DE3601472A1 - Use of reaction products of reducing sugars and serotonin or serotonin precursors for the treatment of cerebral disorders - Google Patents

Use of reaction products of reducing sugars and serotonin or serotonin precursors for the treatment of cerebral disorders

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DE3601472A1 DE19863601472 DE3601472A DE3601472A1 DE 3601472 A1 DE3601472 A1 DE 3601472A1 DE 19863601472 DE19863601472 DE 19863601472 DE 3601472 A DE3601472 A DE 3601472A DE 3601472 A1 DE3601472 A1 DE 3601472A1
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Abstract

The present invention relates to the use of products of the reaction of one or more reducing sugars and serotonin and/or serotonin precursors such as L-tryptophan or 5-hydroxy-L-tryptophan under the conditions of the Maillard reaction and subsequent Amadori or Heyns rearrangement for the treatment of cerebral disorders, especially insomnia and depressions.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Produkten der Umsetzung von einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und Serotonin und/oder Serotonin- Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung zur Behandlung cerebraler Störungen, insbesondere Schlaflosigkeit und Depressionen bzw. pharmazeutische Präparate zur Behandlung von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen, die einen wirksamen Gehalt an Produkten der Umsetzung von einem oder mehreren reduzierenden Zuckern und Serotonin und/oder Serotonin-Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung aufweisen.The present invention relates to the use of products implementing one or more reducing sugars and serotonin and / or serotonin Precursors under the conditions of the Maillard reaction and Amadori or Heyns rearrangement for the treatment of cerebral Disorders, particularly insomnia and Depression or pharmaceutical preparations for treatment of cerebral disorders, especially sleep disorders and depression, which have an effective content of products the implementation of one or more reducing Sugars and serotonin and / or serotonin precursors under the conditions of the Maillard reaction and Amadori- or Heyns rearrangement.

Schlaflosigkeit und Depressionen sind bekannte Probleme, denen täglich zahlreiche Personen gegenüberstehen. Insomnia and depression are known problems which many people face every day.  

Zwar existiert eine Fülle von zuverlässig wirkenden Arzneimitteln, jedoch können alle diese wegen ihrer unterschiedlichen Nebeneffekte nicht bedenkenlos eingesetzt werden. Bei der oft notwendigen Dauertherapie mahnen Gewöhnungseffekte, vor allem bei den Benzodiazepinen, zur Vorsicht.There is an abundance of reliable ones Medicines, however, all of these can be because of their different side effects not used without hesitation will. With the often necessary long-term therapy warn habituation effects, especially with the benzodiazepines, for caution.

Aber auch Barbiturate und andere gängige Schlafmittel können zur Abhängigkeit führen, stellen ein Suizidrisiko dar und haben eine Vielzahl von Nebenwirkungen.But also barbiturates and other common sleeping pills can lead to addiction, pose a risk of suicide and have a variety of side effects.

Die in jüngster Zeit über die Physiologie des Schlafes gewonnenen grundlegenden Erkenntnisse bestätigen die Komplexizität des Schlafablaufes und zeigen auch auf, wie komplex die physiologischen und biochemischen Mechanismen, die den Schlaf auslösen und den ordnungsgemäßen Ablauf der einzelnen Schlafphasen garantieren, sind.The most recent on the physiology of sleep The basic knowledge gained confirms the Complexity of the sleep flow and also show how complex the physiological and biochemical mechanisms, that trigger sleep and proper Guarantee the expiry of the individual sleep phases are.

An solchen Mechanismen sind verschiedene Hirnareale mit unterschiedlichen Überträgerstoffen, s. g. Neurotransmittern, beteiligt, die meist aus Aminosäuren synthetisiert werden.Various brain areas are involved in such mechanisms with different transfer agents, see G. Neurotransmitters, involved, mostly synthesized from amino acids will.

Als solche Neutransmitter bekannt sind Noradrenalin und Dopamin (synthetisiert aus Tyrosin) und Serotonin, das aus Tryptophan synthetisiert wird. Untersuchungen haben gezeigt, daß bei Mangelzuständen bestimmter Neurotransmitter oder deren Vorstufe die Reizleitung beeinträchtigt sein kann, was dann wiederum oft psychische Erkrankungen, wie z. B. Schlafstörungen und Depressionen zur Folge hat. Der Schlaf wird durch serotonerge Neuronen i. s. g. Raphe-System im Grenzbereich von Mittel- und Rautenhirn ausgelöst. Wird die Biosynthese von Serotonin aus Tryptophan im Gehirn gehemmt, dann tritt als Folge davon Schlaflosigkeit auf. Serotoninmangel läßt sich nicht durch direkte Substitution beheben, da Serotonin die s. g. Blut- Hirnschranke selbst nicht zu überwinden vermag. Known as such neutransmitters are noradrenaline and dopamine (synthesized from tyrosine) and serotonin, which is synthesized from tryptophan. Investigations have shown that certain neurotransmitters are deficient or whose preliminary stage affects the conduction of stimulation can be, which in turn is often psychological Diseases such as B. sleep disorders and depression has the consequence. Sleep is caused by serotonergic neurons i. s. G. Raphe system in the border area of middle and Rhombus triggered. Will the biosynthesis of serotonin inhibited from tryptophan in the brain, then occurs as a result of which insomnia. Serotonin deficiency can be reduced not correct through direct substitution since serotonin the s. G. Blood-brain barrier itself cannot be overcome can  

Es muß daher in den serotonergen Neuronen aus der essentiellen Aminosäure L-Tryptophan gebildet werden. Diese Syntese geschieht in 2 Schritten, wobei zunächst durch Hydroxylierung mit Tryptophan-Hydroxylase 5-Hydroxy- tryptophan und aus diesem durch Decarboxylierung durch aromatische L-Aminosäuren-Decarboxylase 5-Hydroxytryptamin, d. h. Serotonin gebildet wird. Ein Mangel an L-Tryptophan erzeugt so unter anderem Schlafstörungen und Depressionen.It must therefore be essential in the serotonergic neurons Amino acid L-tryptophan are formed. This synthesis takes place in 2 steps, first of all by hydroxylation with tryptophan hydroxylase 5-hydroxy tryptophan and from this by decarboxylation aromatic L-amino acid decarboxylase 5-hydroxytryptamine, d. H. Serotonin is formed. A deficiency in L-tryptophan produces, among other things Sleep disorders and depression.

Es wurde daher versucht, Tryptophanmangel und seine Auswirkungen durch Verabreichung von L-Tryptophan, das in freier Form die Blut- Hirnschranke zu durchdringen vermag, zu behandeln. Diese Behandlung besitzt gegenüber klassischen Antidepressiva, die Inaktivierung der zentralen Überträgerstoffe - wie Serotonin - hemmen, und den herkömmlichen Antibiotika, die unspezifisch die aktivierende Formatio reticolaris dämpfen, den Vorteil einer kausalen und nebenwirkungsfreien Therapie und daß sie nicht zu Abhängigkeit und Sucht führt, und kein Suizidrisiko bedeutet und die Möglichkeit bietet, bei schweren Störungen, die die Behandlung mit eigentlichen Psychopharmaka erfordern, deren Dosis durch Tryptophan zu reduzieren (vergl. "Der Deutsche Apotheker", 35. Jahrgang, Heft 4, 1983, Seiten 1-7).It was therefore tried to tryptophan deficiency and its Effects from administration of L-tryptophan, that in free form to penetrate the blood-brain barrier is able to treat. This treatment possesses classic antidepressants, inactivating the central Inhibit carriers - such as serotonin - and the conventional antibiotics, which are unspecific activating Formatio reticolaris dampen the advantage a causal and side effect free therapy and that it does not lead to addiction and addiction, and means no risk of suicide and offers the possibility for serious disorders that require treatment with actual Psychotropic drugs require their dose through To reduce tryptophan (see "The German Pharmacist", 35th year, volume 4, 1983, pages 1-7).

Ein gewisser Nachteil dieser Behandlung mit L-Tryptophan besteht darin, daß die Umwandlung von L-Tryptophan in Serotonin und seine Resorption im Körper zu wünschen übrig läßt und so L-Tryptophan in hoher Dosis und hoher Einnahmefrequenz verabreicht werden muß. Zur Behandlung cerebraler Störungen ist es wesentlich, daß der Serotoningehalt im Hirn hoch und im Blut niedrig gehalten wird, da anderenfalls ein hoher Serotoningehalt im Blut zu peripheren Störungen führen würde.A certain disadvantage of this treatment with L-tryptophan is that the conversion of L-tryptophan in serotonin and its absorption in the body and L-tryptophan in high dose and high Intake frequency must be administered. For treatment cerebral disorders it is essential that the serotonin content is kept high in the brain and low in the blood, Otherwise, a high level of serotonin in the blood increases peripheral disorders.

Es wurde auch bereits versucht, anstelle von Serotonin oder L-Tryptophan den Serotonin-Precursor 5-Hydroxy-L- tryptophan zu verwenden.
Diese Verwendung birgt die Gefahr in sich, daß 5-Hydroxy- L-trypthophan bereits im Blut durch Decarboxylase in Serotonin umgewandelt wird und so die Konzentration von Serotonin im Blut unerwünscht erhöht wird. Um das zu verhindern, wurde 5-Hydroxy-L-tryptophan mit einem Decarboxylase-Hemmer wie Benserazide (INN) - d. h. N-(DL-(Seryl)-N′-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazin gemeinsam verabreicht. Diese Decarboxylase-Hemmer haben jedoch den Nachteil, daß sie unterwünschte und teilweise erhebliche Nebenwirkungen erzeugen.Attempts have also already been made to use the serotonin precursor 5-hydroxy-L-tryptophan instead of serotonin or L-tryptophan.
This use entails the risk that 5-hydroxy-L-trypthophane is already converted into serotonin in the blood by decarboxylase and the concentration of serotonin in the blood is undesirably increased. To prevent this, 5-hydroxy-L-tryptophan was used with a decarboxylase inhibitor such as benserazide (INN) - ie N- (DL- (seryl) -N '- (2,3,4-trihydroxy-benzyl) -hydrazine However, these decarboxylase inhibitors have the disadvantage that they produce undesirable and in some cases considerable side effects.

Es besteht daher nach wie vor ein erheblicher Bedarf nach geeigneten verbesserten Mitteln für die Therapie von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen.There is therefore still a significant need for suitable improved agents for therapy of cerebral disorders, especially sleep disorders and depression.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Mittel zur Behandlung von cerebralen Störungen, insbesondere Schlafstörungen und Depressionen, bereitzustellen, das die Nachteile der bekannten Mittel nicht aufweist, nicht toxisch ist, im wesentlichen keine Nebenwirkungen besitzt, die Verwendung von Decarboxylase- Hemmern überflüssig macht, nicht zu Abhängigkeit oder Sucht führt, kein Suizidrisiko bedeutet, vom Körper gut resorbiert wird, d. h. die Verwendung geringer Mengen ermöglicht und besseren Transport durch körpereigene Membranen zeigt und in der Lage ist, den Serotoningehalt im Hirn zu erhöhen und im Blut niedrig zu halten.The present invention was therefore based on the object a new agent for the treatment of cerebral disorders, in particular to provide sleep disorders and depression, that does not have the disadvantages of the known means has, is not toxic, essentially none Has side effects, the use of decarboxylase Makes inhibitors superfluous, not addiction or addiction, means no risk of suicide, from the body is well absorbed, d. H. the use less Enables quantities and better transport through the body's own Membranes shows and is able to control the serotonin content increase in the brain and keep it low in the blood.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch Verwendung von Produkten der Umsetzung von reduzierenden Zuckern und Serotonin / oder Serotonin- Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung gelöst werden kann. According to the invention, it was surprisingly found that these Task by using implementation products of reducing sugars and serotonin / or serotonin Precursors under the conditions of the Maillard reaction and Amadori or Heyns rearrangement can be solved.  

Die Maillard-Reaktion sowie die Amadori-Umlagerung und die Heyns-Umlagerung sind bekannt.The Maillard reaction and the Amadori rearrangement and the Heyns rearrangement are known.

(Vergl. z. B. "Chemie in unserer Zeit", 14. Jahrgang, 1980, Nr. 5, Seiten 149-157, sowie Krauch/Kunz "Namensreaktionen der Organischen Chemie", Dr. A. Hüthig-Verlag, Heidelberg, 1966, Seite 23-26 und die dort genannten Druckschriften).(See, for example, "Chemistry in our time", 14th year, 1980, No. 5, pages 149-157, and Krauch / Kunz "Name Reactions of organic chemistry ", Dr. A. Hüthig-Verlag, Heidelberg, 1966, pages 23-26 and those mentioned there Publications).

Die erfindungsgemäß verwendeten Umsetzungsprodukte sind bekannt, im Handel erhältlich bzw. in einfacher Weise herstellbar.The reaction products used according to the invention are known, commercially available or in simpler Way to make.

Gem. der zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen angewandten Maillard-Reaktion werden reduzierende Zucker (z. B. Glucose oder Fructose) mit Aminen oder Aminosäuren (Peptiden oder Proteinen) umgesetzt, wobei zunächst die N-Glycosylaminosäuren gebildet werden, die dann im Falle von Aldosen der Amadori-Umlagerung bzw. im Falle von Ketosen der Heyns-Umlagerung unterworfen werden. Der Amadori-Umlagerungs-Reaktion und der Heyns-Umlagerungs-Reaktion liegen die gleichen Prinzipien, nämlich die Umwandlung von α-Hydroxyimino-Verbindungen in α-Aminocarbonyl-Verbindungen zugrunde: Die Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, d. h. der entsprechenden Umsetzungsprodukte, wird durch das nachfolgend dargestellte Formelschema am Beispiel der Umsetzung von D-Glucose (1) und Serotonin (2) unter Maillard-Bedingungen, wobei das N-Glycosyl-serotonin (3) gebildet wird, aus dem durch Amadori-Umlagerung Deoxyfructoserotonin (4) erhalten wird, veranschaulicht: R = SerotonylrestAccording to the Maillard reaction used to prepare the compounds used in accordance with the invention, reducing sugars (e.g. glucose or fructose) are reacted with amines or amino acids (peptides or proteins), the N-glycosylamino acids which are then formed in the case of Aldoses of the Amadori rearrangement or in the case of ketoses of the Heyns rearrangement. The Amadori rearrangement reaction and the Heyns rearrangement reaction are based on the same principles, namely the conversion of α-hydroxyimino compounds into α-aminocarbonyl compounds: The procedure for the preparation of the compounds used according to the invention, ie the corresponding reaction products, is illustrated by the formula scheme shown below using the example of the reaction of D-glucose (1) and serotonin (2) under Maillard conditions, the N-glycosylserotonin (3 ) from which deoxyfructoserotonin (4) is obtained by Amadori rearrangement, illustrates: R = serotonyl residue

Die Umsetzung von z. B. D-Fructose und L-Tryptophan unter Maillard-Bedingungen, wobei das N-Glycosyl-L-tryptophan gebildet wird, aus dem durch Heyns-Umlagerung das entsprechende Deoxyaldose-Tryptophan gebildet wird, erfolgt in analoger Weise.The implementation of e.g. B. D-fructose and L-tryptophan under Maillard conditions, the N-glycosyl-L-tryptophan is formed from the Heyns rearrangement the corresponding deoxyaldose tryptophan is formed, takes place in an analogous manner.

Als Zucker für die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte sind alle reduzierenden Zucker geeignet, die entsprechende, für die gute Resorption im Körper geeignete Produkte liefern. Geeigneterweise werden Monosaccharide und/oder Oligosaccharide, vorzugsweise Monosaccharide, verwendet.As sugar for those to be used according to the invention Reaction products are all reducing sugars suitable the corresponding one, for good absorption in Deliver suitable products. Suitably monosaccharides and / or oligosaccharides are preferred Monosaccharides.

Zu geeigneten Monosacchariden gehören Aldosen und Ketosen. Beispiele für geeignete Aldosen sind: D-Glycerin-aldehyd, D-Threose, D-Erythrose, D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Mannose, D-Galactose, D-Allose, D-Altrose, D-Talose, D-Idose, D-Gulose.Suitable monosaccharides include aldoses and ketoses. Examples of suitable aldoses are: D-glycerol aldehyde, D-threose, D-erythrose, D-ribose, D-arabinose, D-xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Mannose, D-Galactose, D-Allose, D-Altrose, D-Talose, D-Idose, D-Gulose.

Zu geeigneten Ketosen gehören: D-Erythrulose, D-Ribulose, D-Cyllululose, D-Fructose, D-Sedoheptulose. Suitable ketoses include: D-erythrulose, D-ribulose, D-Cyllululose, D-Fructose, D-Sedoheptulose.  

Vorzugsweise verwendet werden:Preferably used:

D-Threose, D-Erythrose, D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Galactose, D-Mannose, D-Glucose und D-Fructose, wobei D-Glucose und D-Fructose besonders bevorzugt sind.D-threose, D-erythrose, D-ribose, D-arabinose, D-xylose, D-lyxose, D-galactose, D-mannose, D-glucose and D-fructose, D-glucose and D-fructose being particularly preferred are.

Erfindungsgemäß geeignete Oligosaccharide weisen 2-8 Saccharidbausteine auf. Bevorzugt werden solche, die 2-4 Saccharideinheiten aufweisen, insbesondere verwendet werden solche, die 2 oder 3 Saccharideinheiten aufweisen, d. h. die Di- u. TriSaccharide. Beispiele für geeignete Oligosaccharide sind: Maltose, Gentiobiose, Cellobiose, Isomaltose, Lactose, Manninotriose, Maltrotriose u. dergl. Bevorzugt verwendet werden Maltose, Gentiobiose, Lactose und Maltotriose wobei Maltose und Maltotriose besonders bevorzugt werden.Oligosaccharides suitable according to the invention have 2-8 Saccharide building blocks. Preferred are those that Have 2-4 saccharide units, in particular used will be those that have 2 or 3 saccharide units have d. H. the Di- u. TriSaccharide. Examples for suitable oligosaccharides are: maltose, gentiobiose, Cellobiose, isomaltose, lactose, manninotriose, maltrotriose u. The like. Maltose is preferably used, Gentiobiose, lactose and maltotriose being maltose and maltotriose are particularly preferred.

Erfindungsgemäß können auch geeignete Gemische von verschiedenen der genannten reduzierenden Zucker verwendet werden. So zum Beispiel können Gemische aus Monosacchariden oder aus Oligosacchariden oder Gemische aus Mono- und Oligosacchariden verwendet werden.According to the invention, suitable mixtures of various of the reducing sugars mentioned will. For example, mixtures of monosaccharides or from oligosaccharides or mixtures of mono- and oligosaccharides can be used.

Die zweite Reaktionskomponente für die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendeten Verbindungen ist Serotonin oder ein Serotonin-Precursor. Als Serotonin-Precursor geeignet sind z. B. L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L- tryptophan. wobei auch Gemische dieser Precursoren untereinander und/oder mit Serotonin verwendet werden können. Vorzugsweise werden L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L-Tryptophan und Derivate hiervon eingesetzt und insbesondere L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L-tryptophan verwendet.The second reaction component for the production of the compounds to be used according to the invention Serotonin or a serotonin precursor. As a serotonin precursor are suitable for. B. L-tryptophan, 5-hydroxy-L- tryptophan. mixtures of these precursors with one another and / or can be used with serotonin. Preferably become L-tryptophan, 5-hydroxy-L-tryptophan and Derivatives thereof are used and especially L-tryptophan and 5-hydroxy-L-tryptophan used.

Als zu verwendende Umsetzungsprodukte sind besonders Deoxyfructoserotonin geeignet, insbesondere bevorzugt wird Deoxyfructoserotonin.The reaction products to be used are special  Deoxyfructoserotonin suitable, is particularly preferred Deoxyfructoserotonin.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Umsetzungsprodukte der vorstehend genannten Art zeigen den bekannten zur Behandlung von Schlafstörungen und Drepressionen eingesetzten Mitteln gegenüber erhebliche Vorteile. Sie sind nicht toxisch, besitzen keine Nebenwirkungen, führen nicht zur Abhängigkeit oder Sucht und bedingen kein Suizidrisiko, werden ausgezeichnet vom Körper resorbiert, zeigen besseres pharamkokinetisches Verhalten und besseren Transport durch körpereigene Membranen und machen die Verwendung von Decarboxylase-Hemmern überflüssig. Die erfindungsgemäß eingesetzten Umsetzungsprodukte vermögen - wie durch Untersuchungen bestätigt wurde -, die Blut- Hirnschranke zu durchdringen und werden erst im Hirn entsprechend gespalten bzw. umgewandelt, während sie durch im Blut vorhandene Decarboxylase nicht gespalten werden.The reaction products used according to the invention of the above type show the known for Treatment used for sleep disorders and depression Funds versus substantial benefits. you are non-toxic, have no side effects, lead not addiction or addiction and do not require any Suicide risk, are excellently absorbed by the body, show better pharmacokinetic behavior and better Transport through the body's own membranes and make the No need to use decarboxylase inhibitors. The Reaction products used according to the invention are capable - as confirmed by research - the blood To penetrate the brain barrier and only become in the brain accordingly split or converted while they not cleaved by decarboxylase present in the blood will.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte können so formuliert werden, daß sie sich für die orale Verabreichung eignen. Für einen derartigen Zweck werden die Umsetzungsprodukte mit bekannten Verdünnungsmitteln gemischt und anschließend zu bekannten Verabreichungsformen, wie Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Sirupen und Elixieren verarbeitet.The reaction products to be used according to the invention can be formulated so that they are oral Administration. For such a purpose the reaction products with known diluents mixed and then to known forms of administration, such as tablets, suspensions, emulsions, dispersible Powders, syrups and elixirs processed.

Die Umsetzungsprodukte, die bei Normaltemperatur als Flüssigkeit vorliegen, können als Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl-Emulsionen hergestellt werden, wobei das Umsetzungsprodukt oder eine Lösung des Umsetzungsproduktes in einem oral verabreichbaren Öl, beispielsweise Maisöl, die Ölphase darstellt. Emulsionen werden dabei mit Hilfe von Emulgierungsmitteln, beispielsweise Sorbitantrioleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Lecithin und Traganth, hergestellt. Zusätzlich können die Emulsionen, Antioxydantien, Geschmacks- und Süßmittel sowie Farbstoffe enthalten.The reaction products that are considered at normal temperature Liquid can be present as an oil-in-water or Water-in-oil emulsions are produced, the Implementation product or a solution of the reaction product in an orally administrable oil, for example Corn oil, which represents the oil phase. Emulsions are included with the aid of emulsifying agents, for example sorbitan trioleate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate, lecithin and tragacanth. In addition, the emulsions, Antioxidants, flavorings and sweeteners as well  Dyes included.

Umsetzungsprodukte, die nur eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzen, können als Suspensionen entweder auf wäßriger Grundlage oder auf Emulsionsgrundlage formuliert werden. Suspensionen auf wäßriger Grundlage werden mit Hilfe von Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Polyethylenoxidkondensationsprodukte von Alkylphenolen Fettsäure, Ethylalkoholen oder Fettsäuren und Suspendierungsmitteln, wie hidrophilen Kolloiden, wie Polyvinylpyrrolidon hergestellt. Suspensionen auf Emulsionsbasis werden dadurch hergestellt, daß man das erfindungsgemäß verwendbare Umsetzungsprodukt mit Hilfe von Befeuchtungs- oder Suspendierungsmitteln in der Emulsionsgrundlage suspendiert, die mit Hilfe der vorstehend genannten Emulgierungsmittel hergestellt wird. Derartige Suspensionen können zusätzlich Geschmacksmittel, Geruchsmittel, Farbstoffe und/oder Antioxidantien enthalten.Reaction products that have only a very low solubility in water own, can be used as suspensions either on an aqueous basis or on an emulsion basis be formulated. Water-based suspensions are using humidifiers, for example Polyethylene oxide condensation products of alkylphenols Fatty acid, ethyl alcohol or fatty acids and suspending agents, such as hidrophilic colloids, such as polyvinylpyrrolidone produced. Emulsion-based suspensions are made by doing this according to the invention usable reaction product with the help of humidification or suspending agents in the emulsion base suspended using the above Emulsifier is produced. Such suspensions flavoring agents, odorants, Contain dyes and / or antioxidants.

Sirupe und Elixiere, die sich für die orale Verabreichung eignen, können mit Hilfe von wasserlöslichen Salzen hergestellt werden und können vorteilhaft Gycerin und Ethylalkohol als Lösungsmittel enthalten. Sie können zusätzlich Geschmacksstoffe, Geruchsstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.Syrups and elixirs that are suitable for oral administration can be used with the help of water-soluble salts can be produced and can advantageously be Gycerin and Contain ethyl alcohol as a solvent. You can additionally flavorings, odorants and / or Dyes included.

Flüssige und feste Formulierungen können in Kapseln für die orale Verabreichung gefüllt werden. Erfindungsgemäß zu verwendende Umsetzungsprodukte, die als flüssige Stoffe vorliegen, können in Ölen, pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, beispielsweise Sonnenblumenöl, Maisöl oder Lebertran aufgelöst werden und können zusätzliche Bestandteile, beispielsweise Antioxydantien, enthalten. Feste Formulierungen, die zum Abfüllen in Kapseln geeignet sind, können das erfindungsgemäß zu verwendende Umsetzungsprodukt, beispielsweise Deoxyfructoserotonin, in Vermischung mit festen Stoffen enthalten, die eine Pufferwirkung besitzen, beispielsweise colloidales Aluminiumhydroxid oder Calciumhydrogenphosphat.Liquid and solid formulations can be in capsules be filled for oral administration. According to the invention reaction products to be used as liquid Substances can be in oils, vegetable or of animal origin, for example sunflower oil, Corn oil or cod liver oil can be dissolved and added Constituents, for example antioxidants, contain. Solid formulations for filling in Capsules are suitable, according to the invention reaction product using, for example deoxyfructoserotonin, contained in a mixture with solid substances,  that have a buffer effect, for example colloidales Aluminum hydroxide or calcium hydrogen phosphate.

Tabletten können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei sie gegebenenfalls überzoger oder auch in Brauseform hergestellt werden können. Als inerte Verdünnungsmittel oder Träger können beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Lactose in Verbindung mit üblichen Sprengmitteln, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäuren, und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat in Frage kommen.Tablets can be produced in a manner known per se are, where appropriate, they are coated or can be produced in shower form. As inert Diluents or carriers can, for example Magnesium carbonate or lactose in combination with usual Disintegrants, for example corn starch or alginic acids, and lubricants, for example magnesium stearate in Question come.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Umsetzungsprodukte, bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, können zusätzlich Nahrungszusätze enthalten, beispeilsweise Vitamine, Salze der Glycerophosphorsäure, Cholin und Inosit, Aminosäuren, beispielsweise Methionin und Hormone oder Hormonextrakte.The reaction products to be used according to the invention, or the pharmaceutical preparations according to the invention, may also contain nutritional supplements, for example Vitamins, salts of glycerophosphoric acid, choline and inositol, amino acids, for example methionine and Hormones or hormone extracts.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.The following examples are provided for further explanation of the present invention.

Beispiel 1:Example 1:

1.500 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit 200 Teilen Maisstärke, 100 Teilen Alginsäure, und 7 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu einem Granulat verarbeitet. Dieses Granulat wurde durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 2,5 mm passiert. Anschließend wurden weitere 7 Teile Magnesiumstearat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend zu Tabletten verpreßt, die für die orale Verabreichung geeignet waren.1,500 parts of deoxyfructoserotonin were mixed with 200 parts of corn starch, 100 parts of alginic acid, and 7 parts of magnesium stearate mixed and into one Granules processed. This granulate was made by a Sieve with a mesh size of 2.5 mm. Then another 7 parts of magnesium stearate added. The resulting mixture was then pressed into tablets for oral administration were suitable.

Beispiel 2:Example 2:

350 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit einer Lösung von 20 Teilen Calciumcyclamat, 4 Teilen eines Kondensationsproduktes aus Octylkresol mit Ethylenoxid, 5 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 1 Teil p-Hydroxybenzoesäuremethylester in 1.000 Teilen Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Kugelmühle behandelt.350 parts of deoxyfructoserotonin were mixed with a solution of 20 parts calcium cyclamate, 4 parts of a condensation product  from octyl cresol with ethylene oxide, 5 parts Polyvinylpyrrolidone and 1 part of methyl p-hydroxybenzoate added to 1,000 parts of water. This Mixture was treated in a ball mill.

Nach der Behandlung in der Kugelmühle erhielt man eine für die orale Verabreichung geeignte Suspension.After treatment in a ball mill, one was obtained suspension suitable for oral administration.

Beispiel 3:Example 3:

Ein Gemisch aus 1.500 Teilen Deoxyfructoserotonin, 100 Teilen Maisstärke und 10 Teilen Alginsäure wurde mit einer wäßrigen 15%igen Maisstärkepaste verarbeitet und anschließend granuliert. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 1,5 mm passiert und anschließend bei ca. 60°C getrocknet. Das Granulat wurde erneut durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 1,5 mm passiert und mit 10 Teilen Magnesiumstearat versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde anschließend zu Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet waren, verpreßt.A mixture of 1,500 parts deoxyfructoserotonin, 100 parts of corn starch and 10 parts of alginic acid were added processed with an aqueous 15% corn starch paste and then granulated. The granules were through a sieve with a mesh size of 1.5 mm is passed and then dried at approx. 60 ° C. The granules again through a sieve with a clear mesh size of 1.5 mm happens and with 10 parts of magnesium stearate transferred. The mixture thus obtained was then to tablets that are suitable for oral administration were pressed.

Beispiel 4:Example 4:

600 Teile Deoxyfructoserotonin und 10 Teile Weizensaatöl wurden in 1.500 Teilen Sonnenblumenöl gelöst. Diese Lösung wurde in Gelatinekapseln gefüllt, die für die orale Verabreichung geeignet waren.600 parts deoxyfructoserotonin and 10 parts wheat seed oil were dissolved in 1,500 parts of sunflower oil. These Solution was filled into gelatin capsules that were made for the oral administration were suitable.

Beispiel 5:Example 5:

10 Teile Natriumglycerophosphat, 10 Teile Calciumglycerophosphat, 30 Teile Deoxyfructoserotonin wurden innig vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 500 Teilen löslichen Caseins allmählich vermischt, wobei ein Nahrungsmittelzusatz für die orale Verabreichung erhalten wurde. 10 parts sodium glycerophosphate, 10 parts calcium glycerophosphate, 30 parts of deoxyfructoserotonin became intimate mixed. The resulting mixture was 500 parts soluble caseins gradually mixed, being a Obtained food additive for oral administration has been.  

Beispiel 6:Example 6:

1.400 Teile Deoxyfructoserotonin wurden mit einer Lösung von 5 Teilen Natrium-di-octyl-sulphosuccinat in einer ausreichenden Menge Methanol vermischt.1,400 parts of deoxyfructoserotonin were mixed with a solution of 5 parts of sodium di-octyl sulphosuccinate in one sufficient amount of methanol mixed.

Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 1,5 mm granuliert und anschließend mit 15 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die sich für die orale Verabreichung eigneten.The granules obtained were passed through a sieve of light Mesh size of 1.5 mm granulated and then mixed with 15 parts of magnesium stearate. This mixture has been compressed into tablets that are suitable for oral use Administration.

Claims (11)

1. Verwendung von Produkten der Umsetzung eines oder mehrerer reduzierender Zucker und Serotonin und/oder Serotonin-Precursoren unter den Bedingungen der Maillard-Reaktion und Amadori- bzw. Heyns-Umlagerung zur Behandlung cerebraler Störungen, insbesondere Schlaflosigkeit und Depressionen.1. Use of products implementing one or several reducing sugars and serotonin and / or Serotonin precursors under the conditions of Maillard reaction and Amadori or Heyns rearrangement for the treatment of cerebral disorders, in particular Insomnia and depression. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zucker ein Monosaccharid und/oder Oligosaccharid verwendet wird.2. Use according to claim 1, characterized characterized in that a monosaccharide as sugar and / or oligosaccharide is used. 3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Monosaccharid Glucose verwendet wird.3. Use according to claim 2, characterized in that used as monosaccharide glucose becomes. 4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Monosaccharid Fructose verwendet wird. 4. Use according to claim 2, characterized in that used as monosaccharide fructose becomes.   5. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oligosaccharid mit 2-4 Monosaccharid-Bausteinen verwendet wird.5. Use according to claim 2, characterized in that an oligosaccharide with 2-4 Monosaccharide building blocks is used. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oligosaccharid mit 2 oder 3 Monosaccharid-Bausteinen verwendet wird.6. Use according to claim 5, characterized in that an oligosaccharide with 2 or 3 monosaccharide building blocks is used. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Oligosaccharid Maltose verwendet wird.7. Use according to claim 6, characterized in that that as an oligosaccharide maltose is used. 8. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß Serotonin verwendet wird.8. Use according to claims 1-7, characterized in that serotonin is used. 9. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Serotonin-Precursor L-Tryptophan verwendet wird.9. Use according to claims 1-7, characterized in that as a serotonin precursor L-tryptophan is used. 10. Verwendung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Serotonin-Precursor 5-Hydroxy- L-tryptophan verwendet wird.10. Use according to claims 1-7, characterized in that as a serotonin precursor 5-hydroxy L-tryptophan is used. 11. Verwendung nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungsprodukte zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen verwendet werden.11. Use according to claims 1-10, characterized in that the implementation products together with usual auxiliaries and carriers be used.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2657013A1 (en) * 1990-01-18 1991-07-19 Medgenix Group Sa DIETETIC COMPOSITION BASED ON POLYPEPTIDES AND AMINO ACIDS.
WO1993016087A2 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Torf Establishment Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use
EP1021087A1 (en) * 1997-10-08 2000-07-26 Serotoen, Incorporated Serotonin containing formulation for oral administration and method of use

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2657013A1 (en) * 1990-01-18 1991-07-19 Medgenix Group Sa DIETETIC COMPOSITION BASED ON POLYPEPTIDES AND AMINO ACIDS.
WO1991010441A1 (en) * 1990-01-18 1991-07-25 Medgenix Group S.A. Polypeptide and amino acid based composition
WO1993016087A2 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Torf Establishment Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use
WO1993016087A3 (en) * 1992-02-13 1993-09-16 Torf Ets Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use
US5723504A (en) * 1992-02-13 1998-03-03 Torf Establishment Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use as cytokine inducers
EP1021087A1 (en) * 1997-10-08 2000-07-26 Serotoen, Incorporated Serotonin containing formulation for oral administration and method of use
EP1021087A4 (en) * 1997-10-08 2001-08-22 Serotoen Inc Serotonin containing formulation for oral administration and method of use

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