DE3604754A1 - Novel isoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and their use - Google Patents

Novel isoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and their use

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DE3604754A1
DE3604754A1 DE19863604754 DE3604754A DE3604754A1 DE 3604754 A1 DE3604754 A1 DE 3604754A1 DE 19863604754 DE19863604754 DE 19863604754 DE 3604754 A DE3604754 A DE 3604754A DE 3604754 A1 DE3604754 A1 DE 3604754A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

Isoquinoline derivatives substituted in position 3 by a basic ring, of the formula I <IMAGE> in which A, R<1>, R<2>, R<3> and R<4> have the meanings indicated, their physiologically tolerated salts with acids, processes for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds and their use as medicaments having psychotropic action are described.

Description

In der EP-A-01 10 372 (entsprechend US-Patent 45 47 508) werden 1-Phenylisochinolinderivate, die in 3-Stellung einen basischen Rest aufweisen, beschrieben. Sie besitzen antidepressive Wirkung basierend auf einer Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme.In EP-A-01 10 372 (corresponding to US Patent 45 47 508) 1-phenylisoquinoline derivatives which have a 3-position have basic radical described. You have antidepressants Effect based on inhibition of noradrenaline reuptake.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in 1-Stellung unsubstituierte Isochinolinderivate, die in 3-Stellung einen basischen Rest tragen, interessante pharmakologische Wirkungen besitzen.It has now surprisingly been found that in the 1-position unsubstituted isoquinoline derivatives in the 3-position carry a basic residue, interesting pharmacological Have effects.

Die Erfindung betrifft daher neue in 3-Stellung mit einem basischen Ring substituierte Isochinolinderivate der Formel I deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als solche mit psychotroper Wirkung.The invention therefore relates to new isoquinoline derivatives of the formula I substituted in the 3-position with a basic ring their physiologically tolerable salts with acids, processes for their preparation, pharmaceutical preparations based on these compounds and their use as medicaments, in particular as those with a psychotropic effect.

In der Formel bedeuten:
R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy,
R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung, und
A eine Struktur wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoylgruppe oder einer p- Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer Benzoylgruppe oder einer p-Halogenbenzoylgruppe substituiert ist, darstellt.In the formula:
R 1 and R 2 are the same or different, independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy or ethylenedioxy,
R 3 and R 4 are hydrogen or together a bond, and
A a structure in which
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 -alkenyl radical which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C4- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung sind und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer p-Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer p-Halogenbenzoylgruppe substituiert ist, darstellt,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.Preferred compounds of the general formula I are those in which
R 1 and R 2, the same or different, independently of one another denote hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy,
R 3 and R 4 are hydrogen or together are a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a p-halogenobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 -alkenyl radical which is optionally substituted by a p-halogenobenzoyl group represents
and their physiologically tolerable salts with acids.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung darstellen und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6-Alkylrest, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, gegebenenfalls substituiert durch eine p-Fluorbenzoylgruppe, ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.Of particular interest are compounds of general formula I in which
R 1 and R 2, the same or different, independently of one another denote hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R 3 and R 4 represent hydrogen or together a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, optionally substituted by a p-fluorobenzoyl group,
and their physiologically tolerable salts with acids.

Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,
R3 und R4 zusammen eine Bindung bedeuten und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.Of particular interest are compounds of general formula I in which
R 1 and R 2 are the same or different, independently of one another hydrogen, methyl or methoxy,
R 3 and R 4 together represent a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, methyl or benzyl,
and their physiologically tolerable salts with acids.

Die Verbindungen der Formel I weisen zum Teil asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Enantiomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Enantiomeren als auch die Racemate. Die Racemate können nach gebräuchlichen Methoden, z. B. durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren wie Camphersulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure, fraktionierte Kristallisation und anschließende Freisetzung der Basen aus ihren Salzen, oder duch Derivatisierung mit geeigneten optisch aktiven Reagenzien, Trennung der diastereomeren Derivate durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid und Rückspaltung in die Enantiomeren aufgetrennt werden.Some of the compounds of the formula I are asymmetrical Carbon atoms and can therefore appear as enantiomers. The invention encompasses both the pure enantiomers as well as the racemate. The racemates can be customary Methods, e.g. B. by salt formation with optically active  Acids such as camphorsulfonic acid or dibenzoyl tartaric acid, fractionated Crystallization and subsequent release of the Bases from their salts, or by derivatization with suitable ones optically active reagents, separation of the diastereomers Derivatives by fractional crystallization or Chromatography on silica gel or aluminum oxide and cleavage be separated into the enantiomers.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und von deren physiologisch verträglichen Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und B die Struktur -N=CH- oder -CH=N- besitzt, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Z-R5′ umsetzt, worin Z eine nucleophil zu verdrängende Abgangsgruppe wie Jod, Brom, Chlor, den Mesyl- oder Tosylrest bedeutet und R5′ Benzyl oder ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Benzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, welche die Carbonylgruppe auch in geschützter Form, z. B. als Ketal, enthalten kann, oder ein geradkettiger oder verzweigter C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Benzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, welche die Carbonylgruppe auch in geschützter Form, z. B als Ketal, enthalten kann, ist,
und die entstehenden quartären Pyridiniumsalze mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen und R5 die Bedeutung von R5′ hat, und eine gegebenenfalls im Substituenten R5′ enthaltene Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worinThe process for the preparation of the compounds of the general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A have the meanings given above, and of their physiologically tolerable salts, is characterized in that an isoquinoline derivative of the general formula II wherein R 1 and R 2 have the meanings given for the general formula I and B has the structure -N = CH- or -CH = N-, with an alkylating agent of the general formula ZR 5 ', in which Z is a nucleophilic leaving group such as Iodine, bromine, chlorine, the mesyl or tosyl radical and R 5 ′ is benzyl or a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halogenobenzoyl group, which also contains the carbonyl group in protected form , e.g. B. may contain as ketal, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl radical, which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group, which the carbonyl group in protected form, for. B as ketal can contain
and the resulting quaternary pyridinium salts with a complex metal hydride reduced to compounds of the formula I in which R 1 and R 2 have the meanings given for formula I, R 3 and R 4 together represent a bond and R 5 has the meaning of R 5 ', and splits off a protective group optionally present in the substituent R 5 'and optionally a compound of the formula I obtained, in which

  • a) R5 Benzyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, debenzyliert, odera) R 5 is benzyl, debenzylated to a compound of the formula I in which R 5 is hydrogen, or
  • b) R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, überführt, oderb) R 3 and R 4 together represent a bond, converted by catalytic hydrogenation into compounds of the formula I in which R 3 and R 4 are hydrogen, or
  • c) R1 und/oder R2 C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, oder Ethylendioxy bedeuten, in Verbindungen der Formel I, worin R1 und/oder R2 Hydroxy bedeuten, überführt oderc) R 1 and / or R 2 are C 1 -C 6 -alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy or ethylenedioxy, converted into compounds of the formula I in which R 1 and / or R 2 are hydroxyl or
  • d) worin R5 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoyl- oder p-Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6- Alkenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoyl- oder p-Halogenbenzoylgruppe, alkyliertd) in which R 5 is hydrogen, to a compound of the formula I in which R 5 is benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a benzoyl or p-halogenobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl, which is optionally substituted with a benzoyl or p-halobenzoyl group, alkylated

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch verträglichen Salze überführt.and the reaction products optionally with acids in the physiologically acceptable salts are transferred.

Falls mehrere der Gegebenenfallsmaßnahmen a) bis d) durchgeführt werden, so ist deren Reihenfolge beliebig.If several of the measures a) to d) are carried out their order is arbitrary.

Die Alkylierung der Verbindungen der Formel II zu den quartären Pyridiniumsalzen erfolgt unter den allgemein üblichen Bedingungen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungs- oder Suspensionsmittels; die Reaktionszeit beträgt eine oder mehrere Stunden. The alkylation of the compounds of formula II to the quaternary Pyridinium salts are among the commonly used ones Conditions, for example at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent or suspension medium; the response time is one or more Hours.  

Die Reduktion der durch Alkylierung mit Z-R5′ entstehenden quartären Pyridiniumsalze wird vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Ethanol, Wasser oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel vorgenommen, bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C. Weiter ist es von Vorteil, Basen wie Natriumhydroxid zuzusetzen, wie in der Literatur beschrieben (Synthesis 1979, 281; J. Am. Chem. Soc. 102, 1064 (1980); Ann. 1978, 1963); die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung der Carbonyl-Schutzgruppe erfolgt nach den üblichen, in der Literatur genannten Bedingungen (siehe z. B. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syntheses, New York 1981, S. 114 ff).The reduction of the quaternary pyridinium salts formed by alkylation with ZR 5 'is advantageously carried out with lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, ethanol, water or in a mixture of these solvents, at temperatures between 0 ° and 100 ° C. It is also advantageous to add bases such as sodium hydroxide, as described in the literature (Synthesis 1979, 281; J. Am. Chem. Soc. 102, 1064 (1980); Ann. 1978, 1963); the carbonyl protecting group which may be required is cleaved according to the usual conditions mentioned in the literature (see, for example, BTW Greene, Protective Groups in Organic Syntheses, New York 1981, pp. 114 ff).

Bei der Gegebenenfallsmaßnahme a) wird zur Herstellung derjenigen Verbindung der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R3 und R4 zusammen eine Bindung und R5 Wasserstoff darstellen eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I′ (I; R5 = Benzyl) vorzugsweise mit Chlorameisensäurephenylester in das Urethan III überführt und dieses anschließend mit verdünnter Natronlauge zu einer Verbindung der Formel Ia gespalten; In the event of measure a), for the preparation of that compound of the general formula I in which R 1 and R 2 have the meaning given for the formula I, R 3 and R 4 together represent a bond and R 5 is hydrogen, a compound of the general formula I obtained '(I; R 5 = benzyl) preferably with phenyl chloroformate in the urethane III and then split this with dilute sodium hydroxide solution to a compound of formula Ia;

Diese Reaktionsfolge kann mit den entsprechenden 1,2,5,6- Tetrahydro-3-pyridyl-Verbindungen ebenfalls durchgeführt werden und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, This reaction sequence can also be carried out with the corresponding 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl compounds and leads to compounds of the general formula Ib,

In den allgemeinen Formeln Ia, Ib, I′ und III besitzen die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I. Die beschriebene Reaktion erfolgt analog den Angaben in J. Org. Chem. 26, 4057 (1961) und J. Med. Chem. 21, 309 (1978).In the general formulas Ia, Ib, I 'and III, the radicals R 1 and R 2 have the same meaning as in the general formula I. The reaction described is carried out analogously to the information in J. Org. Chem. 26, 4057 (1961) and J. Med. Chem. 21, 309 (1978).

Die katalytiscche Hydrierung von Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 eine Bindung darstellen gemäß Gegebenenfallsmaßnahme b) zu Verbindungen der Formel I worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, erfolgt nach an sich bekannten Methoden z. B. mit Palladium auf Tierkohle in einem alkoholischen Lösungsmittel bei Normaldruck und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60°C.The catalytic hydrogenation of compounds of the formula I in which R 3 and R 4 represent a bond according to measure b) to give compounds of the formula I in which R 3 and R 4 are hydrogen, is carried out according to methods known per se, for. B. with palladium on charcoal in an alcoholic solvent at normal pressure and temperatures between room temperature and 60 ° C.

Verbindungen der Formel I, worin R1 und/oder R2 Hydroxy bedeuten, können gemäß Gegebenenfallsmaßnahme c) durch Etherspaltung nach literaturbekannten Methoden (z. B. Synthesis 1983, 249) erhalten werden.Compounds of the formula I in which R 1 and / or R 2 are hydroxy can be obtained according to optional measure c) by ether cleavage using methods known from the literature (for example Synthesis 1983, 249).

Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, zu solchen Verbindungen, worin R5 die übrigen zu Formel I genannten Bedeutungen hat, erfolgt nach bekannten Methoden vorzugsweise in der Weise, wie bei der Alkylierung von Verbindungen der Formel II beschrieben. The alkylation of compounds of the formula I in which R 5 is hydrogen to give those compounds in which R 5 has the other meanings mentioned for formula I is preferably carried out by known methods in the manner described for the alkylation of compounds of the formula II.

Die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung werden z. B. mit folgenden Säuren gebildet:The salts of the compounds according to the invention are e.g. B. formed with the following acids:

Chlor-, Brom, oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylaminoessigsäure, 4,4′- Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphtholsäure) (Embonsäure), Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Amino-salicylsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z. B. solche mit Ionenaustauschwirkung.Chloric, bromine or hydroiodic acid, phosphoric acid, Sulfuric acid, methylsulfuric acid, amidosulfonic acid, Nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, Succinic acid, tartaric acid, lactic acid, malonic acid, fumaric acid, Oxalic acid, citric acid, malic acid, mucic acid, Benzoic acid, salicylic acid, acetylaminoacetic acid, 4,4′- Methylene bis (3-hydroxy-2-naphtholic acid) (embonic acid), Naphthalene-1,5-disulfonic acid, ascorbic acid, phenylacetic acid, p-amino-salicylic acid, hydroxyethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid or synthetic resins that are acidic Groups included, e.g. B. those with ion exchange action.

Die Herstellung der Salze erfolgt nach an sich bekannten Methoden.The salts are prepared according to known methods Methods.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können zum Teil zwei isomere Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen. Diese können entweder gemeinsam weiterverarbeitet werden (d. h. den Gegebenenfallsmaßnahmen unterworfen werden) oder auf dieser oder einer späteren Reaktionsstufe durch konventionelle Verfahren wie z. B. Kristallisation oder Säulenchromatographie, z. B an Kieselgel oder Aluminiumoxid, getrennt werden.In the method according to the invention, in part two Isomeric compounds of the general formula I are formed. These can either be processed together (i.e. subject to any measures) or at this or a later reaction stage by conventional Methods such as B. crystallization or column chromatography, e.g. B on silica gel or aluminum oxide, be separated.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man zweckmäßigerweise, indem manThe starting compounds of the formula II are advantageously obtained by one

  • α) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I und B die zu Formel II genannten Bedeutungen haben, mit einem wasserentziehenden Mittel wie z. B. Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie z. B. Tetralin, Diisopropylbenzol, Trimethylbenzol, Diphenyläther, Diethylenglykoldimethylether, bei einer Temperatur zwischen 100 und 220°C mit oder ohne Gegenwart eines Hilfsmittels wie z. B. ®Celite (Produkt der Firmal Johns Mannville Corporation, New York) oder Kieselgur, zu dem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II cyclisiert oderα) a compound of the general formula IV, wherein R 1 and R 2 have the meanings given for formula II and B for formula II, with a dehydrating agent such as. B. phosphorus pentoxide or phosphorus oxychloride in a high-boiling solvent such as. B. tetralin, diisopropylbenzene, trimethylbenzene, diphenyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, at a temperature between 100 and 220 ° C with or without the presence of an auxiliary such. B. ®Celite (product of Firmal Johns Mannville Corporation, New York) or diatomaceous earth, cyclized to the isoquinoline derivative of the general formula II or
  • β) eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I und B die zur allgemeinen Formel II genannten Bedeutungen haben, nach den üblichen Bedingungen, vorzugsweise durch Aktivierung mit Chlorameisensäureestern in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton oder einem anderen niederen Keton bei einer Raumtemperatur zwischen -80°C und +50°C zu einem gemischten Anhydrid, das nicht isoliert wird, umgesetzt und durch anschließende Behandlung mit Natriumazid unter den gleichen Bedingungen in das Säureazid überführt und anschließend einer Thermolyse in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, Xylol, Decalin, Tetralin, Chloroform, Diphenylether oder Diethylenglykoldimethylether bei Temperaturen wischen 50 und 300°C unterwirft, wobei das intermediär auftretende Isocanat sofort cyclisiert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I und B die zur allgemeinen Formel II genannte Bedeutung haben, dieses anschließend durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I und B die zur allgemeinen Formel II genannte Bedeutung haben, überführt und die erhaltene Verbindung VII schließlich durch katalytische Reduktion, z. B. mit Palladium auf Tierkohle oder mit Platinoxid als Katalysator in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C und Drucken zwischen 1 und 10 bar in eine Verbindung der allgemeinen Formel II umwandelt.β) a compound of the general formula V wherein R 1 and R 2 have the meanings given for general formula I and B for general formula II, according to the usual conditions, preferably by activation with chloroformates in the presence of an auxiliary base such as, for. As triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, in a polar aprotic solvent such as. B. acetone or another lower ketone at a room temperature between -80 ° C and + 50 ° C to a mixed anhydride, which is not isolated, reacted and subsequently treated with sodium azide under the same conditions in the acid azide and then thermolysis in an inert solvent such as e.g. B. toluene, xylene, decalin, tetralin, chloroform, diphenyl ether or diethylene glycol dimethyl ether at temperatures between 50 and 300 ° C, the intermediate isocanate immediately cyclized to a compound of general formula VI, wherein R 1 and R 2 have the meaning given for the general formula I and B for the general formula II, this then by treatment with phosphorus oxychloride with or without the presence of a solvent at temperatures between 40 and 120 ° C. in a compound of the general formula VII, wherein R 1 and R 2 have the meaning given to the general formula I and B to the general formula II, and the compound VII finally obtained by catalytic reduction, for. B. with palladium on charcoal or with platinum oxide as a catalyst in an alcoholic solvent, preferably ethanol, at temperatures between 0 ° and 60 ° C and pressures between 1 and 10 bar in a compound of general formula II.

Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II nach der Verfahrensvariante α) werden die Verbindung IV entweder in einem Schritt bis zu vollaromatischen Isochinolinderivaten II umgesetzt, oder der Ringschluß erfolgt zuerst zur 3,4-Dihydroverbindung VIII, worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I und B die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, und VIII wird anschließend zum Isochinolinderivat II dehydriert, analog nach den Angaben von A. Pictet und F. W. Kay in Ber. 42 1973 (1909) oder E. Späth, F. Berger und W. Kuntara, Ber. 63, 134 (1930).In the preparation of the starting compounds of the formula II according to process variant α), the compound IV is either reacted in one step up to fully aromatic isoquinoline derivatives II, or the ring is closed first to give the 3,4-dihydro compound VIII, wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in formula I and B have the same meaning as in formula II, and VIII is then dehydrated to the isoquinoline derivative II, analogously to the information from A. Pictet and FW Kay in Ber. 42 1973 (1909) or E. Späth, F. Berger and W. Kuntara, Ber. 63, 134 (1930).

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV werden z. B. wie folgt dargestellt: aus 3-Cyanopyridin wird mit R1,R2-substituiertem Benzylmagnesiumchlorid das entsprechende 3-Pyridylbenzylketon erhalten (vgl. J. Am. Chem. Soc. 78, 674-676 (1956)).The starting materials of the general formula IV are, for. B. is shown as follows: from 3-cyanopyridine with R 1 , R 2 -substituted benzylmagnesium chloride the corresponding 3-pyridylbenzyl ketone is obtained (cf. J. Am. Chem. Soc. 78, 674-676 (1956)).

Die analoge Reaktion mit 4-Cyanopyridin ergibt das entsprechende 4-Pyridylbenzylketon.The analogous reaction with 4-cyanopyridine gives the corresponding 4-pyridylbenzyl ketone.

Die gleichen Ketone können durch die in J. Med. Chem. 12, (1969), 851-854 beschriebene Kondensation von Phenylessigsäureethylester bzw. von Benzylcyaniden mit Nikotinsäureethylestern bzw. Isonikotinsäureethylester und anschließende saure Verseifung und Decarboxylierung erhalten werden.The same ketones can be obtained from those described in J. Med. Chem. 12, (1969), 851-854 described condensation of ethyl phenylacetate or of benzyl cyanides with nicotinic acid ethyl esters or ethyl isonicotinate and subsequent acidic saponification and decarboxylation can be obtained.

Die so erhaltenen Ketone reagieren mit Hydroxylamin zu den Oximen, die katalytisch oder mit Zink in ethanolischem Ammoniak reduziert werden zu den Aminen. Die Umsetzung mit Ameisensäure oder dem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure ergibt die Formamide der Formel IV.The ketones thus obtained react with hydroxylamine the oximes, which are catalytic or with zinc in ethanolic Ammonia are reduced to the amines. Implementation with Formic acid or the mixed anhydride of formic acid and acetic acid gives the formamides of formula IV.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V werden zweckmäßigerweise durch Kondensation von R1,R2-substituierten Benzaldehyden mit Pyridin-3- oder Pyridin-4-essigsäure unter Zusatz einer Base wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° und 180°C hergestellt.The starting materials of general formula V are advantageously by condensation of R 1 , R 2 -substituted benzaldehydes with pyridine-3 or pyridine-4-acetic acid with the addition of a base such as. As triethylamine or pyridine, in an organic solvent at temperatures between 20 ° and 180 ° C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen pharmakologische Wirkungen auf, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Von ganz besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere der folgenden Wirkungen aufweisen:The compounds of general formula I according to the invention have pharmacological effects, especially effects to the central nervous system. Very special Interest are those connections of the general Formula I, one or more of the following effects exhibit:

  • - Inhibierung der durch Tetrabenazin verursachten Ptosis bei Mäusen;- Inhibition of ptosis caused by tetrabenazine in mice;
  • - Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin in Synaptosomen;- inhibition of serotonin reuptake in synaptosomes;
  • - Potenzierung des durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Kopfzuckens bei Mäusen;- Potentiation of that induced by 5-hydroxytryptophan Head twitching in mice;

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den nachfolgend beschriebenen Versuchen festgestellt:The pharmacological effect of the compounds according to the invention was in the experiments described below detected:

1. Inhibierung der durch Tetrabenazin induzierte Ptosis1. Inhibition of ptosis induced by tetrabenazine

Methodemethod

Es wurden männliche Mäuse (Stamm: SPF-71, KF: NMRI) im Gewicht zwischen 18 und 22 g verwendet und Versuchsgruppen von jeweils sechs Tieren zugeordnet. Die zu prüfenden Substanzen wurden in einer 1%igen Suspension von ®TYLOSE (Methyl-hydroxy-ethyl-zellulose) suspendiert und in einem Volumen von 10 ml/kg oral per Schlundsonde verabreicht.Male mice (strain: SPF-71, KF: NMRI) were weighed between 18 and 22 g used and experimental groups assigned to each of six animals. The substances to be tested were in a 1% suspension of ®TYLOSE (Methyl-hydroxy-ethyl-cellulose) suspended in one Volume of 10 ml / kg administered orally by gavage.

Die Tetrabenazin-Lösung wurde als Lösung von 52,12 mg Tetrabenazin- Methansulfonat in 10 ml aqua bidest. (entspricht 40 mg/10 ml freier Base) hergestellt und 60 min nach der Prüfsubstanz in einer Dosis von 40 mg/kg subcutan appliziert. Als Kontrolle diente eine Gruppe, die nur das Vehikel (Tylose-Suspension) erhielten, als Standard diente IMIPRAMIN in einer Dosis von 10 mg/kg p. os.The tetrabenazine solution was used as a solution of 52.12 mg tetrabenazine Methanesulfonate in 10 ml aqua bidist. (corresponds to 40 mg / 10 ml free base) and 60 min after  Test substance administered subcutaneously in a dose of 40 mg / kg. As a control, a group was used that was only the vehicle (Tylose suspension), IMIPRAMIN served as the standard at a dose of 10 mg / kg p. os.

30 Minuten nach der Tetrabenazin-Injektion wurden die Tiere einzeln in kleine Glaszylinder (15 cm Durchmesser) gesetzt und die Ptosis der Augenlieder eine Minute später nach folgendem einfachen Punktschema beurteilt: 30 minutes after the tetrabenazine injection, the animals were placed individually in small glass cylinders (15 cm in diameter) and the ptosis of the eyelids was assessed one minute later according to the following simple point scheme:

Die Punkte wurden für jede Behandlungsgruppe von 6 Tieren summiert und normalisiert (Kontrolle = 100% Ptosis), bei einer Abstufung der Wirkung der Prüfsubstanz wurde eine ED50 mittels Regressionsanalyse (Lin-Log) errechnet. Als ED50 wird die Dosis definiert, die den durchschnittlichen Ptosis-Index (maximal 4) um 50% reduziert.The points were summed and normalized for each treatment group of 6 animals (control = 100% ptosis). If the effect of the test substance was graded, an ED 50 was calculated by means of regression analysis (Lin-Log). The ED 50 defines the dose that reduces the average ptosis index (maximum 4) by 50%.

In dieser Versuchsanordnung beträgt z. B. die ED50 von Verbindung gemäß Beispiel 6 nach oraler Applikation 8,4 mg/kg während die ED50 der Verbindung gemäß Beispiel 11 bei 9,9 mg/kg p. o. und bei Verbindung gemäß Beispiel 17 bei ca. 30 mg/kg liegt.In this experimental set-up z. B. the ED 50 of the compound according to Example 6 after oral administration is 8.4 mg / kg while the ED 50 of the compound according to Example 11 is 9.9 mg / kg po and for the compound according to Example 17 is about 30 mg / kg .

2. Hemmung der Aufnahme von 3H-Serotonin (3H-5-HT) in Synaptosomen2. Inhibition of the uptake of 3 H-serotonin ( 3 H-5-HT) in synaptosomes

Die Prüfung der Präparate auf Hemmung der 3H-5-HT-Aufnahme erfolgte in Synaptosomenfraktionen, die nach der Methode von V. P. Whittaker aus Rattenhirn präpariert wurden. Hierfür wurde das gesamte Großhirn einer Ratte mit dem 9-fachen Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung in einem Potter mit lose eingepaßtem ®Teflonkolben bei ca. 600 UpM unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zentrifugieren des Homogenats (10 min bei 100 × g) wurde der Überstand, der die Synaptosomen enthielt, mit kaltem TRIS-Puffer (pH 7,4) der folgenden Zusammensetzung: TRIS-HCl (10 mM), NaCl (128 mM), KCl (5 mM), CaCl2 (2,7 mM), MgSO4 (1,2 mM), Na2HPO4 (5 mM) und Glukose (10 mM), verdünnt.The preparations were tested for inhibition of 3 H-5-HT uptake in synaptosome fractions, which were prepared from the rat brain using VP Whittaker's method. For this purpose, the entire cerebrum of a rat was homogenized with 9 times the volume of a 0.32 M sucrose solution in a Potter with a loosely fitted ® Teflon flask at about 600 rpm with ice cooling. After centrifuging the homogenate (10 min at 100 × g), the supernatant containing the synaptosomes was washed with cold TRIS buffer (pH 7.4) of the following composition: TRIS-HCl (10 mM), NaCl (128 mM), KCl (5mM), CaCl 2 (2.7mM), MgSO 4 (1.2mM), Na 2 HPO 4 (5mM) and glucose (10mM), diluted.

Die kalte Suspension wurde mit Pargylin (Endkonzentration 1 µm) und 3H-5-HT (Endkonzentration 0,1 mM) versetzt und in Proben zu je 2,5 ml aufgeteilt. Zu den einzelnen Fraktionen gab man jeweils 50 µl einer wäßrigen Lösung der Prüfsubstanz und inkubierte die Proben dann 5 min im Schüttelwasserbad bei 37°C. Anschließend wurde die 3H-5-HT-Aufnahme durch Einstellen der Proben in ein Eisbad und durch Zugeben von jeweils 3 ml eiskaltem TRIS-Puffer (pH 7,4) abgestoppt.Pargylin (final concentration 1 µm) and 3 H-5-HT (final concentration 0.1 mM) were added to the cold suspension and divided into 2.5 ml samples. 50 .mu.l of an aqueous solution of the test substance were added to the individual fractions and the samples were then incubated for 5 min in a shaking water bath at 37.degree. The 3 H-5-HT uptake was then stopped by placing the samples in an ice bath and adding 3 ml of ice-cold TRIS buffer (pH 7.4) in each case.

Die Abtrennung der Synaptosomen vom Inkubationsmedium erfolgte durch Membranfiltration, wobei alle Fraktionen über Cellulosenitratfilter mit 0,65 µ Porenweite und 25 mm Durchmesser (Millipore DAWP 02500) rasch abgesaugt und die Filter mit jeweils 2 ml eiskaltem TRIS-Puffer gewaschen wurden. Die luftgetrockneten Filter wurden mit 10 ml Szintillationsflüssigkeit geschüttelt, und durch Flüssigszintillationszählung wurde die Radioaktivität gemessen, die ein direktes Maß für die von den Synaptosomen aufgenommene Menge an 3H-5-HT darstellt.The synaptosomes were separated from the incubation medium by membrane filtration, with all fractions being rapidly aspirated using cellulose nitrate filters with a pore size of 0.65 μ and a diameter of 25 mm (Millipore DAWP 02500), and the filters were washed with 2 ml of ice-cold TRIS buffer. The air dried filters were shaken with 10 ml scintillation fluid and radioactivity was measured by liquid scintillation counting, which is a direct measure of the amount of 3 H-5-HT taken up by the synaptosomes.

Aus 3 Versuchen mit mindestens 3 bis 4 Konzentrationen der Prüfsubstanz bestimmte man durch graphische Interpolation auf semilogarithmischem Papier die molare Konzentration, die die 3H-5-HT-Aufnahme zu 50% hemmt (IC50). Die IC50- Werte für einige erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.From 3 experiments with at least 3 to 4 concentrations of the test substance, the molar concentration, which inhibits the 3 H-5-HT uptake by 50% (IC 50 ), was determined by graphic interpolation on semilogarithmic paper. The IC 50 values for some compounds according to the invention are summarized in Table 1 below.

Tabelle 1 Table 1

3. D,L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) - Potenzierung3. D, L-5-hydroxytryptophan (5-HTP) potentiation

Methodemethod

Es wurden Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen (Stamm: SPF-71, KF: NMRI) im Gewicht zwischen 18 und 22 g verwendet. Die zu prüfenden Substanzen wurden in einer 1%igen Suspension von ®Tylose (Methyl-hydroxy-ethyl-zellulose) in Wasser suspendiert und in einem Volumen von 10 ml/kg oral per Schlundsonde verabreicht.Groups of 6 male mice (strain: SPF-71, KF: NMRI) weighing between 18 and 22 g. The substances to be tested were in a 1% suspension of ®Tylose (methyl-hydroxy-ethyl-cellulose) in Suspended water and orally in a volume of 10 ml / kg administered by gavage.

60 Minuten nach der Prüfsubstanz erhielten die Tiere eine intraperitoneale Injektion einer wäßrigen Lösung von D,L- 5-Hydroxytriptophan (CALCIOCHEM-BEHRING Corp.). Als Kontrolle diente eine Gruppe, die nur das Vehikel (TYLOSE) erhielt, als Standard diente CITALOPRAM in einer Dosis von 3 mg/kg p. o. Anschließend wurden die Mäuse in Gruppen zu jeweils drei Tieren in Glaszylinder (15 × 22 cm) gesetzt und beginnend 15 Minuten nach der 5-HTP-Injektion, für 5 Minuten beobachtet. Während dieser 5 Minuten wurden die Kopfzuckungen (Head twitching) gezählt und für jede Gruppe gemittelt. Das Mittel der Kopfzuckungen lag bei der Kontrollgruppe üblicherweise zwischen 2 und 6, beim Standard zwischen 30 und 40.The animals received one 60 minutes after the test substance intraperitoneal injection of an aqueous solution of D, L- 5-hydroxytripophane (CALCIOCHEM-BEHRING Corp.). As a control served a group that only the vehicle (TYLOSE) received CITALOPRAM in a dose of 3 mg / kg p. o. Then the mice were grouped together three animals each in glass cylinders (15 × 22 cm) and starting 15 minutes after the 5-HTP injection, for Watched for 5 minutes. During these 5 minutes the Head twitching counted and for each group averaged. The mean head twitch was in the control group usually between 2 and 6, with the standard between 30 and 40.

Berechnet wurde die Zunahme der Kopfzuckungen unter Prüfsubstanzeinwirkung in % Steigerung gegneüber der Kontrolle (100%). Die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene ED+200 ist definiert als diejenige Dosis Prüfsubstanz, die eine Potenzierung des durch 5-HTP induzierten Kopfzuckens bei Mäusen um 200% gegenüber den Kontrollen bewirkt.The increase in head twitching under the influence of the test substance was calculated in% increase compared to the control (100%). The ED +200 shown in Table 2 below is defined as the dose of test substance which brings about a potentiation of the head twitching induced by 5-HTP in mice by 200% compared to the controls.

Tabelle 2 Table 2

Aufgrund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen insbesondere als Wirkstoff in antidepressiv wirkenden Arzneimitteln verwendet werden.Because of their properties, the connections especially as an active ingredient in antidepressant Medicines are used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren sind innerhalb eines breiten Dosierungsbereiches wirksam. Die Höhe der verabreichten Dosis ist selbstverständlich abhängig von der Art der gewünschten Behandlung, von der Art der Verbindung und von dem Zustand, vom Typ und von der Größe des zu behandelnden Säugetiers. Bei oraler Verabreichung werden befriedigende Ergebnisse mit Dosen zwischen 0,1-100 mg an aktiver Substanz pro kg Tierkörpergewicht erzielt, beim Menschen variiert die tägliche Dosis zwischen 10-1000 mg an aktiver Substanz pro Mensch, vorzugsweise zwischen 20-500 mg, wobei Einzeldosen von 10-100 mg, vorzugweise ein- bis dreimal täglich gegeben werden können. Für intravenöse oder intramuskuläre Anwendung beträgt die Dosis 2-250 mg, vorzugsweise 5-100 mg täglich.The compounds of general formula I according to the invention and their pharmacologically acceptable salts with acids are effective within a wide range of doses. The amount of the dose administered is self-evident depending on the type of treatment desired, on the Type of connection and condition, type and the size of the mammal to be treated. When administered orally will have satisfactory results with cans between 0.1-100 mg of active substance per kg of animal body weight achieved, in humans the daily varies Dose between 10-1000 mg of active substance per person, preferably between 20-500 mg, where Single doses of 10-100 mg, preferably one to three times can be given daily. For intravenous or intramuscular Application is 2-250 mg, preferably 5-100 mg daily.

Die Verbindungen können allein oder als Gemisch oder mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen gemischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die Verbindungen durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke verwendet werden. Als ölige Trägerstoffe bzw. Lösungsmittel kommen beispielsweise besondere pflanzliche Öle in Betracht wie Olivenöl oder Sonnenblumenöl.The compounds can be used alone or as a mixture or with usual pharmaceutical excipients and / or carriers mixed. For an oral form of use  the compounds are converted into suitable by conventional methods Dosage forms, such as tablets, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As Inert carriers can e.g. B. magnesium carbonate, milk sugar or corn starch can be used. As an oily carrier or solvents come, for example, special vegetable Oils are considered such as olive oil or sunflower oil.

Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung eignen sich insbesondere die Salze.For intravenous or intramuscular administration the salts are particularly suitable.

Als Lösungsmittel für die Salze kommen z. B. in Frage Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder ein Alkohol, wie z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z. B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den genannten Lösungsmitteln. Die im Anschluß aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie auf die Beispiele zu begrenzen.As a solvent for the salts such. B. in question Water, physiological saline or an alcohol, such as As ethanol, propanediol or glycerin, in addition Sugar solutions such as B. glucose or mannitol solutions, or a mixture of the solvents mentioned. The examples listed below are intended to illustrate the invention explain without limiting them to the examples.

Herstellung von Zwischenprodukten:Production of intermediate products: Beispiel 1example 1 3-(4-Pyridyl)isochinolin3- (4-pyridyl) isoquinoline

  • a) Benzyl-4-pyridylketon
    Aus 6,6 g Magnesiumspäne und 34,2 g Benzylchlorid wird nach an sich bekannten Methoden die Benzylmagnesiumchlorid- Verbindung in Ether hergestellt. Unter Eiskühlung werden 26 g 4-Cyanopyridin in 200 ml Ether zur Grignard-Verbindung getropft, wobei ein dicher Kristallbrei entsteht, der 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt wird.
    Die Reaktionsmischung wird langsam mit 50 ml Wasser und 100 ml 5 N Salzsäure hydrolysiert, die wäßrige Phase 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Toluol extrahiert. Aus der Toluolphase wird nach Kristallisation aus Ether 5,6 g des Ketons mit Schmp. 94-96°C isoliert.    a) Benzyl-4-pyridyl ketone
    The benzyl magnesium chloride compound in ether is prepared from 6.6 g of magnesium shavings and 34.2 g of benzyl chloride by methods known per se. While cooling with ice, 26 g of 4-cyanopyridine in 200 ml of ether are added dropwise to the Grignard compound, a dense crystal slurry being formed which is stirred at room temperature for 20 hours.
    The reaction mixture is slowly hydrolyzed with 50 ml of water and 100 ml of 5N hydrochloric acid, the aqueous phase is heated on the steam bath for 1.5 hours, made alkaline with potassium carbonate and extracted with toluene. After crystallization from ether, 5.6 g of the ketone with a melting point of 94-96 ° C. is isolated from the toluene phase.
  • b) 2-Phenyl-1-(4-pyridyl)ethylamin
    5,34 g Benzyl-4-pyridyl-keton und 3,75 g Hydroxylaminhydrochlorid werden in 50 ml Pyridin 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 600 ml Wasser eingerührt und das Oxim (5,6 g) mit Schmp. 194-196°C abfiltriert. Das Oxim wird in Isopropanol mit Raney- Nickel bei 50°C und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das Amin als hellgelbes Öl.    b) 2-phenyl-1- (4-pyridyl) ethylamine
    5.34 g of benzyl-4-pyridyl ketone and 3.75 g of hydroxylamine hydrochloride are boiled in 50 ml of pyridine for 4 hours. After cooling, the mixture is stirred into 600 ml of water and the oxime (5.6 g) with mp. 194-196 ° C. is filtered off. The oxime is hydrogenated in isopropanol with Raney nickel at 50 ° C. and normal pressure with hydrogen. After the usual work-up, the amine is obtained as a light yellow oil.
  • c) N-[2-Phenyl-1-(4-pyridyl)ethyl]formamid
    Zu 70 ml Acetanhydrid werden unter Eiskühlung 35 ml Ameisensäure zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur sowie 30 Minuten bei 55-60°C nachgerührt. Dann werden unter Eiskühlung 19,8 g (0,1 mol) 2-Phenyl- 1-(4-pyridyl)ethylamin zugetropft und 36 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die überschüssige Säure wird abgezogen, der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, vorsichtig mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 24 g eines hellgelben Öls, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Durch Kristallisation aus Essigester erhält man reines Produkt vom Schmp. 95-96°C.     c) N- [2-phenyl-1- (4-pyridyl) ethyl] formamide
    35 ml of formic acid are added dropwise to 70 ml of acetic anhydride while cooling with ice and the mixture is subsequently stirred at room temperature for 30 minutes and at 55-60 ° C. for 30 minutes. Then 19.8 g (0.1 mol) of 2-phenyl-1- (4-pyridyl) ethylamine are added dropwise with ice cooling and the mixture is stirred at room temperature for 36 hours. The excess acid is drawn off, the residue is mixed with 150 ml of water, carefully made alkaline with potassium carbonate and extracted twice with chloroform. The extracts are dried and concentrated. Yield: 24 g of a light yellow oil, which is further reacted without further purification. Crystallization from ethyl acetate gives pure product with a melting point of 95-96 ° C.
  • d) 3-(4-Pyridyl)isochinolin
    9,05 g (0,04 mol N-[2-Phenyl-1-(4-pyridyl)ethyl]-formamid werden in 170 ml Tetralin vorgelegt, 20 g Celite zugesetzt, und bei 140°C werden 40 g Phosphorpentoxid zugegeben. Anschließend wird 15 Min. bei 180°C gerührt, dann werden noch zweimal bei 150°C je 40 g Phosphorpentoxid zugegeben. Es wird jeweils 2 Std. bei 180°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Tetralin abdekantiert, der Rückstand mehrfach mit Toluol gewaschen, danach in Toluol suspendiert und durch langsame Zugabe von Wasser unter Kühlung hydrolysiert.
    Durch Zugabe von Kaliumhydroxid wird die Reaktionsmischung alkalisch gestellt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeeingt und das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester 7 : 3 und Chloroform/ Methanol 97 : 3 gereinigt.    d) 3- (4-pyridyl) isoquinoline
    9.05 g (0.04 mol of N- [2-phenyl-1- (4-pyridyl) ethyl] -formamide are placed in 170 ml of tetralin, 20 g of Celite are added, and 40 g of phosphorus pentoxide are added at 140 ° C. The mixture is then stirred for 15 minutes at 180 ° C., then 40 g of phosphorus pentoxide are added twice each at 150 ° C. The mixture is stirred for 2 hours in each case at 180 ° C. After cooling, the tetralin is decanted off and the residue is repeated several times with toluene washed, then suspended in toluene and hydrolyzed by slowly adding water with cooling.
    The reaction mixture is made alkaline by adding potassium hydroxide and extracted twice with toluene. The organic phases are washed with water, dried and concentrated, and the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with chloroform / ethyl acetate 7: 3 and chloroform / methanol 97: 3.

Ausbeute: 1,3 g
NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 7,5 - 8,2 (m, 7H), 8,6 - 8,8 (m, 2H), 9,30 (s, 1H) ppm.Yield: 1.3 g
NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 7.5 - 8.2 (m, 7H), 8.6 - 8.8 (m, 2H), 9.30 (s, 1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 6,7-Dimethoxy-3-(3-pyridyl)isochinolin6,7-dimethoxy-3- (3-pyridyl) isoquinoline

  • a) 3,4-Dimethoxybenzyl-3-pyridylketon
    Zu einer siedenden Natriummethylatlösung, hergestellt aus 6 g Natrium und 100 ml Ethanol, wird das Gemisch von 45,4 g Nicotinsäureethylester und 35,4 g 3,4-Di- methoxybenzylcyanid getropft. Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten und nach dem Abkühlen in 1 l Wasser eingegossen. Der überschüssige Nicotinsäureester wird mit Toluol entfernt und die wäßrige Lösung mit Eisessig neutralisiert, wobei 50,7 g α-Cyano3,4-dimethoxybenzyl- 3-pyridylketon kristallin ausfallen (Schmp. 149-152°C). Dieses Cyanoketon (31,0 g) wird in 6 N Salzsäure bei 80-90°C hydrolisiert. Das Hydrochlorid des 3,4-Dimethoxybenzyl-3-pyridylketon kristallisiert aus Ethanol mit Schmp. 188-191°C und die freie Base zeigt einen Schmp. von 60-64°C. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung zum Oxim umgesetzt.    a) 3,4-Dimethoxybenzyl-3-pyridyl ketone
    The mixture of 45.4 g of nicotinic acid ethyl ester and 35.4 g of 3,4-dimethoxybenzyl cyanide is added dropwise to a boiling sodium methylate solution, prepared from 6 g of sodium and 100 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 5 hours and, after cooling, poured into 1 liter of water. The excess nicotinic acid ester is removed with toluene and the aqueous solution is neutralized with glacial acetic acid, 50.7 g of α-cyano3,4-dimethoxybenzyl-3-pyridyl ketone precipitating in crystalline form (mp. 149-152 ° C.). This cyanoketone (31.0 g) is hydrolyzed in 6 N hydrochloric acid at 80-90 ° C. The hydrochloride of 3,4-dimethoxybenzyl-3-pyridyl ketone crystallizes from ethanol with mp. 188-191 ° C and the free base shows a mp. Of 60-64 ° C. The compound is converted to the oxime without further purification.
  • b) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-pyridyl)ethylamin
    23,1 g 3,4-Dimethoxybenzyl-3-pyridyl-keton werden in 150 ml Pyridin mit 12,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in das Oxim überführt. Es werden 16,8 g Oxim mit Schmp. 119-121°C isoliert. Das Oxim wird in 400 ml Isopropanol und 200 ml methanolischem Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft. Das ölige Amin wird ohne weitere Reinigung in das Amind überführt.    b) 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3-pyridyl) ethylamine
    23.1 g of 3,4-dimethoxybenzyl-3-pyridyl-ketone are converted into the oxime in 150 ml of pyridine with 12.5 g of hydroxylamine hydrochloride. 16.8 g of oxime with mp. 119-121 ° C. are isolated. The oxime is dissolved in 400 ml of isopropanol and 200 ml of methanolic ammonia and hydrogenated with Raney nickel at room temperature. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated on a rotary evaporator. The oily amine is converted into the amine without further purification.
  • c)N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3-pyridyl)ethyl]formamid
    Die Darstellung erfolgt ausgehend von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 1-(3-pyridyl)ethylamin analog Beispiel 1c). Man erhält das Produkt in 95% Ausbeute als helles zähes Öl.
    NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 3,06 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (q, 1H), 6,4 -8,6 (m, 9H) ppm.    c) N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (3-pyridyl) ethyl] formamide
    The preparation is based on 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (3-pyridyl) ethylamine analogously to Example 1c). The product is obtained in 95% yield as a light viscous oil.
    NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 3.06 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.30 (q, 1H), 6.4 -8.6 (m, 9H) ppm.
  • d) 6,7-Dimethoxy-3-(3-pyridyl)isochinolin
    22 g (0,077 mol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(3- pyridyl)ethyl]formamid werden in 250 ml Phosphoroxychlorid 2 Std. bei 100°C gerührt; nach dem Abkühlen wird die kristalline Fällung abgesaugt, mit Toluol gewaschen, der Filterrückstand in Wasser gelöst, mit Kalciumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 7,4 g 6,7-Dimethoxy-3-(3- pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin. Schmp.: 111-114°C.
    Dieses Material wird in 250 ml Diglyme gelöst, unter Schutzgas werden 4 g Palladium (10%) auf Kohle zugesetzt und es wird 2 Std. bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Diisopropylether unter Zusatz von wenig Ethanol verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 5,8 g; Schmp. 158-160°C.    d) 6,7-dimethoxy-3- (3-pyridyl) isoquinoline
    22 g (0.077 mol) of N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (3-pyridyl) ethyl] formamide are stirred in 250 ml of phosphorus oxychloride at 100 ° C. for 2 hours; after cooling, the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with toluene, the filter residue is dissolved in water, made alkaline with calcium carbonate and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and concentrated. Yield: 7.4 g of 6,7-dimethoxy-3- (3-pyridyl) -3,4-dihydroisoquinoline. Mp: 111-114 ° C.
    This material is dissolved in 250 ml of diglyme, 4 g of palladium (10%) on carbon are added under protective gas and the mixture is stirred at 160 ° C. for 2 hours. After cooling, the catalyst is filtered off, washed with ethanol, the filtrate is concentrated and the residue is stirred in diisopropyl ether with the addition of a little ethanol. The precipitate is filtered off and dried. Yield: 5.8 g; 158-160 ° C.
Beispiel 3Example 3 6,7-Dimethyl-3-(4-pyridyl)isochinolin6,7-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline

  • a) 3,4-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon
    Aus 179,6 g (1,19 mol) Isonicotinsäureethylester 116,1 g (0,8 mol) 3,4-Dimethylbenzylcyanid und einer Natriumethylatlösung, dargestellt aus 24,5 g Natrium und 530 ml Ethanol, erhält man in analoger Weise, wie unter Beispiel 2a) beschrieben, 180 g α-Cyano-3,4- dimethylbenzyl-4-pyridylketon vom Schmp. 180-183°C und hieraus nach Hydrolyse mit 6 N Salzsäure 107 g 3,4-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon.
    NMR (DMSO, 60 MHz) : δ = 2,18 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 7,02 (s, 3H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,7-8,9 (m, 2H) ppm.     a) 3,4-Dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone
    From 179.6 g (1.19 mol) of isonicotinic acid ethyl ester 116.1 g (0.8 mol) of 3,4-dimethylbenzyl cyanide and a sodium ethylate solution, prepared from 24.5 g of sodium and 530 ml of ethanol, are obtained in an analogous manner as described under Example 2a), 180 g of α-cyano-3,4-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone, mp. 180-183 ° C. and 107 g of 3,4-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone therefrom after hydrolysis with 6 N hydrochloric acid.
    NMR (DMSO, 60 MHz): δ = 2.18 (s, 6H), 4.33 (s, 2H), 7.02 (s, 3H), 7.7-7.9 (m, 2H), 8.7-8.9 (m, 2H) ppm.
  • b) 2-(3,4-Dimethylphenyl)-1-(4-pyridyl)-ethylamin
    107 g (0,475 mol) 3,4-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon werden in 700 ml mit 65 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in das Oxim übergeführt. Es werden 100 g Oxim mit Schmp. 162-165°C gewonnen. 97,2 g (0,4 mol) des Oxims und 33 g Ammoniumacetat werden in einem Gemisch aus 1,5 l konz. Ammoniak und 1,5 l Ethanol zum Rückfluß erhitzt. Während ca. 2 Std. werden 125 g Zinkstaub portionsweise zugegeben, und es wird weitere 3,5 Std. am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Feststoff abgesaugt, auf ca. 1 l eingeengt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute 88,4 g.
    NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 1,7 (br s, 2H) 2,20 (s, 6H), 2,3-3,1 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 5H), 8,3-8,5 (m, 2H) ppm.    b) 2- (3,4-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethylamine
    107 g (0.475 mol) of 3,4-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone are converted into the oxime in 700 ml with 65 g of hydroxylamine hydrochloride. 100 g of oxime with a melting point of 162-165 ° C. are obtained. 97.2 g (0.4 mol) of the oxime and 33 g of ammonium acetate are concentrated in a mixture of 1.5 l. Ammonia and 1.5 l of ethanol heated to reflux. 125 g of zinc dust are added in portions over the course of about 2 hours, and the mixture is boiled under reflux for a further 3.5 hours. After cooling, the solid is filtered off with suction, concentrated to about 1 l and extracted several times with methylene chloride; the extracts are dried and concentrated. Yield 88.4 g.
    NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 1.7 (br s, 2H) 2.20 (s, 6H), 2.3-3.1 (m, 2H), 4.0-4.2 ( m, 1H), 6.6-7.3 (m, 5H), 8.3-8.5 (m, 2H) ppm.
  • c) N[2-(3,4-Dimethylphenyl)-1-(4-pyridyl)ethyl]-formamid
    Die Darstellung erfolgt ausgehend von 2-(3,4-Dimethylphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethylamin analog Beispiel 1c). Man erhält das Produkt in 98% Ausbeute als Öl, mit Schmp. 119-121°C nach Verreiben in Essigester.    c) N [2- (3,4-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethyl] formamide
    The preparation is based on 2- (3,4-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethylamine analogously to Example 1c). The product is obtained in 98% yield as an oil, with mp. 119-121 ° C after trituration in ethyl acetate.
  • d) 6,7-Dimethyl-3-(4-pyridyl)isochinolin
    Die Darstellung erfolgt ausgehend von N[2-(3,4-Dimethylphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethyl]formamid analog Beispiel 1d).
    Nach der Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/ Cyclohexan 7 : 3 erhält man ein Isomerengemisch von 6,7-Dimethyl-3-(4-pyridyl)-isochinolin und 7,8-Dimethyl- 3-(4-pyridyl)isochinolin mit einer Ausbeute von 9%. Durch Umkristallisation aus Ethanol erhält man reines 6,7-Dimethyl-3-(4-pyridyl)isochinolin vom Schmp. 177-179°C, aus der Mutterlauge läßt sich reines 7,8-Dimethyl-3-(4-pyridyl)isochinolin vom Schmp. 150-152°C isolieren.    d) 6,7-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline
    The preparation takes place starting from N [2- (3,4-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethyl] formamide analogously to Example 1d).
    After column chromatography on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane 7: 3, an isomer mixture of 6,7-dimethyl-3- (4-pyridyl) -isoquinoline and 7,8-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline is obtained with a yield of 9%. Recrystallization from ethanol gives pure 6,7-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline, mp. 177-179 ° C., and pure 7,8-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline can be obtained from the mother liquor Isolate from melting point 150-152 ° C.
Beispiel 4Example 4 5,8-Dimethyl-3-(4-pyridiyl)isochinolin5,8-dimethyl-3- (4-pyridiyl) isoquinoline

  • a) 2,5-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon
    Aus 144 g (0,95 mol) Isonicotinsäureethylester, 92 g (0,63 mol) 2,5-Dimethylbenzylcyanid und einer Natriumethylatlösung, dargestellt aus 18,6 g Natrium und 350 ml Ethanol, erhält man in analoger Weise, wie unter Beispiel 2a) beschrieben, 122 g α-Cyano-2,5-dimethylbenzyl- 4-pyridylketon vom Schmp. 191°C und hieraus nach Hydrolyse mit kon. HCl 62,6 g 2,5-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon.
    NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 2,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,7-8,9 (m, 2H) ppm.    a) 2,5-Dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone
    144 g (0.95 mol) of isonicotinic acid ethyl ester, 92 g (0.63 mol) of 2,5-dimethylbenzyl cyanide and a sodium ethylate solution, prepared from 18.6 g of sodium and 350 ml of ethanol, are obtained in a manner analogous to that in Example 2a ), 122 g of α-cyano-2,5-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone, mp. 191 ° C. and therefrom after hydrolysis with con. HCl 62.6 g 2,5-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone.
    NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.8-7.1 (m, 3H) , 7.7-7.8 (m, 2H), 8.7-8.9 (m, 2H) ppm.
  • b) 2-(2,5-Dimethylphenyl)-1-(4-pyridyl)ethylamin
    Aus 45,9 g (0,204 mol) 2,5-Dimethylbenzyl-4-pyridylketon wird auf analoge Weise, wie unter Beispiel 2b) beschrieben, 10,5 g öliges Amin gewonnen.
    NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 1,67 (br s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,5-3,3 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 6,8-7,4 (m, 5H), 8,4-8,6 (m, 2H) ppm.    b) 2- (2,5-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethylamine
    From 45.9 g (0.204 mol) of 2,5-dimethylbenzyl-4-pyridyl ketone, 10.5 g of oily amine are obtained in a manner analogous to that described in Example 2b).
    NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 1.67 (br s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.5-3.3 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H ), 6.8-7.4 (m, 5H), 8.4-8.6 (m, 2H) ppm.
  • c) N[2-(2,5-Dimethylphenyl)-1-(4-pyridyl)ethyl]formamid
    Die Darstellung erfolgt ausgehend von 2-(2,5-Dimethylphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethylamin analog Beispiel 1c). Man erhält das Produkt in 86% Ausbeute als Öl.    c) N [2- (2,5-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethyl] formamide
    The preparation is based on 2- (2,5-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethylamine analogously to Example 1c). The product is obtained in 86% yield as an oil.
  • d) 5,8-Dimethyl-3-(4-pyridyl)isochinolin
    Die Darstellung erfolgt ausgehend von N-[2-(2,5-Dimethylphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethyl]formamid analog Beispiel 1d). Nach der Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan 7 : 3 erhält man das Isochinolin in 10% Ausbeute.
    NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ = 2,73 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 7,3-8,9 (m, 7H), 9,55 (s, 1H) ppm.    d) 5,8-dimethyl-3- (4-pyridyl) isoquinoline
    The preparation takes place starting from N- [2- (2,5-dimethylphenyl) -1- (4-pyridyl) ethyl] formamide analogously to Example 1d). After column chromatography on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane 7: 3, the isoquinoline is obtained in 10% yield.
    NMR (CDCl 3 , 60 MHz): δ = 2.73 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 7.3-8.9 (m, 7H), 9.55 (s, 1H) ppm.
Beispiel 5Example 5 5,8-Dimethyl-3-(3-pyridyl)isochinolin5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinoline

  • a) α-(2,5-Dimethylbenzyliden)pyridyl-3-essigsäure
    Bei 20-25°C werden zu 50 ml Acetanhydrid zunächst 50 ml Triethylamin und dann 50 g (0,36 mol) 2,5-Dimethylbenzaldehyd zugetropft und schließlich unter Eiskühlung portionsweise 51 g (0,36 mol) Pyridyl-3-essigsäure eingetragen. Anschließend wird 6 Std. auf 130°C erhitzt, nach dem Abkühlen werden 100 ml konz. HCl zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 1 l Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert, mit konz. NaOH alkalisch gestellt, dann mit Eisessig auf pH 6 gestellt und das ausgefallende Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 40 g vom Schmp. 186-191°C. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 20 g Produkt gewinnen.    a) α- (2,5-Dimethylbenzylidene) pyridyl-3-acetic acid
    At 20-25 ° C, 50 ml of triethylamine and then 50 g (0.36 mol) of 2,5-dimethylbenzaldehyde are added dropwise to 50 ml of acetic anhydride and finally 51 g (0.36 mol) of pyridyl-3-acetic acid are added in portions with ice cooling . The mixture is then heated to 130 ° C. for 6 hours. After cooling, 100 ml of conc. HCl added dropwise, and the reaction mixture is then poured onto 1 liter of water. The aqueous phase is extracted twice with ether, with conc. NaOH made alkaline, then adjusted to pH 6 with glacial acetic acid and the precipitated product filtered off, washed with water and recrystallized from methanol. Yield: 40 g of mp. 186-191 ° C. A further 20 g of product can be obtained from the mother liquor.
  • b) 5,8-Dimethyl-3-(3-pyridyl)isochinolin-1(2H)-on
    33 g (0,13 mol) α-(2,5-Dimethylbenzyliden)pyridyl-3- essigsäure werden in 215 ml Aceton gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung von 15,8 g (0,156 mol) Triethylamin in 20 ml Aceton zugetropft, danach bei 0°C eine Lösung von 16,9 g (0,156 mol) Chlorameisensäureethylester in 20 ml Aceton und 1 Std. nachgerührt. Dann wird wiederum bei 0°C eine Lösung von 11,85 g (0,18 mol) Natriumazid in wenig Wasser zugetropft, 30 Min. bei 0°C gerührt, auf Eis gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet. 70 ml Diphenylether werden zum Sieden erhitzt und die Methylenchlorid- Extrakte sehr langsam (während ca. 6 Std.) in der Siedehitze zugetropft. Nach weiteren 2 Std. Erhitzen unter Rückfluß wird auf 100°C abgekühlt, mit 100 ml Methanol versetzt und das Reaktionsprodukt abgesaut. Nach Verreiben in Methanol erhält man 15,6 g des Produktes vom Schmp. 288-289°C.    b) 5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinolin-1 (2H) -one
    33 g (0.13 mol) of α- (2,5-dimethylbenzylidene) pyridyl-3-acetic acid are dissolved in 215 ml of acetone. A solution of 15.8 g (0.156 mol) of triethylamine in 20 ml of acetone is added dropwise at 0 ° C., and a solution of 16.9 g (0.156 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of acetone is then stirred at 0 ° C. for 1 hour. A solution of 11.85 g (0.18 mol) of sodium azide in a little water is then added dropwise again at 0 ° C., the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes, poured onto ice, extracted three times with methylene chloride, and the extracts are dried. 70 ml of diphenyl ether are heated to boiling and the methylene chloride extracts are added very slowly (over the course of about 6 hours) at the boiling point. After a further 2 hours of heating under reflux, the mixture is cooled to 100 ° C., 100 ml of methanol are added and the reaction product is vacuumed off. After trituration in methanol, 15.6 g of the product of mp 288-289 ° C.
  • c) 1-Chlor-5,8-dimethyl-3-(3-pyridyl)isochinolin
    15 g (0,06 mol) 5,8-Dimethyl-3-(3-pyridyl)isochinolin- 1-(2H)-on werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 24 Std. am Rückfluß gekocht, danach wird das Reaktionsgemisch langsam auf eiskalte 2 N NaOH gegeben. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die Extrakte werden getrocknet, eingeengt, und das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Essigester 9 : 1 bis 8 : 2 gereinigt.
    Ausbeute: 11,2 g vom Schmp. 126-129°C.    c) 1-chloro-5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinoline
    15 g (0.06 mol) of 5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinolin-1- (2H) -one are refluxed in 100 ml of phosphorus oxychloride for 24 hours, after which the reaction mixture is slowly brought to ice-cold 2nd Given N NaOH. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the extracts are dried and concentrated, and the crude product is purified by column chromatography on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate 9: 1 to 8: 2.
    Yield: 11.2 g of mp 126-129 ° C.
  • d) 5,8-Dimethyl-3-(3-pyridyl)isochinolin
    10,9 g (0,04 mol) 1-Chlor-5,8-dimethyl-3-(3-pyridyl)- isochinolin werden in 300 ml Ethanol warm gelöst. Man gibt 200 ml gesättigtes ammoniakalisches Ethanol und 0,6 g Palladium/Kohle (10%) zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und eingeengt. Ausbeute: 9,5 g; Schmp. 119-121°C.    d) 5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinoline
    10.9 g (0.04 mol) of 1-chloro-5,8-dimethyl-3- (3-pyridyl) isoquinoline are dissolved warm in 300 ml of ethanol. 200 ml of saturated ammoniacal ethanol and 0.6 g of palladium / carbon (10%) are added, and the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure until the theoretical amount of hydrogen has been taken up. Then the catalyst is suctioned off and concentrated. Yield: 9.5 g; Mp 119-121 ° C.
Herstellung von Endprodukten:Manufacture of end products: Beispiel 6Example 6 3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)isochinolin3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline

1,3 g (6,3 mmol) 3-(4-Pyridyl)isochinolin werden in 25 ml Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 1,79 g (12,6 mmol) Methyliodid wird 1 Std. bei 0°C und 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das quartäre Ammoniumsalz wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,5 g; Schmp. 228-238°C.1.3 g (6.3 mmol) of 3- (4-pyridyl) isoquinoline are dissolved in 25 ml Suspended acetone. After adding 1.79 g (12.6 mmol) Methyl iodide is 1 hour at 0 ° C and 4 hours at room temperature touched. The quaternary ammonium salt is suctioned off and washed with acetone. Yield: 1.5 g; Mp 228-238 ° C.

1,5 g (4,3 mmol) quartäres Ammoniumsalz werden in 60 ml Methanol suspendiert. Es wird eine Lösung von 350 mg NaOH in 10 ml Wasser zugesetzt und bei 0°C werden 330 mg Natriumboranat portionsweise zugegeben. Nach 1 Std. Rühren bei 0°C und 1 Std. bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Toluol und Wasser verteilt, die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.97 g 3-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridyl)isochinolin.1.5 g (4.3 mmol) of quaternary ammonium salt are in 60 ml Methanol suspended. It becomes a solution of 350 mg NaOH in 10 ml of water and at 0 ° C, 330 mg of sodium boranate added in portions. After stirring for 1 hour at 0 ° C and 1 hour at room temperature the solvent stripped in vacuo, the residue between toluene and Water is distributed, the phases are separated, the organic Phase is washed twice with water, dried and constricted. Yield: 0.97 g of 3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridyl) isoquinoline.

Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Aceton gelöst und 1 Äquivalent ethanolische HCl zugesetzt. Ausbeute: 0,8 g; Schmp. 250-252°C.The base is converted into the hydrochloride dissolved in acetone and 1 equivalent of ethanolic HCl added. Yield: 0.8 g; Mp 250-252 ° C.

Beispiel 7Example 7 3-[1-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4- pyridyl]isochinolin3- [1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -1,2,5,6-tetrahydro-4- pyridyl] isoquinoline

  • a) 3-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)isochinolin
    2,4 g (11,6 mmol) 3-(4-Pyridyl)isochinolin und 2,2 g 17,4 mmol) Benzylchlorid werden in 100 ml Methanol 48 Std. am Rückfluß gekocht, weitere 1,1 g Benzylchlorid werden zugesetzt, und es wird erneut 48 Std. am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakkum entfernt, die kristalline quartäre Ammoniumverbindung in 200 ml Methanol gelöst, und bei 0-10°C wird eine Lösung von 700 mg NaOH in 20 ml Wasser zugegeben. Anschließend werden portionsweise 660 mg Natriumboranat zugesetzt. Es wird 1 Std. bei 0°C und 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird zwischen Toluol und Wasser verteilt, die Toluolphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 gereinigt. Ausbeute: 1,1 g; Schmp. 128-130°C.    a) 3- (1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline
    2.4 g (11.6 mmol) of 3- (4-pyridyl) isoquinoline and 2.2 g of 17.4 mmol) of benzyl chloride are refluxed in 100 ml of methanol for 48 hours, a further 1.1 g of benzyl chloride are added, and it is refluxed again for 48 hours. The solvent is removed in vacuo, the crystalline quaternary ammonium compound is dissolved in 200 ml of methanol, and a solution of 700 mg of NaOH in 20 ml of water is added at 0-10 ° C. 660 mg of sodium boranate are then added in portions. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour, the solvents are stripped off in vacuo, the residue is partitioned between toluene and water, the toluene phase is separated off, washed with water, dried and concentrated and the crude product is purified by column chromatography Silica gel cleaned with cyclohexane / ethyl acetate 1: 1. Yield: 1.1 g; M.p. 128-130 ° C.
  • b) 3-(1,2,5,6-Tetrahydro-4-pyridyl)isochinolin
    1,1 g (3,68 mmol) 3-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4- pyridyl)isochinolin werden in 50 ml Chloroform gelöst, 1,49 g (14,7 mmol) Triethylamin werden zugetropft. Anschließend werden bei 0-10°C 2,3 g (14,7 mmol) Chlorameisensäurephenylester tropfenweise zugegeben. Dann wird 1 Std. bei 0°C und 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt und 48 Std. stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Wasser und Toluol verteilt, die Toluolphase abgetrennt, erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-(1- Benzoyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)isochinolin als Öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
    Das erhaltene Öl wird in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 100 ml 10% NaOH suspendiert und 16 Std. bei 60°C gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Wasser und Toluol verteilt, die Toluolphase einmal mit 0,5 N NaOH und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhalten ölige Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.    b) 3- (1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline
    1.1 g (3.68 mmol) of 3- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline are dissolved in 50 ml of chloroform, 1.49 g (14.7 mmol) of triethylamine are added dropwise. Then 2.3 g (14.7 mmol) phenyl chloroformate are added dropwise at 0-10 ° C. The mixture is then stirred for 1 hour at 0 ° C. and 1 hour at room temperature and left to stand for 48 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is partitioned between water and toluene, the toluene phase is separated off, washed again with water, dried and concentrated. 3- (1-Benzoyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline is obtained as an oil, which is reacted without further purification.
    The oil obtained is suspended in a mixture of 100 ml of methanol and 100 ml of 10% NaOH and stirred at 60 ° C. for 16 hours. The methanol is drawn off in vacuo, the residue is partitioned between water and toluene, the toluene phase is washed once with 0.5 N NaOH and then with water, dried and concentrated. The oily product obtained is reacted further without further purification.
  • c) 3-[1-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridyl]isochinolin
    Das unter Beispiel 7b) erhaltene ölige Produkt wird in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 1,81 g (7,4 mmol) 2-(3- Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)1,3-dioxolan, 2,05 (14,8 mmol) Kaliumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumjodid werden zugesetzt. Man rührt 12 Std. bei 70°C. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Toluol und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
    Da so erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 30 ml Methanol, 15 ml Wasser und 15 ml konz. HCl 1 Std. bei 80°C gerührt, im Vakkum eingeengt, der Rückstand zwischen Chloroform und einer Kaliumcarbonatlösung verteilt, die wäßrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester 1 : 1 und Chloroform/ Methanol 9 : 1 gereinigt. Das Produkt wird durch Verreiben in Methanol kristallisiert. Ausbeute: 320 mg; Schmp. 138-140°C.    c) 3- [1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl] isoquinoline
    The oily product obtained in Example 7b) is dissolved in 40 ml of dimethylformamide. 1.81 g (7.4 mmol) of 2- (3-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) 1,3-dioxolane, 2.05 (14.8 mmol) of potassium carbonate and a spatula tip of potassium iodide are added. The mixture is stirred at 70 ° C. for 12 hours. The solvent is then removed in vacuo, the residue is partitioned between toluene and water, the organic phase is separated off, washed with water, dried and concentrated.
    The product thus obtained is concentrated in a mixture of 30 ml of methanol, 15 ml of water and 15 ml. HCl stirred at 80 ° C for 1 hour, concentrated in vacuo, the residue was partitioned between chloroform and a potassium carbonate solution, the aqueous phase was extracted twice with chloroform, the combined extracts were dried and concentrated and the crude product was purified by column chromatography on silica gel with chloroform / ethyl acetate 1: 1 and chloroform / methanol 9: 1 cleaned. The product is crystallized by trituration in methanol. Yield: 320 mg; M.p. 138-140 ° C.
Beispiel 8Example 8 7-Hydroxy-6-methoxy-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridyl)isochinolin7-hydroxy-6-methoxy-3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3- pyridyl) isoquinoline

2,4 g (8,4 mmol) 6,7-Dimethoxy-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyl)isochinolin (vgl. Beispiel 10) werden in 100 ml konz. HCl 16 Std. am Rückfluß gekocht, danach werden weitere 100 ml konz. HCl zugesetzt, und es wird erneut 16 Std. am Rückfluß gekocht. Die überschüssige Säure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und eingeeingt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9 : 1 weiter gereinigt.
Ausbeute: 0,55 g.2.4 g (8.4 mmol) of 6,7-dimethoxy-3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl) isoquinoline (see Example 10) are concentrated in 100 ml. HCl boiled for 16 hours at reflux, then a further 100 ml of conc. HCl is added and the mixture is refluxed again for 16 hours. The excess acid is distilled off in vacuo, the residue dissolved in a little water, with conc. Ammonia made alkaline, extracted twice with methylene chloride, the extracts are dried and concentrated. The crude product thus obtained is further purified by column chromatography on silica gel with chloroform / methanol 9: 1.
Yield: 0.55 g.

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die Base in Ethanol gelöst. Es wird 1 Äquivalent ethanolische HCl zugesetzt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand kristallisiert durch Verrühren in Aceton.
Ausbeute: 0,53 g; Schmp. 233-235°C (Zers.)To prepare the hydrochloride, the base is dissolved in ethanol. 1 equivalent of ethanolic HCl is added and the undissolved solution is filtered off. The filtrate is concentrated. The residue crystallizes by stirring in acetone.
Yield: 0.53 g; Mp 233-235 ° C (decomp.)

Beispiel 9Example 9 6,7-Dimethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl-)isochinolin6,7-dimethyl-3- (1-methylpiperidin-4-yl) isoquinoline

1,7 g (6,7 mmol) 6,7-Dimethyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro- 4-pyridyl)isochinolin werden in 200 ml Methanol an 0,5 g Palladium/Kohle (10%) bei 45°C unter Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und zur Überführung in das Hydrochlorid 1 Äquivalent ethanolische HCl zugesetzt und eingeengt.
Ausbeute: 1,7 g des Hydrochlorids; Schmp. 235-237°C.1.7 g (6.7 mmol) of 6,7-dimethyl-3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl) isoquinoline are dissolved in 200 ml of methanol on 0.5 g of palladium / Coal (10%) hydrogenated at 45 ° C under normal pressure until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off and 1 equivalent of ethanolic HCl is added to the hydrochloride and concentrated.
Yield: 1.7 g of the hydrochloride; Mp 235-237 ° C.

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und Reagenzien erhält man die im folgenden tabellarisch aufgeführten Verbindungen unter Anwendung der in den Beispielen 6-9 beschriebenen Verfahrensweisen.Using suitable raw materials and reagents the compounds listed in the table below are obtained using those described in Examples 6-9 Procedures.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen erfolgt in analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben. The starting compounds are prepared in a manner analogous to that described in Examples 1 to 5.

Claims (10)

1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in der
R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung sind und
A eine Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoylgruppe oder einer p- Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoylgruppe oder einer p-Halogenbenzoylgruppe, darstellt
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.1. Isoquinoline derivatives of the general formula I in the
R 1 and R 2 are identical or different, independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy or ethylenedioxy,
R 3 and R 4 are hydrogen or together are a bond and
A a structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 -alkenyl radical which is optionally substituted by a Benzoyl group or a p-halobenzoyl group
and their physiologically tolerable salts with acids. 2. Isochinolinderivate und deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy bedeuten, R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung sind und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer p-Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer p-Halogenbenzoylgruppe substituiert ist, darstellt.2. isoquinoline derivatives and their physiologically tolerable salts according to claim 1, characterized in that in the general formula IR 1 and R 2 are the same or different, independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, amino, C 1 -C 4 alkyl or C. 1 -C 6 alkoxy, R 3 and R 4 are hydrogen or together are a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a p-halogenobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 -alkenyl radical which is optionally substituted by a p-halogenobenzoyl group , represents. 3. Isochinolinderivate und deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff oder zusammen eine Bindung sind und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Benzyl, ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6-Alkylrest, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, gegebenenfalls substituiert durch eine p-Fluorbenzoylgruppe, ist.3. isoquinoline derivatives and their physiologically tolerable salts according to claim 1, characterized in that in the general formula IR 1 and R 2 are the same or different, independently of one another hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy mean,
R 3 and R 4 are hydrogen or together are a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, optionally substituted by a p-fluorobenzoyl group. 4. Isochinolinderivate und deren physiologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R1 und R2 gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeuten,
R3 und R4 zusammen eine Bindung bedeuten und
A die Struktur besitzt, wobei
R5 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist.4. isoquinoline derivatives and their physiologically tolerable salts according to claim 1, characterized in that in the general formula IR 1 and R 2 are identical or different, independently of one another, denote hydrogen, methyl or methoxy,
R 3 and R 4 together represent a bond and
A the structure owns, whereby
R 5 is hydrogen, methyl or benzyl. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochninolinderivate der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die zur allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und B die Struktur -N=CH- oder -CH=N- besitzt,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Z-R5′ umsetzt, worin Z eine nucleophil zu verdrängende Abgangsgruppe bedeutet und R5′ Benzyl oder ein geradkettiger oder verzweigter C -C6 Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Benzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, welche die Carbonylgruppe auch in geschützter Form, z. B. als Ketal, enthalten kann, oder ein geradkettiger oder verzweigter C2-C6- Alkenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Benzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, welche die Carbonylgruppe auch in geschützter Form, z. B. als Ketal, enthalten kann, ist,
und die entstehenden quartären Pyridiniumsalze mit einem komplexen Metallhydrid reduziert zu Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen und R5 die Bedeutung von R5′ hat, und eine gegebenenfalls im Substituenten R5′ enthaltene Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin
  • a) R5 Benzyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, debenzyliert, oder
  • b) R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, überführt, oder
  • c) R1 und/oder R2 C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, oder Ethylendioxy bedeuten, in Verbindungen der Formel I, worin R1 und/oder R2 Hydroxy bedeuten, überführt oder
  • d) worin R5 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Benzyl, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoyl- oder p-Halogenbenzoylgruppe, oder einen geradkettigen oder verzweigten C2-C6- Alkenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer Benzoyl- oder p-Halogenbenzoylgruppe, alkyliert
5. Process for the preparation of compounds of general Formula I according to claim 1, and physiologically thereof compatible salts with acids, characterized, that an isoquinoline derivative of the general Formula II where R1 and R2nd those given for general formula I. Have meanings and B has the structure -N = CH- or -CH = N-,
with an alkylating agent of the general formula Z-R5′ implements in which Z is a nucleophilic to be displaced Leaving group means and R5′ Benzyl or a straight chain or branched C -C6 Alkyl radical which, if appropriate is substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group which is the carbonyl group also in protected form, e.g. B. as a ketal can, or a straight chain or branched C2nd-C6- Alkenyl radical which is optionally substituted by a benzoyl group or a p-halobenzoyl group, which the carbonyl group also in protected form, e.g. B. as ketal, is,
and the resulting quaternary pyridinium salts a complex metal hydride reduces to compounds of formula I, wherein R1 and R2nd those given for formula I. Have meanings, R3rd and R4th together a bond represent and R5 the meaning of R5'Has, and  one optionally in the substituent R5'Included Protective group is split off and, if necessary, one obtained A compound of formula I, wherein
  • a) R 5 is benzyl, debenzylated to a compound of the formula I in which R 5 is hydrogen, or
  • b) R 3 and R 4 together represent a bond, converted by catalytic hydrogenation into compounds of the formula I in which R 3 and R 4 are hydrogen, or
  • c) R 1 and / or R 2 are C 1 -C 6 -alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy or ethylenedioxy, converted into compounds of the formula I in which R 1 and / or R 2 are hydroxyl or
  • d) in which R 5 is hydrogen, to a compound of the formula I in which R 5 is benzyl, a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally substituted by a benzoyl or p-halogenobenzoyl group, or a straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl, which is optionally substituted with a benzoyl or p-halobenzoyl group, alkylated
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch verträglichen Salze überführt.and the reaction products optionally with acids in the physiologically acceptable salts are transferred. 6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge eines Isochinolinderivates gemäß Anspruch 1 enthält.6. Pharmaceutical preparation, characterized in that they are an effective amount of an isoquinoline derivative according to claim 1 contains. 7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochinolinderivat gemäß Anspruch 1 in eine geeignete Applikationsform überführt.7. Process for the production of a pharmaceutical preparation, characterized in that an isoquinoline derivative according to claim 1 in a suitable application form transferred. 8. Verwendung eines Isochinolinderivates gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von psychischen Erkrankungen.8. Use of an isoquinoline derivative according to claim 1 for the treatment of mental illnesses. 9. Verfahren zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge eines Isochinolinderivates gemäß Anspruch 1 verabreicht.9. procedure for the treatment of mental illness, characterized in that an effective amount of a Isoquinoline derivative according to claim 1 administered.
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