und/oder R verschieden.In the case of a copolymer arrangement, A, B, D and / or n or, if B = B ₂ , m and / or R are different.

Gegenstand der Erfindung sind besonders solche Poly-dicarbonsäureanhydride, mit Molekurlargewicht zwischen 2000 und 100.000, welche für mindestens 50 Molprozent aus Bausteinen der Formel I bestehen, in der A eine direkte Bindung oder (C_1-3)Alkylen und in der D und in deren B = B₁ die gleichen Bedeutungen wie oben haben und mit n = 1 ist und worin m = 1 oder 3 und
R = (C_1-20)Alkyl oder die oben definierte Gruppe darstellt, mit terminalen (C_1-4)Alkylcarbonsäureanhydridresten oder freien Carbonsäuregruppen.The invention particularly relates to those poly-dicarboxylic acid anhydrides with a molecular weight between 2000 and 100,000, which for at least 50 mole percent consist of building blocks of the formula I in which A is a direct bond or (C _1-3 ) alkylene and in which D and in B = B _{1 have} the same meanings as above and with n = 1 and where m = 1 or 3 and
R = (C _1-20 ) alkyl or represents the group defined above, with terminal (C _1-4 ) alkyl carboxylic anhydride residues or free carboxylic acid groups.

Polyanhydride, in deren Bausteine A (C_1-12)Alkylen, wie eine Methylengruppe, bedeutet, sind grösstenteils unlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie CH₂Cl₂. Solche, in denen A eine direkte Bindung darstellt, sind dagegen löslich und werden deswegen erfindungsgemäss bevorzugt. Polyanhydrides, in whose building blocks A means (C _1-12 ) alkylene, such as a methylene group, are largely insoluble in organic solvents, such as CH ₂ Cl ₂ . In contrast, those in which A represents a direct bond are soluble and are therefore preferred according to the invention.

Die Polyanhydride mit Bausteinen der Formel I können über ihre Carbonylgruppen auch mit anderen Bausteinen verknüpft sein und z. B. solche aus den bekannten Dicarbonsäuren, z. B. von oben erwähnten bekannten Typen enthalten. Dadurch wird jedoch auch der Faktor "Unlöslichkeit in organischen Lösungsmitteln" vermehrt introduziert.The polyanhydrides with building blocks of formula I can via their carbonyl groups also with other building blocks be linked and z. B. those from the known dicarboxylic acids, e.g. B. from known types mentioned above. However, this also makes the "insolubility in organic solvents "increasingly introduced.

Vorzugsweise bestehen deswegen die neuen Polyanhydride, welche für die Verwendung als Mikrokapseln vorgesehen sind, erfindungsgemäss praktisch vollständig, wie für mindestens 90 Mol-%, besonders für mehr als 95%, aus Bausteinen der Formel I.For this reason, the new polyanhydrides are preferably which are intended for use as microcapsules, According to the invention practically completely, as for at least 90 mol%, especially for more than 95%, from building blocks of Formula I.

Bei Produkten aus Bausteinen der Formel I wurde wahrgenommen, dass deren Glastemperatur, besonders durch die Stellung der Carbonylgruppe am Phenylring, durch die Identität von B₁ (mit n) oder B₂ (mit m und R) im Molekül und durch das Molekulargewicht beeinflusst wird.For products made up of building blocks of formula I, it was noticed that their glass transition temperature, particularly due to the position of the carbonyl group on the phenyl ring, was influenced by the identity of B ₁ (with n ) or B ₂ (with m and R) in the molecule and by the molecular weight .

Die Glastemperatur nimmt bei gleichem Molekulargewicht ab a) in der Richtung para, meta und ortho, b) bei B = B₁ mit grösseren Zahlen n, c) im Fall von B₂ mit grösseren Gruppen R im Molekül. Bei Verbindungen mit gleichen Bausteinen nimmt die Glastemperatur mit abnehmenden Molekulargewichten ab.The glass transition temperature decreases with the same molecular weight from a) in the para, meta and ortho direction, b) at B = B ₁ with larger numbers n , c) in the case of B ₂ with larger groups R in the molecule. For compounds with the same building blocks, the glass transition temperature decreases with decreasing molecular weights.

Die Glastemperatur ist besonders wichtig für die Herstellung von Mikrokapseln und kann weitgehend genau festgelegt werden durch geeignetes Kombinieren von verschiedenen Gruppen B₁ (und n) und B₂ (mit m und R) in bestimmten Gewichtsverhältnissen im Molekül und durch das Molekulargewicht. The glass transition temperature is particularly important for the production of microcapsules and can largely be precisely determined by suitably combining different groups B ₁ (and n ) and B ₂ (with m and R) in certain weight ratios in the molecule and by the molecular weight.

Gegenstand der Erfindung sind daher besonders Polyanhydride der Bausteine der Formel I mit Copolymer-Anordnung.The invention therefore particularly relates to polyanhydrides of the blocks of formula I with a copolymer arrangement.

Durch geeignete Kombination von Bausteinen, beispielsweise von solchen worin
- A = direkte Bindung, para-Stellung, D = Wasserstoff -(B₁)_n- = (-CH₂-CH₂-O-)₄ mit solchen worin
- A = direkte Bindung, para-Stellung, D = Wasserstoff verhält sich die Glastemperatur wie graphisch in Formel I und für Bausteine, beispielsweise von solchen worin
- A = direkte Bindung, para-Stellung, D = WasserstoffBy a suitable combination of building blocks, for example those in which
- A = direct bond, para position, D = hydrogen - (B ₁ ) _n - = (-CH ₂ -CH ₂ -O-) ₄ with those in which
- A = direct bond, para position, D = hydrogen the glass temperature behaves as graphically in formula I and for building blocks, for example those in which
- A = direct bond, para position, D = hydrogen

-(B₁)_n- = (-CH₂-CH₂-O-)₄ mit solchen worin- (B ₁ ) _n - = (-CH ₂ -CH ₂ -O-) ₄ with those in which

- A = direkte Bindung, meta-Stellung, D = Wasserstoff verhält sich die Glastemperatur wie in Fig. 2 wiedergegeben wird (bei etwa vergleichbaren Molgewichten und gleichen terminalen Essigsäureanhydridresten): siehe die Beispiele 3.22 und 3.23, welche die Basisinformation für Fig. 1 bzw. 2 enthalten. - A = direct bond, meta position, D = hydrogen the glass temperature behaves as shown in FIG. 2 (with approximately comparable molecular weights and the same terminal acetic anhydride residues): see Examples 3.22 and 3.23, which contain the basic information for FIGS. 1 and 2, respectively.

Auch das Hydrolyseverhalten wird stark durch die vorhandenen Möglichkeiten der Formel I der erfindungsgemässen Polyanhydride und deren Molekulargewichte beeinflusst. So ist u. a. durch geschicktes Kombinieren von B₁ mit B₂ die Möglichkeit gegeben, die Hydrolysegeschwindigkeit des Moleküls zu regulieren, was von eminenter Bedeutung ist, wenn die Polyanhydride als Matrixmaterialien für bioabbaubare wirkstoffhaltige Mikrokapseln oder Implantate verwendet werden.The hydrolysis behavior is also strongly influenced by the available possibilities of formula I of the polyanhydrides according to the invention and their molecular weights. By cleverly combining B ₁ with B ₂ , among other things, it is possible to regulate the hydrolysis rate of the molecule, which is of eminent importance when the polyanhydrides are used as matrix materials for biodegradable active ingredient-containing microcapsules or implants.

Die Gruppen B₁ sind nämlich hydrophilen und die Gruppe B₂ hydrophoben Charakters und bestimmen durch ihre Identität und durch ihr Gewichtsverhältnis die Hydrolysegeschwindigkeit mit.The groups B ₁ are namely hydrophilic and the group B _{2 are} hydrophobic in character and determine the rate of hydrolysis by their identity and by their weight ratio.

Die copolymeren Polyanhydride bestehen demzufolge bevorzugt aus Bausteinen der Formel I, in denen B eine Kombination von B₁ mit B₂ darstellt.The copolymeric polyanhydrides accordingly preferably consist of building blocks of the formula I in which B is a combination of B ₁ and B ₂ .

Glastemperatur und Hydrolysegeschwindigkeit basieren vielfach auf gleichen Strukturgegebenheiten. Dadurch gibt die Glastemperatur einen Hinweis auf die Hydrolysegeschwindigkeit.Glass temperature and hydrolysis rate are based in many ways on the same structural conditions. This gives the Glass temperature an indication of the rate of hydrolysis.

Aus in vitro- und in vivo-Versuchen, wie solchen in den Beispielen 4-6, geht hervor, dass besonders Poly-dicarbonsäureanhydride, in deren Formel I B = B₁ = -CH₂-CH₂-O-, n ≧ 3, B = B₂ mit R = (C_1-3)Alkyl, mit m = 1 und/oder solche mit terminalen (C_1-3)Alkylcarbonsäureanhydridresten, bevorzugt werden. From in vitro and in vivo experiments, such as those in Examples 4-6, it emerges that especially poly-dicarboxylic acid anhydrides, in the formula of which IB = B ₁ = -CH ₂ -CH ₂ -O-, n ≧ 3, B = B ₂ with R = (C _1-3 ) alkyl, with m = 1 and / or those with terminal (C _1-3 ) alkyl carboxylic anhydride residues, are preferred.

Die erfindungsgemässen Polyanhydride können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, besonders indem Dicarbonsäuren, welche für mindestens 20 Molprozent aus solchen der Formel bestehen, worin
A, B, n und D die oben erwähnten Bedeutungen haben,
1a) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit terminalen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders mit (C_1-13)Alkylcarbonsäureanhydridresten, unter Einfluss von funktionellen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders (_1-13)Alkylcarbonsäurederivaten polymerisiert oder
1b) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit terminalen freien Carbonsäuregruppen mit äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel II in Disäurehalogenidform polymerisiert werden. The polyanhydrides according to the invention can be prepared by methods known per se, in particular by using dicarboxylic acids which for at least 20 mole percent are derived from those of the formula consist in what
A, B, n and D have the meanings mentioned above,
1a) to form poly-dicarboxylic anhydrides with terminal monocarboxylic anhydride residues, especially with (C _1-13 ) alkyl carboxylic anhydride residues, under the influence of functional monocarboxylic anhydride residues, especially ( _1-13 ) alkyl carboxylic acid derivatives or polymerized
1b) are polymerized with equimolar amounts of compounds of the formula II in diacid halide form to form poly-dicarboxylic acid anhydrides with terminal free carboxylic acid groups.

Die Polymerisationsreaktionen, unter 1a) und 1b) beschrieben, sind bekannt, z. B. aus dem Uebersichtsartikel in Chemisch Weekblad 63, Seiten 113-114 (1967). Vorzugsweise wird ein Verfahren 1a) mit einem (C_1-13)Alkylcarbonsäure- Derivat, wie ein Säurehalogenid oder besonders ein -anhydrid verwendet, das unter Wasserentzug zur Polymerisation führt. Es werden dabei die beiden Carbonsäuregruppen des Ausgangsproduktes in (C_1-13)Alkylcarbonsäureanhydridgruppen umgewandelt. Nach der Polymerisation, die unter Abspaltung von Di(C_1-13)Alkylcarbonsäureanhydrid stattfindet, bleiben jedoch die terminalen Gruppen des Endproduktes als (C_1-13)Alkylcarbonsäureanhydridresten behalten. Man kann in diesem Verfahren leicht mit bis 13 C-Atomen im Alkyl enthaltende Alkylcarbonsäurederivate arbeiten. Aus Gründen der leichten Zugänglichkeit und der niedrigen Kosten werden vorzugsweise Essigsäure- oder Buttersäurederivate verwendet.The polymerization reactions described under 1a) and 1b) are known, e.g. B. from the review article in Chemisch Weekblad 63, pages 113-114 (1967). A method 1a) with a (C _1-13 ) alkylcarboxylic acid derivative, such as an acid halide or, in particular, an anhydride, which leads to polymerization with dehydration, is preferably used. The two carboxylic acid groups of the starting product are converted into (C _1-13 ) alkyl carboxylic anhydride groups. After the polymerization, which takes place with the elimination of di (C _1-13 ) alkyl carboxylic anhydride, the terminal groups of the end product remain as (C _1-13 ) alkyl carboxylic anhydride residues. In this process, it is easy to work with alkyl carboxylic acid derivatives containing up to 13 carbon atoms in the alkyl. For ease of access and low cost, acetic acid or butyric acid derivatives are preferably used.

So wird auch vorzugsweise ein Verfahren 1b) angewendet, wobei die Hälfte des Ausgangsproduktes separat mit einem Säurehalogenid, z. B. PCl₅, in ein Disäurehalogenid umgewandelt und wonach man das Disäurehalogenid mit der nicht modifizierten äquimolaren Menge an Ausgangsprodukt II polymerisiert.Thus, a method 1b) is preferably also used, with half of the starting product separately with an acid halide, for. B. PCl ₅ , converted into a diacid halide and then polymerizing the diacid halide with the unmodified equimolar amount of starting material II.

Die Ausgangsprodukte II, worin B die Bedeutung B₁ hat, können in an sich bekannter Weise erhalten werden, und zwar z. B. durch Umsetzung von worin Hal ein Halogenatom, besonders Cl oder Br, darstellt. Die Produkte II, worin B die Bedeutung B₁ hat, sind neu und Teil der Erfindung.The starting products II, in which B has the meaning B ₁ , can be obtained in a manner known per se, for. B. by implementing wherein Hal represents a halogen atom, especially Cl or Br. The products II, in which B has the meaning B ₁ , are new and part of the invention.

Die Reaktionskomponenten sind bekannt oder nach bekannten Verfahren aus bekannten Produkten herstellbar.The reaction components are known or according to known ones Process can be produced from known products.

Die Ausgangsprodukte II, worin B die Bedeutung B₂ hat, besonders solche B₂, worin m = 1 oder 3 ist, können auch in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. indem Dicarbonsäuren der Formel worin
A und D die oben erwähnten Bedeutungen haben und ist und worin m = 1, 2, 3 oder 4, besonders 1 oder 3 darstellt,
2a) mit funktionellen (C_1-20)Alkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenylcarbonsäure-Derivaten oder
2b) mit Hydroxycarbonsäure(n) oder mit deren funktionellen Derivaten am Hydroxyl
acyliert werden. The starting products II, in which B has the meaning B ₂ , especially those B ₂ , in which m = 1 or 3, can also be obtained in a manner known per se, for. B. by dicarboxylic acids of the formula wherein
A and D have the meanings mentioned above and and where m = 1, 2, 3 or 4, especially 1 or 3,
2a) with functional (C _1-20 ) alkyl or optionally substituted phenylcarboxylic acid derivatives or
2b) with hydroxycarboxylic acid (s) or with their functional derivatives on the hydroxyl
be acylated.

Diese Verfahren werden ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt, das Verfahren 2a) z. B. mit Säurehalogeniden bzw. Säureanhydriden. Dabei entstehen gemischte Dicarbonsäureanhydride, die anschliessend einer Hydrolyse unterworfen werden, was dann zu den freien Dicarbonsäuren III führt. Falls man die Verbindungen III gemäss dem Verfahren 2a) mit Alkylcarbonsäurederivaten umsetzt, die eine niedrige Alkylgruppe enthalten, z. B. mit Essigsäureanhydrid oder mit Buttersäureanhydrid, kann in einem Schritt sowohl das Hydroxyl in der Verbindung III acyliert als auch die Polymerisation und die Bildung von terminalen Alkylcarbonsäureanhydridresten nach dem Verfahren 1a) realisiert werden.These processes are also carried out in a manner known per se executed, the method 2a) z. B. with acid halides or Acid anhydrides. This creates mixed dicarboxylic anhydrides, which is then subjected to hydrolysis be, which then leads to the free dicarboxylic acids III. If the compounds III according to method 2a) with Alkyl carboxylic acid derivatives that have a lower alkyl group included, e.g. B. with acetic anhydride or with Butyric anhydride can be both the hydroxyl in one step acylated in compound III as well as the polymerization and the formation of terminal alkyl carboxylic anhydride residues can be realized according to method 1a).

Das Verfahren 2b) wird vorzugsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes III mit Lactonen, z. B. Dilactid oder neben Dilactid zusätzlich mit Lactonen anderer Hydroxycarbonsäuren, z. B. von Glycolsäure, wie das Diglycolid, vorzugsweise ebenfalls in bekannter Weise mit einem Katalysator, wie z. B. Sn-Octoat ausgeführt. (s. z. B. die Methode im US-Patent 38 39 297).The process 2b) is preferably carried out by reacting the starting product III with lactones, e.g. B. dilactide or in addition Dilactide additionally with lactones of other hydroxycarboxylic acids, e.g. B. of glycolic acid, such as the diglycolide, preferably also in a known manner with a catalyst, such as. B. Sn-Octoat executed. (See e.g. the method in the U.S. patent 38 39 297).

Die Verbindung III wird dabei, auch in bekannter Weise, als Molekulargewichtsregulator für den (Co)(poly)esterrest durch Wahl ihrer Menge im Verhältnis zu den anderen Reaktionskomponenten eingesetzt, (s. z. B. die Methode im US-Patent 38 39 297 oder 34 42 871 mit Glykolsäure bzw. Dodecanol als Molekulargewichtsregulator.)The compound III is, also in a known manner, as Molecular weight regulator for the (co) (poly) ester residue Choice of their amount in relation to the other reaction components used, (see e.g. the method in US Pat. No. 3,839,297 or 34 42 871 with glycolic acid or dodecanol as molecular weight regulator.)

Die Ausgangsprodukte III können ebenfalls in an sich bekannter Weise erhalten werden, und zwar z. B. durch Umsetzung von The starting products III can also be obtained in a manner known per se, for. B. by implementing

Die Ausgangsprodukte III sind neu und Teil der Erfindung. Eins der formelmässig möglichen halogenhaltigen Produkte Hal-B₃-Hal (mit m = 1), kann in bekannter Weise z. B. aus einem Epihalogenhydrin durch Addition einer Halogenwasserstoffsäure erhalten werden.The starting products III are new and part of the invention. One of the formally possible halogen-containing products Hal-B ₃ -Hal (with m = 1) can in a known manner, for. B. can be obtained from an epihalohydrin by adding a hydrohalic acid.

Die anderen möglichen halogenhaltigen Produkte können in bekannter Weise, wie z. B. gemäss dem belgischen Patent 8 76 166 durch Bromierung von Polyolen, z. B. von Xylit mit HBr, erhalten werden.The other possible halogen-containing products can be found in known way such. B. according to the Belgian patent 8 76 166 by bromination of polyols, e.g. B. of xylitol with HBr.

Die Struktur der erfindungsgemässen Polyanhydride ist überaus geeignet zur Aufnahme von Arzneimitteln, wodurch ein verzögerter Abgabeeffekt im Körper erreicht werden kann.The structure of the polyanhydrides according to the invention is extremely Suitable for taking drugs, causing a delayed Release effect in the body can be achieved.

Bei der Wirkstofffreisetzungs- und Matrixerosionsgeschwindigkeit spielt die Bilanz der Hydrophobizität und Hydrophilie eine bedeutende Rolle, wobei Carbonyl-oxycarbonyl-, Ethoxy- oder Propoxyteile hydrophile und Phenyl- und Acylteile, die Alkanoyl- oder (Co)(poly)esterteile hydrophobe Faktoren darstellen. Diese Bilanz kann bei der Herstellung durch die Mengenanteile dieser Faktoren, die Kettenlänge der Alkylteile und durch die Identität und die relativen Mengen der spezifischen Hydroxycarbonsäureeinheiten im (Co)(poly)esterteil reguliert werden.At drug release and matrix erosion rates plays the balance of hydrophobicity and hydrophilicity play an important role, with carbonyl-oxycarbonyl, ethoxy or Propoxy parts hydrophilic and phenyl and acyl parts, the Alkanoyl or (co) (poly) ester parts hydrophobic factors represent. This balance sheet can be produced by the Quantities of these factors, the chain length of the alkyl parts and by the identity and relative amounts of the specific Hydroxycarboxylic acid units regulated in the (co) (poly) ester part will.

Neu ist die Abbaubarkeit sowohl einer Hauptkette (der Anhydridbausteine) als auch von Seitenketten (die (C_1-20)Alkylcarbonsäure- oder (Co)(poly)esterreste).What is new is the degradability of both a main chain (the anhydride building blocks) and side chains (the (C _1-20 ) alkyl carboxylic acid or (Co) (poly) ester residues).

Die erfindungsgemässen Polyanhydride sind daher besonders verwendbar zur Herstellung von pharmazeutischen Depotformen mit pharmakologisch aktiven Stoffen. Solche Depotformen können aus einer Matrix aus dem Polyanhydrid, die den Aktivwirkstoff enthält, aufgebaut sein. Bevorzugte Depotformen sind Implantate (z. B. für subkutane Verabreichung) und Mikrokapseln (z. B. für orale oder besonders für parenterale z. B. intramuskulare Verabreichung).The polyanhydrides according to the invention are therefore particularly useful for the production of pharmaceutical depot forms with pharmacologically active substances. Such deposit forms can from a matrix from the polyanhydride, which is the active ingredient contains, be built. Preferred depot forms are implants (e.g. for subcutaneous administration) and microcapsules (e.g. for oral or especially for parenteral z. B. intramuscular administration).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ebenfalls eine pharmazeutische Depotform mit einer Matrix aus einem erfindungsgemässen Produkt, welche einen pharmakologischen Wirkstoff enthält.The present invention is therefore also a subject pharmaceutical depot form with a matrix of an inventive Product containing a pharmacological agent.

Die Depotformen sind neu und sind Teil der Erfindung.The deposit forms are new and are part of the invention.

Die Depotformen können in bekannter Weise aus den thermisch und mechanisch stabilen erfindungsgemässen Polyanhydriden hergestellt werden und können öfter eine hohe Konzentration des Wirkstoffes enthalten.The depot forms can be made in a known manner from the thermal and mechanically stable polyanhydrides according to the invention become and can often a high concentration of the active ingredient contain.

Zur Herstellung von Mikrokapseln kann der Aktivstoff in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert werden, wonach eine Lösung des Polyanhydrids, z. B. im gleichen Lösungsmittel, zugefügt wird. Das erhaltene homogene Gemisch oder die Suspension kann dann in Luft verspritzt und während des Spritzens unter sorgfältiger Regulierung der Temperatur in Form von Mikrokapseln getrocknet werden.To produce microcapsules, the active ingredient can be used in one volatile solvent, such as methylene dichloride, dissolved or are suspended, after which a solution of the polyanhydride, e.g. B. in same solvent, is added. The homogeneous obtained Mixture or suspension can then be sprayed in air and during spraying with careful regulation of the Temperature can be dried in the form of microcapsules.

Eine andere Methode ist, dass der Wirkstoff, in z. B. Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert und das Polyanhydrid in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst wird, wonach die organische Phase kräftig mit einer gerührten wässrigen Lösung, z. B. auf pH 7 gepuffert, welche gegebenenfalls z. B. Gelatin als Emulgator enthält, vermischt und das organische Lösungsmittel von der entstandenen Emulsion getrennt und die gebildeten Mikrokapseln durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgeschieden werden. Die Mikrokapseln werden danach noch gewaschen (z. B. in einem Puffer) und getrocknet.Another method is that the active ingredient, in e.g. B. methylene dichloride, dissolved or suspended and the polyanhydride in one volatile, water-immiscible solvent, such as methylene dichloride, is dissolved, after which the organic phase vigorously with a stirred aqueous solution, e.g. B. buffered to pH 7, which optionally z. B. contains gelatin as an emulsifier, mixed and the organic solvent is separated from the resulting emulsion and the microcapsules formed by filtering or centrifuging be deposited. The microcapsules are made afterwards still washed (e.g. in a buffer) and dried.

Zur Herstellung von Implantaten kann der Wirkstoff mit dem Polyanhydrid vermischt und falls das Gemisch in feinverteilter Form vorliegt, verpresst werden. Auch kann das Gemisch, falls löslich, in ein flüchtiges Lösungsmittel gelöst werden. Das Lösungsmittel kann verdampft und der Rückstand vermahlen werden. Daraus kann in bekannter Weise ein Extrudat gebildet werden, das, z. B. als Tabletten von etwa 5 bis 15, z. B. 7 mm Durchmesser von 20-80 mg, wie 20-25 mg Matrixmaterial bei beispielsweise 75°C und 80 bar während 10 bis 20 Min. gepresst, das Implantat liefert.The active ingredient can be used with the polyanhydride to manufacture implants mixed and if the mixture in finely divided form is present, pressed. If soluble, the mixture can also be dissolved in a volatile solvent. The solvent can be evaporated and the residue ground. From this, in an extrudate are known to be formed, for. B. as Tablets of about 5 to 15, e.g. B. 7 mm diameter of 20-80 mg, such as 20-25 mg matrix material at, for example, 75 ° C and 80 bar pressed for 10 to 20 minutes, the implant delivers.

Abhängig vom Wirkstoff können die Mikrokapseln durchschnittlich bis 60 Gew.-% davon aufnehmen. Implantate werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie bis 60%, z. B. 1 bis 20 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten.Depending on the active ingredient, the microcapsules can average take up to 60 wt .-% of it. Implants are preferably like this made that they are up to 60%, e.g. B. 1 to 20 wt .-% of the active ingredient contain.

Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von einigen Mikrometern bis zu einigen Millimetern. Für pharmazeutische Mikrokapseln werden Durchmesser von maximal etwa 250 Mikrometer, z. B. 10 bis 60 Mikrometer, angestrebt, damit sie leicht eine Injektionsnadel passieren können.The microcapsules have a diameter of a few micrometers to to a few millimeters. For pharmaceutical microcapsules Maximum diameter of about 250 microns, e.g. B. 10 to 60 microns, aspired so that they can easily pass an injection needle.

Die erfindungsgemässen Depotformen können verwendet werden, um sehr verschiedene Klassen von Wirkstoffen verabreichen zu können, z. B. biologisch aktive Verbindungen, wie Antikonzeptiva, Beruhigungsmittel, Steroide, Sulphonamide, Vakkzine, Vitamine, Antimigränemittel, Proteine, Peptide, Enzyme, Bronchodilatoren, cardiovaskulare Wirkstoffe, Analgetika, Antibiotika, Antigene, Antikonvulsiva, Entzündungshemmer, Anti-Parkinson- Wirkstoffe, Prolaktinsekretionsinhibitoren, geriatrisch verwendbare Wirkstoffe und Antimalariamittel.The depot forms according to the invention can be used to very to be able to administer different classes of active ingredients, e.g. B. biologically active compounds, such as contraceptives, sedatives, Steroids, sulphonamides, vaccines, vitamins, anti-migraine agents, proteins, Peptides, enzymes, bronchodilators, cardiovascular agents, analgesics, Antibiotics, antigens, anticonvulsants, anti-inflammatories, anti-Parkinson's Active substances, prolactin secretion inhibitors, geriatric usable Active ingredients and antimalarials.

Die Depotformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe eingesetzt werden. The depot forms of the pharmaceutical compositions can be used for the known indications of the active substances concerned are used.

Die Mengen der Wirkstoffe und der zu verabreichenden Depotformen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z. B. vom zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und von der biologischen Abbaubarkeit der Matrix.The amounts of the active substances and the depot forms to be administered depend on various factors, e.g. B. from the patient to be treated State, of the desired length of time, the release rate of the active ingredient and of the biodegradability the matrix.

Die gewünschten Zusammensetzungen können in bekannter Weise formuliert werden. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freisetzungsgeschwindigkeit können anhand von in vitro oder besonders von in vivo Techniken bestimmt werden, z. B. wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem akzeptablen Niveau anhält. Die Abbaubarkeit der Matrix kann ebenfalls anhand von in vitro oder besonders in vivo Techniken verfolgt werden, indem z. B. die Menge des im Gewebe übriggebliebenden Matrixmaterials nach einer gewissen Zeitspanne gewogen wird.The desired compositions can be formulated in a known manner will. The amount of active ingredient required and the Release rate can be determined based on in vitro or especially determined by in vivo techniques, e.g. B. how long a certain drug concentration in the blood plasma on a remains at an acceptable level. The degradability of the matrix can also pursued using in vitro or especially in vivo techniques be by z. B. the amount of what remains in the tissue Matrix material is weighed after a certain period of time.

Die erfindungsgemässen Depotformen können in Form von Mikrokapseln z. B. subkutan intramuskulär oder oral, vorzugsweise als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Form von Implantaten z. B. subkutan, verabreicht werden.The depot forms according to the invention can be in the form of microcapsules e.g. B. subcutaneously intramuscularly or orally, preferably as one Suspension in a suitable liquid carrier or in the form of Implants e.g. B. subcutaneously.

Die Depotform kann nochmals verabreicht werden, wenn die Polyanhydridmatrix genügend abgebaut worden ist, z. B. nach 1 bis 3 Monaten.The depot form can be administered again if the polyanhydride matrix has been sufficiently degraded, e.g. B. after 1 to 3 Months.

Die erfindungsgemässen Poly-dicarbonsäureanhydride haben film- und faserbildende Eigenschaften.The poly-dicarboxylic anhydrides according to the invention have film and fiber-forming properties.

Die Fasern bzw. Monofilamente haben einen sehr gleichmässigen Aufbau, wie aus REM-Aufnahmen von im Oelbad heiss (T = 180°C) gezogenen homo- und co-polymeren Poly-dicarbonsäureanhydriden hervorgeht. The fibers or monofilaments have a very uniform structure, as from SEM pictures of hot oil baths (T = 180 ° C) homo- and co-polymeric poly-dicarboxylic acid anhydrides emerges.

Weiterhin sind wesentliche Kriterien, wie eine Glastemperatur zwischen 40 und 100°C, Molekulargewichte zwischen 10.000 und 100.000, hohe Reissfestigkeit, gute Elastizität und Biegsamkeit (Knotentest positiv) erfüllt. Ebenfalls ist das Kaltverstrecken zur Erhöhung der Reissfestigkeit der Monofilamente möglich.There are also essential criteria such as a glass temperature between 40 and 100 ° C, molecular weights between 10,000 and 100,000, high tear resistance, good elasticity and flexibility (knot test positive) Fulfills. Cold stretching is also used for increasing the tensile strength of the monofilaments possible.

Die Polyanhydride können nach dem Schmelzspinn-, Nassspin- und Trockenspinnverfahren verarbeitet werden.After melt spinning, the polyanhydrides Wet spinning and dry spinning processes processed will.

Sie besitzen etwa gleiche mechanische Eigenschaften wie die bekannten synthetischen Fasern aus Polyamiden, Polyestern und Polyacrylnitrilen und können auch für die Herstellung von Geweben eingesetzt werden.They have roughly the same mechanical properties like the well-known synthetic fibers made of polyamides, Polyesters and polyacrylonitriles and can also be used for the manufacture of fabrics can be used.

Durch ihre biologische Abbaubarkeit sind die erfindungsgemässen Poly-dicarbonsäureanhydride geeignet zum Einsatz als chirurgisches Nahtmaterial oder als gegebenenfalls mit Wirkstoffen beladenes, resorbierbares Verbandmaterial, auch für innere Verletzungen z. B. nach Operationen.Due to their biodegradability, the inventive Poly-dicarboxylic acid anhydrides suitable for use as a surgical suture or as an option absorbable dressing material loaded with active ingredients, also for internal injuries B. after operations.

Example 1: Products of Formula II 1.1 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p, p'-dicarboxylic acid

In einem 2,5-l-Sulfierkolben wurden 800 ml H₂O, 160 g (4 Mol) NaOH (fest) und 276 g (2 Mol) p-Hydroxybenzoesäure vorgelegt und die Lösung auf 95°C erwärmt. Während einer Stunde wurden 276 g (1 Mol) Triethylenglykoldibromid zugetropft und eine Stunde bei 95°C gerührt. Anschliessend wurden 40 g (1 Mol) NaOH (fest) zugegeben und über 20 Stunden bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30%-iger H₂SO₄ auf pH = 2-3 eingestellt, heiss filtriert (80°C), mit heissem Wasser neutral gewaschen und der Rückstand bei 90°C im Vakuum getrocknet.800 ml of H ₂ O, 160 g (4 mol) of NaOH (solid) and 276 g (2 mol) of p-hydroxybenzoic acid were placed in a 2.5 l sulfonation flask and the solution was heated to 95.degree. 276 g (1 mol) of triethylene glycol dibromide were added dropwise over an hour and the mixture was stirred at 95 ° C. for one hour. 40 g (1 mol) of NaOH (solid) were then added and the mixture was stirred at 95 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was adjusted to pH = 2-3 with 30% H ₂ SO ₄ , filtered hot (80 ° C.), washed neutral with hot water and the residue dried at 90 ° C. in vacuo.

Die Reinigung erfolgte durch zweimaliges Umkristallisieren aus Nitrobenzol.
Schmp.: 233-235°C
Titration: 99,4/99,7%
pKs = 7,5 (DMSO/H₂O = 75/25)
¹H-NMR (360 MHz, DMSO): The purification was carried out by recrystallization twice from nitrobenzene.
Mp: 233-235 ° C
Titration: 99.4 / 99.7%
pKs = 7.5 (DMSO / H ₂ O = 75/25)
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO):

Analog Beispiel 1.1 wurden folgende aromatische Dicarbonsäuren hergestellt (1.2-1.5):The following aromatic dicarboxylic acids were used as in Example 1.1 manufactured (1.2-1.5):

1.2 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-o, o'-dicarboxylic acid

Schmp.: 116-118°C
Titration: 99,5%
pKs = 7,44 (DMSO/H₂O = 75/25)
¹H-NMR (90 MHz, DMSO): Mp: 116-118 ° C
Titration: 99.5%
pKs = 7.44 (DMSO / H ₂ O = 75/25)
¹ H-NMR (90 MHz, DMSO):

1.3 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-m-m'-dicarboxylic acid

Schmp.: 180-182°C
Titration: 98,8/99,0%
pKs = 6,9 (DMSO/H₂O = 75/25)
¹H-NMR (360 MHz, DMSO): Mp: 180-182 ° C
Titration: 98.8 / 99.0%
pKs = 6.9 (DMSO / H ₂ O = 75/25)
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO):

1.4 1,11-diphenoxy-3,6,9-trioxy-tetraethane-p, p'-dicarboxylic acid

Schmp.: 185-187°C
Titration: 99,6/100,1%
pKs = 7,5 (DMSO/H₂ Mp: 185-187 ° C
Titration: 99.6 / 100.1%
pKs = 7.5 (DMSO / H ₂

O = 75/25)
¹ O = 75/25)
¹

H-NMR (360 MHz, DMSO): H-NMR (360 MHz, DMSO):

1.5 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p, p'-diacetic acid

Schmp.: 127-131°C pK₅ Mp: 127-131 ° C pK ₅

= 7,4 (DMSO/Wasser = 75/25)
Titration: 99,8%/100,2%
¹ = 7.4 (DMSO / water = 75/25)
Titration: 99.8% / 100.2%
¹

H-NMR (360 MHz, DMSO)
analog ¹ H-NMR (360 MHz, DMSO)
analog ¹

H-NMR von Verbindung des Beispiels 1.1
lediglich neues Signal bei H-NMR of compound of Example 1.1
only new signal at

δδ

= 3,5 ppm (s,4H) = 3.5 ppm (s, 4H)

Example 2. Products of Formula III 2.1.1 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p′-dicarboxylic acid

In einem 2,5-l-Sulfierkolben wurden 276 g (2 Mol) p-Hydroxybenzoesäure, 80 g (2 Mol) NaOH (gelöst in 900 ml H₂O) vorgelegt und 129 g (1 Mol) 1,3-Dichlorpropan(2)ol hinzugegeben. Zu der Lösung wurde innerhalb einer Stunde 96 g (2,4 Mol) NaOH (gelöst in 224 ml H₂O) zugetropft und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 70°C gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat mit 15%-iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde bei 65°C abfiltriert und mit warmen Wasser (60°C) gewaschen. Der Rückstand wurde zweimal in 1,5 Liter einer 10%-igen NaHCO₃-Lösung gelöst, auf 50°C erwärmt und mit 15%-iger HCl angesäuert (pH 1-2). Der Niederschlag wurde bei 85°C abfiltriert. 276 g (2 mol) of p-hydroxybenzoic acid, 80 g (2 mol) of NaOH (dissolved in 900 ml of H ₂ O) were placed in a 2.5 l sulfonation flask, and 129 g (1 mol) of 1,3-dichloropropane ( 2) added ol. 96 g (2.4 mol) of NaOH (dissolved in 224 ml of H ₂ O) were added dropwise to the solution over the course of one hour, and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hours, then filtered and the filtrate acidified with 15% HCl. The precipitate was filtered off at 65 ° C and washed with warm water (60 ° C). The residue was dissolved twice in 1.5 liters of a 10% NaHCO ₃ solution, warmed to 50 ° C. and acidified with 15% HCl (pH 1-2). The precipitate was filtered off at 85 ° C.

mit heissem Wasser neutral gewaschen und das Rohprodukt bei 100°C im Vakuum getrocknet.washed neutral with hot water and the crude product at 100 ° C dried in vacuo.

Zur Reinigung wurden 5 g Rohprodukt zweimal in 100 ml Nitrobenzol suspendiert, am Rückfluss erhitzt und bei 180°C filtriert. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen und bei 100°C im Vakuum getrocknet.
Schmp.: ∼295°C zers.
Titration: 99,3%
pKs = 7,2 (DMSO/H₂O = 75/25)
¹H-NMR (360 MHz, DMSO): For purification, 5 g of crude product were suspended twice in 100 ml of nitrobenzene, heated to reflux and filtered at 180 ° C. The residue was washed with CH ₂ Cl ₂ and dried at 100 ° C in vacuo.
Mp: ∼295 ° C dec.
Titration: 99.3%
pKs = 7.2 (DMSO / H ₂ O = 75/25)
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO):

Analog Beispiel 2.1.1 wurden folgende aromatische Dicarbonsäuren hergestellt (2.1.2 und 2.1.3):The following aromatic dicarboxylic acids were analogous to Example 2.1.1 manufactured (2.1.2 and 2.1.3):

2.1.2 1,3-diphenoxypropane (2) ol-m, m'-dicarboxylic acid

Schmp.: 192-196°C
Titration: 95,7%
pK₅ = 6,6 (DMSO/Wasser = 75/25) Mp: 192-196 ° C
Titration: 95.7%
pK ₅ = 6.6 (DMSO / water = 75/25)

2.1.3 1,3-Diphenoxypropane (2) ol-p, p'-diacetic acid

Schmp.: 157-160°C
Titration: 98,9%/99,4% pK₅ Mp: 157-160 ° C
Titration: 98.9% / 99.4% pK ₅

= 7,3 (DMSO/Wasser = 75/25)
¹ = 7.3 (DMSO / water = 75/25)
¹

H-NMR (90 MHz, DMSO):
analog ¹ H-NMR (90 MHz, DMSO):
analog ¹

H-NMR von Verbindung 2.1.1
lediglich neues Signal bei H NMR of compound 2.1.1
only new signal at

δδ

= 3,5 ppm (s,4H) = 3.5 ppm (s, 4H)

2.1.4 1,5-Diphenoxy-pentane (2,3,4) triol-p, p′-dicarboxylic acid

In einem 750-ml-Sulfierkolben wurden 20.7 g (0.15 Mol) p-Hydroxy-benzoesäure in 300 ml 1N-NaOH (0.3 Mol) gelöst. auf 75°C erwärmt, 20.8 g (0.075 Mol) 1,5-Dibromo-1,5-didesoxyxylit (Herstellung Belgisches Patent Nr. 8 76 166) zugegeben, über Nacht bei 75°C gerührt, nochmals 50 ml 1N NaOH (0.05 Mol) zugegeben und erneut 2 Stunden bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde angesäuert, der Niederschlag heiss abfiltriert und mit 80°C heissem Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde durch zweimaliges Umfällen gereinigt. Hierzu wurde das Rohprodukt in wässriger NaHCO₃-Lösung gelöst, heiss filtriert und mit 5N HCl gefällt. Anschliessend wurde das Produkt mit Ethanol und Ether gewaschen und bei 110°C im Vakuum getrocknet.
Schmp. 274-275°C pK_S = 7,4 (DMSO/Wasser = 75/25) 20.7 g (0.15 mol) of p-hydroxy-benzoic acid were dissolved in 300 ml of 1N NaOH (0.3 mol) in a 750 ml sulfonation flask. warmed to 75 ° C, 20.8 g (0.075 mol) of 1,5-dibromo-1,5-dideoxyxylite (preparation Belgian Patent No. 8 76 166) added, stirred overnight at 75 ° C, another 50 ml of 1N NaOH (0.05 Mol) added and stirred again at 75 ° C for 2 hours. The reaction mixture was acidified, the precipitate was filtered off hot and washed with hot water at 80 ° C. The residue was purified by reprecipitation twice. For this purpose, the crude product was dissolved in aqueous NaHCO ₃ solution, filtered hot and precipitated with 5N HCl. The product was then washed with ethanol and ether and dried at 110 ° C. in vacuo.
Mp 274-275 ° C pK _S = 7.4 (DMSO / water = 75/25)

Products of the formula II, in which B = B ₂ . 2.2.1 1,3-Diphenoxypropane (2) -oligo L (-) lactide-p, p'-dicarboxylic acid

M.G. etwa 764. M.G. about 764.

1.0 g (0.003 Mol) 1,3-Diphenoxy-propan-(2)-ol-p,p′-dicarbonsäure wurden in 5.0 ml Pyridin gelöst, filtriert, 1.3 g (0.009 Mol) L(-)Lactid sowie 0.07 g Sn(Octoat)₂ zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten bei 115°C gerührt. Anschliessend wurden 10.0 ml Pyridin zugegeben, mit HCl angesäuert und das Reaktionsprodukt in 200 ml Wasser gefällt. Die wässrige Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in Aceton gelöst und erneut in 200 ml Wasser gefällt. Das Rohprodukt wurde in Aceton erneut gelöst, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt.1.0 g (0.003 mol) of 1,3-diphenoxy-propane (2) -ol-p, p′-dicarboxylic acid were dissolved in 5.0 ml of pyridine, filtered, 1.3 g (0.009 mol) of L (-) lactide and 0.07 g of Sn (Octoat) _{2 was} added and the reaction mixture was stirred at 115 ° C. for 10 minutes. Then 10.0 ml of pyridine were added, acidified with HCl and the reaction product was precipitated in 200 ml of water. The aqueous solution was decanted, the residue dissolved in acetone and again precipitated in 200 ml of water. The crude product was redissolved in acetone, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated.

¹H-NMR (360 MHz, DMSO): ¹ H-NMR (360 MHz, DMSO):

2.2.2 1,3-diphenoxy-propane (2) oligo-D, L-lactide-p, p'- dicarboxylic acid

(mit der Struktur, wie im Beispiel 2.2.1, worin X ≅ 12)(with the structure as in Example 2.2.1, in which X ≅ 12)

IR: Aehnlich mit dem der Verbindung 2.2.1. Die Signale für die Estergruppen sind intensiver.IR: Similar to that of compound 2.2.1. The Signals for the ester groups are more intense.

¹H-NMR: Identisch mit dem der Verbindung 2.2.1. Die Intensitäten der Signale der Seitengruppen sind grösser. ¹ H-NMR: Identical to that of compound 2.2.1. The intensities of the signals of the side groups are greater.

M _n ≅ 1600. M _n ≅ 1600.

2.2.3 1,3-Diphenoxy-propane (2) acetate-p, p'-dicarboxylic acid

In einem 100-ml-Sulfierkolben wurde 2.0 g (0.006 Mol) 1,3- Diphenoxy-propan-(2)-ol-p,p′-dicarbonsäure mit 6.7 g (0.66 Mol) Acetanhydrid 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wurde mit 50 ml Wasser versetzt und 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wurde heiss filtriert, mit heissem Wasser gewaschen, in 60 ml Wasser erneut am Rückfluss unter Rühren 30 Minuten erhitzt, heiss filtriert, mit heissem Wasser gewaschen und der Rückstand im Vakuum bei 110°C getrocknet.
Schmp. 201-203°C
¹H-NMR (360 MHz, DMSO): In a 100 ml sulfonation flask, 2.0 g (0.006 mol) of 1,3-diphenoxy-propane (2) -ol-p, p′-dicarboxylic acid was heated under reflux with 6.7 g (0.66 mol) of acetic anhydride for 30 minutes with stirring. 50 ml of water were added to the clear solution and the mixture was heated under reflux for 3 hours while stirring. The resulting precipitate was filtered hot, washed with hot water, refluxed in 60 ml of water with stirring for 30 minutes, filtered hot, washed with hot water and the residue dried in vacuo at 110 ° C.
Mp 201-203 ° C
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO):

2.2.4 1,3-Diphenoxy-propane (2) butyrate-p, p'-dicarboxylic acid

Diese Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.2.3 hergestellt.
Schmp. 150-152°C.
¹H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog ¹H-NMR von Verbindung 2.2.3): This connection was established analogously to connection 2.2.3.
150-152 ° C.
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog ¹ H-NMR of compound 2.2.3):

2.2.5 1,3-Diphenoxypropane (2) caprinate-p, p'-dicarboxylic acid

Diese Verbindung wurde aus 10 g (0.03 Mol) 1,3-Diphenoxypropan- 2-ol-p,p′-dicarbonsäure, 50 ml (0.62 Mol) Pyridin und 36.6 ml (0.18 Mol) Caprinsäurechlorid und durch anschliessende Hydrolyse hergestellt.
Schmp. 177-179°C
¹H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog ¹H-NMR von Verbindung 2.2.3): This compound was prepared from 10 g (0.03 mol) of 1,3-diphenoxypropan- 2-ol-p, p′-dicarboxylic acid, 50 ml (0.62 mol) of pyridine and 36.6 ml (0.18 mol) of capric acid chloride and by subsequent hydrolysis.
Mp 177-179 ° C
¹ H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog ¹ H-NMR of compound 2.2.3):

Example 3. Products of Formula I General instructions for synthesis 3.1 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p'-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p'-dicarboxylic acid and acetic anhydride

In einem 500-ml-Dreihalskolben wurden 25 g (0,064 Mol) 1,8-Diphenoxy- 3,6-dioxytriethan-p,p′-dicarbonsäure und 21,28 g (0,064 Mol) 1,3-Diphenoxy-propan(2)ol-p,p′-dicarbonsäure in 375 ml (4 Mol) Acetanhydrid (p. a.) unter Argonatmosphäre gelöst und 2 Stunden bei 140°C am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde filtriert und das Filtrat bei 80-90°C im Vakuum (p40 Torr) eingeengt. Durch Temperaturerhöhung bis auf 230°C (10-30 min.) und Vakuum von p=0,5 Torr erfolgte die Polymerisation.25 g (0.064 mol) of 1,8-diphenoxy were placed in a 500 ml three-necked flask. 3,6-dioxytriethan-p, p′-dicarboxylic acid and 21.28 g (0.064 mol) 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p′-dicarboxylic acid in 375 ml (4 mol) Acetic anhydride (pa) dissolved under an argon atmosphere and at 2 hours 140 ° C heated at reflux. It was then filtered and the Filtrate concentrated at 80-90 ° C in a vacuum (p40 torr). By Temperature increase up to 230 ° C (10-30 min.) And vacuum of p = 0.5 The polymerization was carried out in Torr.

Das entstandene Produkt ist löslich in CH₂Cl₂.
Die analytischen Kenndaten werden im Beispiel 3.18 beschrieben (Produkt Nr. 4).The resulting product is soluble in CH ₂ Cl ₂ .
The analytical characteristics are described in example 3.18 (product no. 4).

Entsprechend dieses Beispiels 3.1 lassen sich die Homopolymere (löslich in CH₂Cl₂ = 3.2 bis 3.13, schwerlöslich bzw. unlöslich in CH₂Cl₂ = 3.14-3.17), sowie die Copolymere (löslich in CH₂Cl₂ = 3.18 bis 3.23, unlöslich in CH₂Cl₂ = 3.24 und 3.25) herstellen.According to this example 3.1, the homopolymers (soluble in CH ₂ Cl ₂ = 3.2 to 3.13, poorly soluble or insoluble in CH ₂ Cl ₂ = 3.14-3.17), and the copolymers (soluble in CH ₂ Cl ₂ = 3.18 to 3.23, insoluble in CH ₂ Cl ₂ = 3.24 and 3.25).

3.2 Polymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-o, o'- dicarboxylic acid with acetic anhydride

Produkt GPC (CH₂Cl₂/Detektion 250 nm) Product GPC (CH ₂ Cl ₂ / detection 250 nm)

IR(Film) : 1714, 1775 cm^-1 IR (film): 1714, 1775 cm ^-1

Anhydrid
¹ anhydride
¹

H-NMR (360 MHz, CDCl₃ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃

) : wie Monomer 1.2, ohne -COOH ): like monomer 1.2, without -COOH

3.3 polymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-m, m′- dicarboxylic acid with acetic anhydride

Produkt GP C(CH₂Cl₂) / (Detektion 250 mm) Product GP C (CH ₂ Cl ₂ ) / (detection 250 mm)

IR(Film) : 1714, 1775 cm^-1 IR (film): 1714, 1775 cm ^-1

Anhydrid
¹ anhydride
¹

H-NMR (360 MHz, CDCl₃ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃

) gleiche Aufspaltung wie Monomer 1.3, aber leichte Verschiebung der Signale ) same splitting as monomer 1.3, but slight shift of the signals

δδ

± 0,2 ppm); COOH Signal fehlt.± 0.2 ppm); COOH signal is missing.

3.4 polymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p, p'- dicarboxylic acid with acetic anhydride

Nr. 10 IR (Film): 1510, 1580, 1605 cm^-1 No. 10 IR (film): 1510, 1580, 1605 cm ^-1

Aromat; 1714, 1775 cm^-1 Aromatics; 1714, 1775 cm ^-1

Anhydrid
¹ anhydride
¹

H-NMR (360 MHz, CDCl₃ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃

): ):

3.5 polymerization product of 1,11-diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethane p, p′-dicarboxylic acid with acetic anhydride

Nr. 6: ¹ No. 6: ¹

H-NMR (360 MH_z H-NMR (360 MH _z

,CDCl₃ , CDCl ₃

). ).

3.6 Polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol m, m'-dicarboxylic acid with acetic anhydride 3.7 Polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol m, m'-dicarboxylic acid with butyric anhydride 3.8 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol p, p′-dicarboxylic acid with acetic anhydride

Nr. 3: IR (Film): 1510, 1582, 1605 cm^-1 No. 3: IR (film): 1510, 1582, 1605 cm ^-1

Aromat; 1718, 1779 cm^-1 Aromatics; 1718, 1779 cm ^-1

Anhydrid; 1746 cm^-1 Anhydride; 1746 cm ^-1

Ester
¹ Esters
¹

H-NMR (90 MHz; CDCl₃ H-NMR (90 MHz; CDCl ₃

): ):

3.9 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p'- dicarboxylic acid with butyric anhydride

Produkt GPC (CH₂Cl₂/Detektion 275 nm) Product GPC (CH ₂ Cl ₂ / detection 275 nm)

1_H 1 _H

-NMR (360 MHz, CDCl₃ -NMR (360 MHz, CDCl ₃

): Produkt Nr. 5 ): Product No. 5

3.10 Polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) caprinate p, p′-dicarboxylic acid with acetic anhydride

Produkt GPC (CH₂Cl₂ / Detektion 275 nm) DSC Product GPC (CH ₂ Cl ₂ / detection 275 nm) DSC

Produkt Nr. 1 Product No. 1

3.11 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) oligo- L (-) lactide-p, p'-dicarboxylic acid with acetic anhydride

In ähnlicher Weise können Produkte der gleichen Formel mit X = 1 bis 400 dargestellt werden. IR (Film): 1512, 1582, 1606 cm^-1 Aromat; 1720, 1757(Schulter) cm^-1 Anhydrid 1757 cm^-1 Ester; 2945, 2970, 2994 cm^-1 CH₃,CH₂,CH
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): Products of the same formula with X = 1 to 400 can be represented in a similar manner. IR (film): 1512, 1582, 1606 cm ^-1 aromatic; 1720, 1757 (shoulder) cm ^-1 anhydride 1757 cm ^-1 ester; 2945, 2970, 2994 cm ^-1 CH ₃ , CH ₂ , CH
¹ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ):

3.12 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) oligo- DL-lactide-p, p'-dicarboxylic acid with acetic anhydride

Aehnlich können Produkte der gleichen Formel mit X = 1 bis 400 erhalten werden. IR: identisch mit 3.11, Signale für Estergruppen intensiver
¹H-NMR: Aehnlich mit 3.11. Intensitäten der Signale der Seitengruppen höher Similarly, products of the same formula with X = 1 to 400 can be obtained. IR: identical to 3.11, signals for ester groups more intense
¹ H-NMR: Similar to 3.11. Intensities of the signals of the side groups are higher

3.13 polymerization product of 1,5-diphenoxypentane (2,3,4) - triol-p, p'-dicarboxylic acid with butyric anhydride

¹H-NMR (360 MHz/CDCl₃): ¹ H-NMR (360 MHz / CDCl ₃ ):

3.14 polymerization product of 1,5-diphenoxypentane (2,3,4) triol-p, p'-dicarboxylic acid with acetic anhydride ¹¹

H-NMR (360 MHz,d⁸ H-NMR (360 MHz, d ⁸

-THF): -THF):

3.15 polymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p'-diacetic acid with acetic anhydride ¹¹

H-NMR (360 MHz, DMSO)
analog ¹ H-NMR (360 MHz, DMSO)
analog ¹

H-NMR von Verbindung 3.4, Signale leicht verschoben
lediglich neues Signal bei H NMR of compound 3.4, signals slightly shifted
only new signal at

δδ

= 3,45 ppm (s,4H)
a = 3.45 ppm (s, 4H)
a

3.16 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol p, p'-diacetic acid with acetic anhydride

DSC:Tg = 47,8°C
¹ DSC: Tg = 47.8 ° C
¹

H-NMR (360 MHz, DMSO)
Analog Verbindung 3.8, Signale leicht verschoben,
lediglich neues Signal bei H-NMR (360 MHz, DMSO)
Analog connection 3.8, signals slightly shifted,
only new signal at

δδ

= 3,5 ppm (s,4H) = 3.5 ppm (s, 4H)

3.17 polymerization product of 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p'-diacetic acid with butyric anhydride

DSC:Tg = 36°CDSC: Tg = 36 ° C

3.18 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p′-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxy-propane (2) ol-p, p'-dicarboxylic acid and acetic anhydride

Produkt Nr. 4 (Die Synthese wird in Beispiel 3.1 beschrieben):
IR (Film): 1510, 1580, 1605 cm^-1 Product No. 4 (the synthesis is described in Example 3.1):
IR (film): 1510, 1580, 1605 cm ^-1

Aromat; 1714, 1778 cm^-1 Aromatics; 1714, 1778 cm ^-1

Anhydrid; 1746 cm^-1 Anhydride; 1746 cm ^-1

Ester (Intensität der Bande nimmt mit steigendem Gehalt an Estermonomerbaustein zu)
¹ Ester (intensity of the band increases with increasing content of ester monomer component)
¹

H-NMR (360 MHz, CDCl₃ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃

): Die Spektren stellen eine Ueberlagerung der Homopolymerspektren dar mit sich ändernden Intensitäten, wodurch sich die Zusammensetzung bestimmen lässt, z. B. gefundenes Verhältnis ): The spectra represent a superposition of the homopolymer spectra with changing intensities, whereby the composition can be determined, e.g. B. found ratio

nn

::

mm

= 102 : 1 = 102: 1

3.19 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p'-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxypropane (2) ol-m, m'-dicarboxylic acid and acetic anhydride

Produkt Nr. 3.
IR (Film): 1488 (meta), 1510 (para), 1583, 1605 cm^-1 Product No. 3.
IR (film): 1488 (meta), 1510 (para), 1583, 1605 cm ^-1

Aromat; 1719, 1781 cm^-1 Aromatics; 1719, 1781 cm ^-1

Anhydrid; 1742 cm^-1 Anhydride; 1742 cm ^-1

Ester. (Intensität der Bande nimmt mit steigendem Gehalt an Esterbaustein zu. Intensitätsverhältnis 1488 zu 1510 cm^-1 Esters. (Intensity of the band increases with increasing content of ester building block. Intensity ratio 1488 to 1510 cm ^-1

, ändert sich in Abhängigkeit der Zusammensetzung. , changes depending on the composition.

3.20 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan m, m′-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxypropane (2) ol-p, p- dicarboxylic acid and acetic anhydride 3.21 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan m, m'-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxypropane (2) ol-m, m'- dicarboxylic acid and acetic anhydride 3.22 copolymerization product of 1,11-diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethane p, p′-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxy-propane (2) ol-p, p'-dicarboxylic acid and acetic anhydride

Produkt Nr. 3
IR (Film): 1510, 1581, 1605 cm^-1 Product No. 3
IR (film): 1510, 1581, 1605 cm ^-1

Aromat; 1714, 1777 cm^-1 Aromatics; 1714, 1777 cm ^-1

Anhydrid; 1746 cm^-1 Anhydride; 1746 cm ^-1

Ester (Intensität der Bande nimmt mit steigendem Gehalt an Estermonomerbausteinen zu)
¹ Ester (intensity of the band increases with increasing content of ester monomer units)
¹

H-NMR (360 MHz, CDCl₃ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃

): Die Spektren stellen eine Ueberlagerung der Homopolymeren dar, mit sich ändernden Intensitäten, wodurch sich die Zusammensetzung bestimmen lässt, z. B.: gefundenes Verhältnis ): The spectra represent a superposition of the homopolymers, with changing intensities, whereby the composition can be determined, e.g. B .: found ratio

nn

: :

mm

= 1:1,01 = 1: 1.01

3.23 copolymerization product of 1,11-diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethane p, p′-dicarboxylic acid with 1,3-diphenoxypropane (2) - ol-m, m'-dicarboxylic acid and acetic anhydride 3.24 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p'-dicarboxylic acid with sebacic acid and acetic anhydride

Produkt 1
¹ Product 1
¹

H-NMR (360 MHz, DMSO): H-NMR (360 MHz, DMSO):

3.25 copolymerization product of 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan p, p′-dicarboxylic acid with 1,8-diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p, p′- diacetic acid and acetic anhydride

DSC: Tg= 42,3°C DSC: Tg = 42.3 ° C

Degradability in vitro Example 4:

Von den Produkten Nr. 4, 8 und 10 des Beispiels 3.4 wurden die in vitro Abbaubarkeiten bei 37°C in Wasser von pH 7 bestimmt.Of the products No. 4, 8 and 10 of example 3.4, the in vitro degradability at 37 ° C in water of pH 7 determined.

300 mg dieser Produkte wurden dazu in feinkörniger Pulverform in das Wasser gegeben und dem langsamen Abbau überlassen.For this purpose, 300 mg of these products were in fine-grained powder form added to the water and left to slowly decompose.

Nach bestimmter Zeit wurde die Probe isoliert und mit auf pH 7,4 gepuffertem Wasser gewaschen, wodurch das wasserlösliche Monomer entfernt werden konnte. Die Restmasse wurde getrocknet und ihr Gewicht durch Wägen bestimmt. Die Abbauresultate wurden in Fig. 3 graphisch dargestellt (Restmasse M in Prozenten vs. Abbauzeit in Tagen).After a certain time the sample was isolated and washed with water buffered to pH 7.4, whereby the water-soluble monomer could be removed. The remaining mass was dried and its weight was determined by weighing. The degradation results were shown graphically in FIG. 3 (residual mass M in percent vs. degradation time in days).

Nach 90 Tagen ist die Restmasse auf etwa 25 Gew.-% gesunken, womit gezeigt wird, dass die Substanzklasse dem hydrolytischen Abbau in vernünftigen Zeiträumen zugänglich ist.After 90 days, the residual mass has dropped to about 25% by weight, which shows that the substance class is the hydrolytic Degradation is accessible in reasonable periods.

Ein Abbau bis auf 25 Gew.-% Restmasse kann in Wasser von pH 7,4 bereits innerhalb von etwa 60 Tagen stattfinden (siehe Fig. 3).Degradation to a residual weight of 25% by weight can already take place in water of pH 7.4 within about 60 days (see FIG. 3).

Example 5:

Die Abbaubarkeiten in vitro wurden im Gegensatz zu Beispiel 4 mit Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37°C mit der oben beschriebenen Methode für die folgenden Produkte bestimmt und in den folgenden Figuren registriert. In contrast to Example 4, the degradability in vitro was determined with phosphate buffer pH 7.4 at 37 ° C. using the method described above for the following products and registered in the following figures.

Degradability in vivo Example 6:

Von den Produkten der Beispiele 3.8 Nr. 1 und 4 und 3.9 Nr. 6 und 3.18 Nr. 5, 3, und 7 wurden runde Presslinge von 5 mm Durchmesser für verschieden lange Zeiten unter Umständen, welche das Verwachsen von Gewebematerial mit Implantat verhindern, i. p. in Ratten implantiert.From the products of Examples 3.8 Nos. 1 and 4 and 3.9 Nos. 6 and 3.18 Nos. 5, 3, and 7 were round compacts from 5 mm in diameter for different times Circumstances affecting tissue growth Prevent implant, i. p. implanted in rats.

Der Massenverlust der Presslinge wurde gravimetrisch bestimmt und für die Produkte der Beispiele 3.8 und 3.9 in Fig. 6 und für die Produkte des Beispiels 3.18 in Fig. 7 aufgezeichnet (Massenverlust in Gew.-% vs. Implantationszeit T in Tagen).The mass loss of the compacts was determined gravimetrically and recorded for the products of examples 3.8 and 3.9 in FIG. 6 and for the products of example 3.18 in FIG. 7 (mass loss in% by weight vs. implantation time T in days).

Man sieht in Fig. 6 durch Vergleich
- von gleichstrukturierten Produkten des Beispiels 3.8.1 und 3.8.4, dass Erhöhung des Molekulargewichts den Massenabbau verzögert,
- von Produkten der Beispiele 3.8.4 und 3.9.6, die etwa vergleichbare Molekulargewichte aufweisen, den beschleunigenden Einfluss der Glastemperaturabsenkung auf den Massenabbau, obwohl die Seitenkettenverlängerung zu einer Erhöhung der Hydrophobizität und somit zu einem langsameren Abbau führen sollte,
- weiter sieht man durch Vergleich von Fig. 4 mit Fig. 6 der Beispiele 3.8 und 3.9 die gute in vitro- in vivo-Korrelation bei dem hydrolylischen Abbau. One can see in Fig. 6 by comparison
of products of example 3.8.1 and 3.8.4 with the same structure, that increasing the molecular weight delays the mass reduction,
the products of Examples 3.8.4 and 3.9.6, which have approximately comparable molecular weights, the accelerating influence of the lowering of the glass temperature on the mass degradation, although the side chain extension should lead to an increase in the hydrophobicity and thus to a slower degradation,
- Furthermore, by comparing FIG. 4 with FIG. 6 of Examples 3.8 and 3.9, one can see the good in vitro-in vivo correlation in the hydrolysis degradation.

Ebenfalls sieht man in Fig. 7 durch Vergleich
- von Produkten der Beispiele 3.18.5 und 3.18.7 mit etwa vergleichbarem Molekulargewicht der Grössenordnung 20.000, dass die Abbaugeschwindigkeit in vivo durch die Zusammensetzung der Copolymere gezielt gesteuert werden kann. Also seen in Fig. 7 by comparison
- Of products of Examples 3.18.5 and 3.18.7 with a comparable molecular weight of the order of 20,000 that the degradation rate can be controlled in vivo by the composition of the copolymers.

Release of pharmacological active ingredient from the invention Poly-dicarboxylic acid anhydride matrix Example 7:

Das Poly-dicarbonsäureanhydrid des Beispiels 3.18 Nr. 8 wurde zu Mikrokapseln verarbeitet, welche den Wirkstoff Bromocriptin enthalten.The poly-dicarboxylic anhydride of Example 3.18 No. 8 was processed into microcapsules containing the active ingredient bromocriptine contain.

Die Mikrokapseln wurden aus einer 7,5-%-igen Poly-anhydridlösung in CH₂Cl₂, welche, bezogen auf die Menge des Anhydrides 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthielt, bei einer Temperatur von 50°C nach dem Sprühtrocknungsverfahren im NIRO- Sprühtrockner mit einer Sprühgeschwindigkeit von 15 ml/min und bei einem Druckintervall von 2 bis 5 Atu hergestellt.The microcapsules were made from a 7.5% strength polyanhydride solution in CH ₂ Cl ₂ , which, based on the amount of anhydride, contained 10% by weight of the active ingredient, at a temperature of 50 ° C. using the spray drying process in a stainless steel - Spray dryer manufactured at a spray rate of 15 ml / min and with a pressure interval of 2 to 5 Atu.

Der Beladungsgrad der gebildeten Mikrokapseln betrug 10% Wirkstoff.The degree of loading of the microcapsules formed was 10% Active ingredient.

Example 8:

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 beschrieben, wurden Mikrokapseln, welche Bromocriptin als Wirkstoff enthielten, hergestellt.In a manner similar to that described in Example 7 Microcapsules containing bromocriptine as the active ingredient produced.

Die Parameter während des Sprühtrocknens waren:The parameters during spray drying were:

Eingangstemperatur52°C Ausgangstemperatur42°C Sprühdruck2,5 bar Durchflussgeschwindigkeit29 ml/min Sprühdauer32 minInlet temperature 52 ° C Initial temperature 42 ° C Spray pressure 2.5 bar Flow rate29 ml / min Spray duration 32 min

Die Mikrokapseln wurden während 48 Stunden im Vakuum bei 30°C getrocknet. The microcapsules were vacuumed for 48 hours 30 ° C dried.

Der Beladungsgrad betrug 24,8% Wirkstoff. Die Freisetzung wurde nach der Rotating-Paddle-Methode, beschrieben im USP XXI, bei 25°C in gepuffertem Wasser von pH 4 gemessen und betrug nachThe degree of loading was 24.8% of active ingredient. The release was based on the rotating paddle method described in the USP XXI, measured at 25 ° C in buffered water of pH 4 and was after

1 Stunde10,5% 2 Stunden24,8% 4 Stunden35,2% 6 Stunden39,8% 24 Stunden72,6% 14 Tagen90,01 hour10.5% 2 hours24.8% 4 hours 35.2% 6 hours 39.8% 24 hours 72.6% 14 days 90.0

vom Beladungsgrad.on the degree of loading.

Claims

1. Poly-dicarboxylic acid anhydrides, which building blocks of formula I included in what
A represents a direct bond or (C _1-12 ) alkylene in the ortho, meta or para position on the phenyl and in which B = B ₁ = -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O- with n ≦ λτ2, with n is 2 or with n = 1 and where
m = 1, 2, 3 or 4 and
R = (C _1-20 ) alkyl or optionally substituted phenyl, or wherein a (co) (poly) ester group which contains one or more identical or different hydroxycarboxylic acid units and
D = H, CH ₃ or OCH ₃ in the ortho, meta or para position on the phenyl,
with a molecular weight of 2000 to 140,000 and with the building blocks of formula I in a homo- or copolymeric arrangement and with terminal monocarboxylic anhydride residues or free carboxylic acid groups.

2. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to claim 1 with a molecular weight between 2000 and 100,000, which for at least 50 mole percent consist of building blocks of the formula I in which A is a direct bond or (C _1-3 ) alkylene and in which D and B = B ₁ have the same meanings as in claim 1 and with n = 1 and where m = 1 or 3 and
R = (C _1-20 ) alkyl or the group RCOO as defined in claim 1,
with terminal (C _1-4 ) alkyl carboxylic anhydride residues or free carboxylic acid groups.

3. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to claim 1 or 2, in whose formula I A is a direct bond.

4. poly-dicarboxylic anhydrides according to claim 1, 2 or 3, which is made almost entirely of building blocks of the formula I consist.

5. Poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 4 with a copolymeric arrangement of the building blocks of the formula I.

6. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to claim 5, with an arrangement which contain both groups B ₁ and groups B ₂ .

7. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 6, in the formula of which IB = B ₁ = -CH ₂ -CH ₂ -O-.

8. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 7, in the formula I n n 3.

9. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 8, in the formula of which IB = B ₂ with R = (C _1-3 ) alkyl.

10. poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 9, in the formula of which IB = B ₂ with m = 1.

11. Poly-dicarboxylic acid anhydrides according to one of claims 1 to 10, with terminal (C _1-3 ) alkyl carboxylic acid anhydride residues.

12. Compounds of the formula defined in Example 3.4.

13. Compounds of the formula defined in Example 3.8.

14. Compounds of the formula defined in Example 3.9.

15. Compounds of the formula defined in Example 3.10.

16. Compounds of the formula defined in Example 3.11 where X = 1 to 400.

17. Compounds of the formula defined in Example 3.12 where X = 1 to 400.

18. Compounds of the formula defined in Example 3.18.

19. A process for the preparation of poly-dicarboxylic acid anhydrides according to any one of claims 1 to 18, characterized in that dicarboxylic acids, which for at least 20 mole percent from those of the formula consist in what
A, B, n and D have the meanings mentioned in claim 1,

a) for the formation of poly-dicarboxylic anhydrides with terminal Monocarboxylic anhydride residues, under the influence of functionalized monocarboxylic acid derivatives polymerized or

b) to form poly-dicarboxylic acid anhydrides with terminal free carboxylic acid groups, with equimolar amounts of Polymerized compounds of formula II in diacid halide form will.

20. A process for the preparation of dicarboxylic acids of the formula II according to claim 19, in which B has the meaning B ₂ , characterized in that dicarboxylic acids of the formula III wherein
A and D have the meanings mentioned in claim 1 and and where m = 1, 2, 3 or 4
represents
a) with functional (C _1-20 ) alkyl or optionally substituted phenyl carboxylic acid derivatives or
b) with hydroxycarboxylic acid (s) or with their functional derivatives on the hydroxyl
be acylated.

21. The method according to claim 20, for the preparation of dicarboxylic acids of the formula II according to claim 19, in which B has the meaning B ₂ , wherein m = 1 or 3, characterized in that dicarboxylic acids of the formula III with corresponding meanings B ₃ wherein m = 1 or 3 is implemented.

22. Depot matrix material made of a poly-dicarboxylic anhydride according to one of claims 1 to 18, one Containing active pharmaceutical ingredient.

23. Surgical auxiliary material from a product according to one of claims 1 to 18 and 22 for use in the body after surgery.

24. Fibers, films or fabrics from a product according to one of claims 1 to 18, 22 and 23.

25. Compounds of formula II mentioned in claim 19 or their functional derivatives.

26. Compounds of formula III mentioned in claim 20 or their functional derivatives.