DE3628190A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING PARATHYREOID HORMONE INDUCED BONE RESORPTION - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING PARATHYREOID HORMONE INDUCED BONE RESORPTIONInfo
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und Inhibierung von Knochenresorption und Demineralisierung, verursacht durch exzessive Sekretion von Parathyreoid- Hormon (PTH). Derartige Knochenresorption und Demineralisierung bewirken Hypocalcaemie, welche toxische Effekte im Weichgewebe auslöst.The invention relates to pharmaceutical compositions for the treatment and inhibition of bone resorption and demineralization, caused by excessive secretion of parathyroid hormone ( PTH ). Such bone resorption and demineralization cause hypocalcaemia, which triggers toxic effects in soft tissue.
Knochenresorption oder Demineralisierung können direkt oder indirekt als Folge von Veränderungen des Calcium- und Phosphatgehaltes in den Körperflüssigkeiten warmblütiger Tiere auftreten.Bone resorption or demineralization can be done directly or indirectly as a result of changes in calcium and Phosphate content in the body fluids more warm-blooded Animals occur.
Normalerweise wird PTH in den erforderlichen physiologischen Mengen sekretiert, die zu unterschiedlichen Zeiten je nach Bedarf des Körpers variieren. Es nimmt dabei an der Regulierung der metabolischen Aktivitäten von Knochen, Nieren und der intestinalen Absorption von Calcium bei Warmblütern wie Menschen teil. Es kann jedoch zu einer exzessiven Synthese von PTH kommen, beispielsweise bei primärem Hyperparathyreoidismus, wobei pathologische Knochenresorption und Demineralisierung induziert wird. Die als Folge auftretende Hypocalcaemie hat toxische Effekte im Weichgewebe. PTH is usually secreted in the required physiological amounts, which vary at different times depending on the body's needs. It participates in the regulation of the metabolic activities of bones, kidneys and the intestinal absorption of calcium in warm-blooded animals like humans. However, excessive synthesis of PTH can occur, for example in primary hyperparathyroidism, with pathological bone resorption and demineralization being induced. The resulting hypocalcaemia has toxic effects in the soft tissue.
Ein besonders wichtiger Zustand, bei dem PTH beschleunigte Knochendemineralisierung auslöst, ist Osteoporose, die gewöhnlich bei Frauen in der Postmenopause auftritt (Calcium Tissue Intl. 35, Seiten 708-711 (1983)).A particularly important condition in which PTH triggers accelerated bone demineralization is osteoporosis, which usually occurs in postmenopausal women (Calcium Tissue Intl. 35, pages 708-711 (1983)).
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein therapeutisches Mittel zu schaffen, mit Hilfe dessen die durch PTH induzierte Knochenresorption inhibiert werden kann.It is an object of the present invention to provide a therapeutic agent by means of which bone resorption induced by PTH can be inhibited.
Weitere Aufgaben ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.Further tasks result from the description below.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst.These tasks are solved according to the invention.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren der durch Parathyreoid- Hormon ausgelösten Knochenresorption, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Wirkstoff zur oralen Behandlung eines warmblütigen Säugers mit Parathyreoid-Hormon- Übersekretion eine Dosismenge von etwa 0,1-6 g/kg Körpergewicht und zur systemischen Behandlung eine Dosismenge von 0,1-2 g/kg Körpergewicht einer nicht-toxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Peroxydiphosphat-Verbindung enthält.The present invention accordingly relates to a pharmaceutical Composition for inhibiting parathyroid Hormone-triggered bone resorption, which causes is characterized in that it is an active ingredient for oral Treatment of a warm-blooded mammal with parathyroid hormone Over-secretion a dose of about 0.1-6 g / kg body weight and a dose amount for systemic treatment 0.1-2 g / kg body weight of a non-toxic, water-soluble, pharmaceutically acceptable peroxydiphosphate compound contains.
PTH und seine Wirkungen sind in "The Role of Calcium in Biological Systems", Band II, Anghileri, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1982, Kapitel II, Seiten 204-212 beschrieben. PTH ist ein einkettiges Protein, das 84 Aminosäuren enthält. Es kann als PTH (1-84) charakterisiert werden. PTH wird im Körper aus einer Vorstufe synthetisiert, die als Pro-PTH bezeichnet wird und 90 Aminosäuren enthält. Pro-PTH ist selbst ein Zwischenprodukt, das aus einem Protein mit 115 Aminosäuren synthetisiert wird und als Prä-Pro-PTH bezeichnet wird. Typischerweise wird bei Warmblütern PTH enzymatisch auf einem Syntheseweg aus seinen Vorstufen gebildet, und das PTH wird dann in den für den Körper erforderlichen Mengen in den Kreislauf sekretiert. PTH schützt den Organismus vor schwerer Hypocalcaemie. Demgemäß ist dann, wenn die zirkulierende Konzentration von ionisiertem Calcium im Kreislauf niedrig ist, die Sekretionsrate von PTH stimuliert. PTH and its effects are described in "The Role of Calcium in Biological Systems", Volume II, Anghileri, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1982, Chapter II, pages 204-212. PTH is a single chain protein that contains 84 amino acids. It can be characterized as PTH (1-84). PTH is synthesized in the body from a precursor called Pro-PTH that contains 90 amino acids. Pro-PTH is itself an intermediate product that is synthesized from a protein with 115 amino acids and is referred to as pre-Pro-PTH. Typically in warm-blooded animals, PTH is formed enzymatically from its precursors on a synthetic route, and the PTH is then secreted into the circulation in the amounts required for the body. PTH protects the organism from severe hypocalcaemia. Accordingly, when the circulating concentration of ionized calcium in the circulation is low, the secretion rate of PTH is stimulated.
Die metabolische Aktivität von Knochen, Niere und Intestinalorganen wird direkt oder indirekt durch PTH beeinflußt, um die Calciumresorption und Phosphatausscheidung zu steigern. Insbesondere Knochen wird durch PTH in einer Weise beeinflußt, die sowohl zeit- als auch dosisabhängig ist. Hohe PTH-Dosen steigern zunächst die Knochenresorptionsrate gefolgt von einem Anstieg der Knochenbildungsrate. Im frühen Stadium tritt ferner eine Steigerung der Nettoabgabe von Calcium ein, die von der Knochenresorption unabhängig ist.The metabolic activity of bones, kidneys and intestinal organs is influenced directly or indirectly by PTH to increase calcium absorption and phosphate excretion. Bone in particular is affected by PTH in a manner that is both time and dose dependent. High doses of PTH initially increase the rate of bone resorption followed by an increase in the rate of bone formation. In the early stages, there is also an increase in net calcium delivery, which is independent of bone resorption.
Wird PTH exzessiv und nicht in Übereinstimmung mit der normalen Dosis/Zeit-Relation als Reaktion auf die metabolischen Erfordernisse sekretiert, so tritt übermäßige Knochenresorption und Demineralisierung ein, die zu Hypocalcaemie und toxischen Effekten in den Weichteilen führt.If PTH is secreted excessively and not in accordance with the normal dose / time relationship in response to metabolic requirements, excessive bone resorption and demineralization occurs, leading to hypocalcaemia and toxic effects in the soft tissues.
Es ist bekannt, daß Wasserstoffperoxid Methioningruppen oxidiert. Man könnte vermuten, daß eine derartige Reaktion die PTH-Aktivität reduziert. Überraschenderweise ist jedoch die Reduktion der PTH-Aktivität, die durch Wasserstoffperoxid bewirkt wird, erheblich niedriger als diejenige, die erfindungsgemäß bei Verwendung einer Peroxydiphosphat-Verbindung erreicht wird. Darüber hinaus wirkt Peroxydiphosphat in Warmblütern sicher, kompatibel und effizient, da es enzymatisch durch alkalische und saure Phosphatasen nach der folgenden Gleichung abgebaut wird: in der X ein nicht-toxisches, pharmazeutisch akzeptables Kation oder ein Rest einer organischen Estergruppe ist. Peroxydiphosphat abbauende Phosphatasen sind sowohl im Speichel als auch im Plasma, der Intestinalflüssigkeit und den weißen Blutkörperchen vorhanden.Hydrogen peroxide is known to oxidize methionine groups. One might suspect that such a reaction reduces PTH activity. Surprisingly, however, the reduction in PTH activity which is brought about by hydrogen peroxide is considerably lower than that which is achieved according to the invention when using a peroxydiphosphate compound. In addition, peroxydiphosphate acts safely, compatible and efficiently in warm-blooded animals, since it is broken down enzymatically by alkaline and acidic phosphatases according to the following equation: in which X is a non-toxic, pharmaceutically acceptable cation or a residue of an organic ester group. Peroxydiphosphate-degrading phosphatases are present in both saliva and plasma, intestinal fluid and white blood cells.
Anscheinend ist die langsame Sauerstofffreisetzung zum Inhibieren der übermäßigen PTH-Sekretion besonders wirksam und reduziert damit die unerwünschten und toxischen Effekte der übermäßigen PTH-Sekretion.Apparently, the slow release of oxygen is due to Particularly effective in inhibiting excessive PTH secretion and thus reduces the undesirable and toxic effects the excessive PTH secretion.
Die Peroxydiphosphat-Verbindung (PDP) liegt als nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Verbindung vor, die über die in der US-PS 40 41 149 beschriebenen Salze hinausgeht.The peroxydiphosphate compound ( PDP ) is a non-toxic, pharmaceutically acceptable compound that goes beyond the salts described in US Pat. No. 4,041,149.
Die Verbindungen schließen Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium-, Calcium- und Strontiumsalze sowie Zink-, Zinnsalze und quaternäre Ammoniumsalze und ferner organische C1-12-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl,- Cytosylyl- und Thymylylester von Peroxydiphosphat und dergleichen ein. Alkalimetalle, insbesondere das Kaliumsalz ist unter den anorganischen Kationen bevorzugt. Das Tetrakaliumperoxydiphosphat ist ein stabiler, geruchloser, feinteiliger, freifließender, weißer und nicht-hygroskopischer kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 346,35 und einem Gehalt an aktiven Sauerstoff von 4,6%. The compounds include alkali metal salts, such as, for example, lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, such as, for example, magnesium, calcium and strontium salts, as well as zinc, tin salts and quaternary ammonium salts and also organic C 1-12 -alkyl, adenylyl, guanylyl, Cytosylyl and thymylyl esters of peroxydiphosphate and the like. Alkali metals, especially the potassium salt, are preferred among the inorganic cations. Tetra potassium peroxydiphosphate is a stable, odorless, finely divided, free-flowing, white and non-hygroscopic crystalline solid with a molecular weight of 346.35 and an active oxygen content of 4.6%.
Tetrakaliumperoxydiphosphat ist bei 0-61°C zu 47-51% wasserlöslich, jedoch unlöslich in üblichen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Alkoholen, Ethern, Ketonen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Eine 2%-ige wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von etwa 9,6 und eine gesättigte Lösung besitzt einen pH-Wert von etwa 10,9. Eine 10%-ige Lösung in Wasser bei 25°C zeigte nach 4 Monaten keinen Verlust an aktivem Sauerstoff; bei 50°C zeigte eine 10%-ige Lösung nach 6 Monaten einen Verlust an aktivem Sauerstoff von 3%.Tetra potassium peroxydiphosphate is 47-51% water soluble at 0-61 ° C, however insoluble in common solvents such as Acetonitrile, alcohols, ethers, ketones, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide and the like. A 2% aqueous solution has a pH of around 9.6 and a saturated solution has a pH of around 10.9. A 10% solution in Water at 25 ° C showed no loss after 4 months active oxygen; at 50 ° C showed a 10% solution 6 months of 3% loss of active oxygen.
Unter den organischen Verbindungen sind solche bevorzugt, die hydrophobe Eigenschaften aufweisen, wie beispielsweise die C1-12-Alkylradikale sowie solche, die die schnelle Aufnahme des Peroxydiphosphatrests durch die Zelle erleichtern, wie Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymylylester.Preferred organic compounds are those which have hydrophobic properties, such as, for example, the C 1-12 -alkyl radicals, and those which facilitate the rapid uptake of the peroxydiphosphate residue by the cell, such as adenylyl, guanylyl, cytosylyl and thymylyl esters.
Die Peroxydiphosphat-Verbindung kann oral oder systemisch verabreicht werden, um die übermäßige PTH-Sekretion zu inhibieren.The peroxydiphosphate compound can be oral or systemic to be administered to the excessive PTH secretion inhibit.
Geeignete pharmazeutische Träger für die orale Aufnahme sind beschichtete Tabletten, die aus einem Material gebildet sind, das beständig gegenüber Magensäuren bei den im Magen herrschenden pH-Werten ist (etwa 1-3), das das Peroxydiphosphat durch diese Magensäuren inaktiviert werden würden. Die Carrier mit dem darin eingeschlossenen festen Material aus tablettierten Granula des Peroxydiphosphorsäuresalzes werden demgegenüber von der Intestinalflüssigkeit aufgelöst, die einen höheren pH-Wert von etwa 5,5 bis 10 aufweist und die das Peroxydiphosphat nicht inaktiviert und es damit der enzymatischen Einwirkung der Phosphatase überläßt, die in Menschen oder anderen warmblütigen Tieren vorhanden ist. Eine geeignete Lösung zum Überziehen von Tabletten ist aus typischerweise etwa 40-50 und vorzugsweise etwa 45 Gewichtsteilen, eines Fettsäureesters wie N-Butylstearat, typischerweise etwa 15-25 und vorzugsweise etwa 20 Gewichtsteilen, eines Wachses wie Carnubawachs, typischerweise etwa 20-30 und vorzugsweise 25 Gewichtsteilen, einer Fettsäure wie Stearinsäure, und typischerweise etwa 5-15 und vorzugsweise etwa 10 Gewichtsteilen eines Celluloseesters wie Celluloseacetatphthalat, und typischerweise etwa 400-900 Gewichtsteilen eines organischen Lösungsmittels zusammengesetzt. Weitere geeignete Überzugsmaterialien schließen Schellack und Copolymere von Maleinsäureanhydrid und ethylenischen Verbindungen wie Polyvinylmethylether ein. Derartige Überzüge sind verschieden von Tabletten, die in der Mundhöhle abgebaut werden und bei denen das Tablettenmaterial im typischen Falle etwa 80-90 Gewichtsteile Mannit und etwa 30-40 Gewichtsteile Magnesiumstearat enthält.Suitable pharmaceutical carriers for oral ingestion are coated tablets formed from one material are resistant to stomach acids in the stomach prevailing pH is (about 1-3) which is the peroxydiphosphate would be inactivated by these stomach acids. The carriers with the solid material enclosed in them from tableted granules of the peroxydiphosphoric acid salt in contrast, are dissolved by the intestinal fluid, which has a higher pH of about 5.5 to 10 and which does not inactivate the peroxydiphosphate and therefore the leaves enzymatic action of the phosphatase, which in Humans or other warm-blooded animals is present. A suitable solution for coating tablets is from typically about 40-50 and preferably about 45 parts by weight, a fatty acid ester such as N-butyl stearate, typically about 15-25 and preferably about 20 parts by weight, a wax such as Carnuba wax, typically about 20-30 and preferably 25 parts by weight of a fatty acid such as Stearic acid, and typically about 5-15 and preferably about 10 parts by weight of a cellulose ester such as cellulose acetate phthalate, and typically about 400-900 parts by weight an organic solvent. Further suitable coating materials include shellac and Copolymers of maleic anhydride and ethylenic compounds such as polyvinyl methyl ether. Such coatings are different from tablets that are broken down in the oral cavity and where the tablet material is typically Trap about 80-90 parts by weight of mannitol and about 30-40 parts by weight Contains magnesium stearate.
Tablettierte Granula des Peroxydiphosphatsalzes werden durch Mischen von etwa 30-50 Gewichtsteilen des Peroxydiphosphatsalzes mit etwa 45-65 Gewichtsteilen eines festen Polyhydroxyzuckers wie Mannit und Befeuchten mit etwa 20-35 Gewichtsteilen einer flüssigen Polyhydroxyzucker-Lösung wie Sorbit, Sieben zum Dimensionieren, Vermischen mit etwa 20-35 Gewichtsteilen eines Bindemittels wie Magnesiumstearat und Verpressen der Granula zu Tabletten auf einer Tablettiermaschine hergestellt. Die tablettierten Granula werden durch Aufsprühen eines Schaums einer Lösung des Überzugmaterials beschichtet und zum Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Derartige Tabletten sind verschieden von Dentaltabletten, die normalerweise aus tablettierten Granula ohne einen speziellen Schutzüberzug bestehen.Tableted granules of the peroxydiphosphate salt are made by Mix about 30-50 parts by weight of the peroxydiphosphate salt with about 45-65 parts by weight of a solid polyhydroxy sugar like mannitol and moistening with about 20-35 parts by weight a liquid polyhydroxy sugar solution such as Sorbitol, sieves for dimensioning, mixing with about 20-35 parts by weight of a binder such as magnesium stearate and compressing the granules into tablets on a tablet machine produced. The tableted granules will be by spraying a foam of a solution of the coating material coated and to remove the solvent dried. Such tablets are different from Dental tablets, usually made from tableted granules without a special protective cover.
Eine wirksame Verabreichungsdosis von Peroxydiphosphat mit vorgeschriebenem Einnahmeschema beträgt bei oraler Applikation etwa 0,1-6 g/kg Körpergewicht täglich; bei systematischer Applikation wie intramuskulärer, intraperitonealer oder intravenöser Injektion beträgt die Dosis etwa 0,1-2 g/kg Körpergewicht täglich.An effective administration dose of peroxydiphosphate with The prescribed schedule for oral administration about 0.1-6 g / kg body weight daily; with systematic Application such as intramuscular, intraperitoneal or intravenous injection, the dose is about 0.1-2 g / kg Body weight daily.
Physiologisch akzeptable, pyrogenfreie Lösungsmittel sind geeignete Träger zur systemischen Verabreichung in an sich bekannter Weise. Salzlösung, mit Phosphat auf einen physiologischen pH-Wert von etwa 7-7,4 gepuffert, ist der bevorzugte Träger für die systemische Verabreichung. Derartige Lösungsmittel sind verschieden von Wasser-Netzmittel-Vehikeln die typischerweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden. Eine derartige Lösung wird typischerweise hergestellt, indem man entionisiertes, destilliertes Wasser sterilisiert, es unter Verwendung des Limulus-Amebocyt-Lysat(LAL)- Tests, beschrieben von Tsuji et al in "Pharmaceutical Manufacturing", Seiten 35-41 (1984) auf fehlende Pyrogenität untersucht, anschließend einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von beispielsweise etwa 8,5-10, hergestellt aus pyrogenfreiem sterilen Wasser, 1-100 mg Peroxydiphosphat- Derivat und Natriumchlorid bis zu einer Konzentration von etwa 0,5-1,5 Gew.% hinzufügt. Die Lösung kann zur Verwendung in Ampullen abgefüllt werden, nachdem sie durch Passage durch einen Mikroporenfilter resterilisiert wurde.Physiologically acceptable, pyrogen-free solvents are suitable carriers for systemic administration in itself known way. Saline solution, with phosphate on a physiological Buffered pH of about 7-7.4 is the preferred Systemic administration vehicle. Such Solvents are different from water wetting vehicles typically used in dentifrices will. Such a solution is typically made by using deionized, distilled water sterilized it using Limulus Amebocyte Lysate (LAL) - Tests described by Tsuji et al in "Pharmaceutical Manufacturing ", pages 35-41 (1984) on lack of pyrogenicity examined, then a phosphate buffer with a pH of, for example, about 8.5-10 from pyrogen-free sterile water, 1-100 mg peroxydiphosphate Derivative and sodium chloride to a concentration of about 0.5-1.5% by weight. The solution can be to Use in ampoules after being filled through Passage was resterilized through a micropore filter.
Alternativ können Lösungen wie Ringer-Lösung mit einem Gehalt an 0,86 Gew.% Natriumchlorid, 0,03 Gew.% Kaliumchlorid und 0,033 Gew.% Calciumchlorid verwendet werden.Alternatively, solutions like Ringer's solution with a Content of 0.86% by weight sodium chloride, 0.03% by weight potassium chloride and 0.033% by weight calcium chloride can be used.
Das nachfolgende Beispiel zeigt, daß Peroxydiphosphat-Verbindungen (PDP) die Freisetzung von Calcium aus Knochen aufgrund von PTH-Sekretion inhibieren können. The following example shows that peroxydiphosphate compounds ( PDP ) can inhibit the release of calcium from bone due to PTH secretion.
Der Test, bei dem aus Rinderparathyreoiddrüsen isoliertes PTH (erhalten von Böhringer-Mannheim) die Resorption von Knochen in einem Knochenkultursystem induziert, wurde verwendet, um festzustellen, ob PDP die PTH-Aktivität bei der Knochenresorption desaktiviert.The test in which PTH isolated from bovine parathyroid glands (obtained from Böhringer-Mannheim) induces bone resorption in a bone culture system was used to determine whether PDP deactivates PTH activity in bone resorption.
Knochenkulturen von Rattenfoeten wurden wie von Raisz, in J. Clin. Invest. 44, Seiten 103-116 (1965) beschrieben, hergestellt, indem man Ratten am 18. Tag der Trächtigkeit 45CaCl2 injizierte. Die Ratten wurden am 19. Tag getötet und Radii und Ulnae der Embryonen mit Knorpelenden entnommen und zum Kultivieren in BGJ-Medium (Gibco, Buffalo, NY) bei 37°C mit 5% CO2 gebracht. Das Medium wurde mit 5% erwärmtem (3 Stunden lang bei 57°C) fötalem Kalbsserum ergänzt. Jeweils 4 Knochen wurden in eine Vertiefung eines Tabletts mit 24 Vertiefungen (Nunc, Gibco) eingebracht, wobei jede Vertiefung 0,5 ml Medium enthielt. Die Freisetzung von 45Ca in das Kulturmedium aus Knochen, die in Gegenwart einer Testsubstanz inkubiert waren, wurde verglichen mit der Freisetzung aus Knochen, die in Kontrollmedium inkubiert waren; die Ergebnisse der Knochenresorption wurden als Relation ausgedrückt.Bone cultures of rat fetuses were as described by Raisz in J. Clin. Invest. 44, pages 103-116 (1965), was prepared by injecting rats with 45 CaCl 2 on day 18 of gestation. The rats were sacrificed on day 19 and the radii and ulnae of the embryos with cartilage ends removed and brought to cultivation in BGJ medium (Gibco, Buffalo, NY) at 37 ° C. with 5% CO 2 . The medium was supplemented with 5% warmed fetal calf serum (3 hours at 57 ° C). Four bones each were placed in one well of a 24-well tray (Nunc, Gibco), each well containing 0.5 ml of medium. The release of 45 Ca into the culture medium from bones incubated in the presence of a test substance was compared to the release from bones incubated in control medium; the results of bone resorption were expressed as a relation.
PTH wurde mit steriler Rinderserumalbuminlösung verdünnt. PTH wurde bei 37°C mit verschiedenen Konzentrationen von PDP als Tetrakaliumsalz behandelt. Das überschüssige PDP wurde durch Membrandialyse (maximales Molekulargewicht 3500) entfernt. Dabei kann das nicht-umgesetzte PDP nach außen diffundieren während das PTH mit einem Molekulargewicht von mehr als 3500 innerhalb des Beutels zurückgehalten wird. Die erhaltenen Daten sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. PTH was diluted with sterile bovine serum albumin solution. PTH was treated at 37 ° C with various concentrations of PDP as the tetrapotassium salt. The excess PDP was removed by membrane dialysis (maximum molecular weight 3500). The unreacted PDP can diffuse outwards while the PTH with a molecular weight of more than 3500 is retained within the bag. The data obtained are shown in the table below.
Die in der Tabelle wiedergegebenen Daten zeigen, daß PTH verglichen mit der Kontrolle (Rinderserumalbumin) die Knochenresorption induziert, vgl. Nr. 1 gegenüber Nr. 2. Wird PTH mit PDP behandelt, so wird die Knochenresorption signifikant gesenkt, vgl. Nr. 2 gegenüber Nr. 3. Darüber hinaus ist Wasserstoffperoxid in einer Menge, die eine äquivalente Menge Sauerstoff liefert wie PDP bei der Senkung der durch PTH verursachten Knochenresorption weniger wirksam als PDP , vgl. Nr. 3 gegenüber Nr. 4.The data presented in the table show that PTH induces bone resorption compared to the control (bovine serum albumin), cf. No. 1 compared to No. 2. If PTH is treated with PDP , bone resorption is significantly reduced, cf. No. 2 versus No. 3. In addition, hydrogen peroxide in an amount that provides an equivalent amount of oxygen as PDP is less effective than PDP in lowering bone resorption caused by PTH , see FIG. No. 3 versus No. 4.
Die obigen Ergebnisse sind repräsentativ für die Wirkung des PDP-Tetrakaliumsalzes und anderer nicht-toxischer wasserlöslicher, pharmazeutisch akzeptabler PDP-Salze wie anderer Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, des Zink- und Zinnsalzes sowie der C1-12-Alkyl PDP-Salze und anderer organischer PDP-Verbindungen, insbesondere einschließlich der Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymylylester und quaternärer Ammonium-PDP-Salze zur Inhibierung der PTH-Sekretion bei Ratten und Säugern im allgemeinen.The above results are representative of the activity of the PDP tetrapotassium salt and other non-toxic water soluble, pharmaceutically acceptable PDP salts such as other alkali metal salts, alkaline earth metal salts, the zinc and tin salts as well as the C 1-12 alkyl PDP salts and other organic PDP -Compounds, particularly including the adenylyl, guanylyl, cytosylyl and thymylyl esters and quaternary ammonium PDP salts to inhibit PTH secretion in rats and mammals in general.
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