DE3538142C2

DE3538142C2 -

Info

Publication number: DE3538142C2
Application number: DE19853538142
Authority: DE
Inventors: Klaus Ulrich Dr. 6238 Hofheim De Weithmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1985-10-26
Filing date: 1985-10-26
Publication date: 1991-08-22
Also published as: DE3538142A1

Description

Die medizinische Therapie akuter und chronischer Schmerzzustände mit den peripher und nicht narkotisierend wirksamen Analgetika, wie Metamizol (Natriumsalz der 4-Methyl-amino- 1,5-dimethyl-2-phenyl-3-pyrazolon-methansulfonsäure), oder mit den zentral wirksamen Opiaten, ist bereits bekannt.Medical therapy of acute and chronic pain conditions with the peripheral and non-anesthetic Analgesics such as metamizole (sodium salt of 4-methylamino 1,5-dimethyl-2-phenyl-3-pyrazolone methanesulfonic acid), or with the centrally effective opiates, is already known.

Physiologisch wird die Schmerzempfindung durch die Nozirezeptoren ausgelöst. Der eigentliche Schmerzreiz erfolgt durch die direkte Beteiligung algetischer Faktoren, wie Histamin und Bradykinin. Prostaglandine, insbesondere solche vom E-Typ, können die Sensitivität der Nozirezeptoren für die algetischen Faktoren beeinflussen. Biochemisch kann die Wirkung schmerzhemmender Medikamente sowohl über eine Beeinflussung der algetischen Faktoren als auch durch den direkten Angriff an den Synapsenbereichen erfolgen, die an der Schmerzleitung beteiligt sind. Ein gestörter Stoffwechsel der algetischen Faktoren kann Schmerzen, z. B. Migräneattacken auslösen, bzw. die Disposition der Patienten für derartige Ereignisse erhöhen. Migräneanfälle sind von einer gesteigerten Thrombozytenfunktion (erhöhte Aggregations- und Adhäsionsneigung) begleitet, und die Symptome des Migräneanfalls werden dann von der transienten Blockade zerebraler Blutgefäße ausgelöst. Insbesondere ist die Konzentration von solchen Plasmafaktoren (z. B. vasoaktive Amine), die die Thrombozytenfunktion beeinflussen bzw. die Thrombozytenaggregation auslösen, zu Beginn von Migräneattacken erhöht.The sensation of pain becomes physiological through the nociceptors triggered. The actual pain stimulus occurs through the direct involvement of algesic factors such as Histamine and bradykinin. Prostaglandins, especially those of the E type, can change the sensitivity of the nociceptors for the algesic factors. Can biochemically the effect of pain relieving medication both over one Influencing the algesic factors as well direct attack on the synapse areas that occur at the pain management are involved. A disturbed metabolism the algesic factors can cause pain, e.g. B. Migraine attacks trigger, or the disposition of patients for increase such events. Migraine attacks are one increased platelet function (increased aggregation and tendency to adhesion), and the symptoms of Migraine attacks are then followed by the transient blockade cerebral blood vessels triggered. In particular, the concentration of such plasma factors (e.g. vasoactive Amines) that affect platelet function or the Trigger platelet aggregation at the onset of migraine attacks elevated.

Der maßgeblich an der Auslösung der Migräneattacken beteiligte Plasmafaktor ist das Serotonin (5-Hydroxytryptamin). Dieses ist normalerweise in den Thrombozyten gespeichert. Bei gesteigerter Thrombozytenfunktion, die insbesondere durch die obengenannten Plasmafaktoren hervorgerufen werden kann, wird Serotonin verstärkt aus den Thrombozytengranulen ausgeschüttet. The person who played a major role in triggering the migraine attacks The plasma factor is serotonin (5-hydroxytryptamine). This is usually stored in the platelets. With increased platelet function, which in particular caused by the above-mentioned plasma factors can, serotonin is increased from the platelet granules distributed.

Metamizol und sein pharmakologisch wirksamer Metabolit 4-Methylªmino-1,5-dimethyl-2-phenyl-3-pyrazolon (MADPP) sind in Form der Monopräparate als wirksame Hemmstoffe sowohl der induzierten Thrombozy tenaggregation als auch von algetischen Faktoren bereits bekannt. Dies konnte auch in eigenen Experimenten bestätigt werden. Weiterhin sind auch Kombinationspräparte aus bzw. mit Metaizol und Cortein (7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphiran-6-ol) bekannt (C. A. 89 (1978), Nr. 135922k; C. A. 83 (1975), Nr. 65056); diese Kombinationspräparate besitzen eine entsprechend verstärkte Wirkung.Metamizole and its pharmacologically active metabolite 4- M ethylªmino-1,5- d imethyl-2- p henyl-3- p yrazolone (MADPP) are already known in the form of monopreparations as effective inhibitors both of the induced thrombocyte aggregation and of algesic factors . This could also be confirmed in our own experiments. Combination preparations made of or with metaizole and cortein (7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphiran-6-ol) are also known (CA 89 (1978), No. 135922k; CA 83 (1975), No. 65056); these combination preparations have a correspondingly increased effect.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Kombinationen aus A) Metamizol oder MADPP einerseits, und B) andererseits 7,8-Dihydrocodein, eine noch stärkere Hemmung auf die algetischen Faktoren und die Thrombozytenfunktion und starke schmerzstillende Wirkungen zeigen. Es ist ein überraschender Vorteil der Erfindung, daß wegen der über-additiven therapeutischen Wirkungen die anzuwendenden Mengen der jeweiligen Komponente A) bzw. B) in der erfindungsgemäßen Kombination auf solche Mengen reduziert werden können, die bei ihrer alleinigen Anwendung eine nur minimale schmerzstillende Wirkung zeigen, so daß gleichzeitig Nebenwirkungen, die sonst von diesen Arzneimitteln hervorgerufen werden, verringert bzw. vermieden werden.It has now surprisingly been found that combinations of A) metamizole or MADPP on the one hand, and B) on the other hand 7,8-dihydrocodeine, an even stronger inhibition on the algesic factors and platelet function and strong analgesic Show effects. It is a surprising advantage of the invention that because of the over-additive therapeutic effects the amounts of the respective component A) or B) to be used can be reduced in the combination according to the invention to such amounts that in their sole Application show a minimal analgesic effect, so that at the same time side effects that otherwise caused by these medicines, reduced or avoided.

Insbesondere ist es bekannt, daß Patienten nach Behandlung mit höheren Dosen Dihydrocodein oder Codein süchtig werden. Dies bedeutet, daß der Arzt höhere Dosen dieser Opiate erst nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses verabreichen wird. In particular, it is known that patients treated with higher doses of dihydrocodeine or codeine to become addicted. This means that the doctor will only take higher doses of these opiates after careful consideration of the Administer risk-benefit ratio.

Gegenstand der Erfindung sind nun Arzneimittel enthaltend A) einerseits Metamizol, oder dessen medizinisch verträgliche Salze (wie die Mono-, Di-, Tri- und Tetraalkylammonium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- oder Eisensalze), dessen pharmakologisch wirksamen Metabolitan MADPP und/oder dessen medizinisch verträglichen Salze und B) andererseits Dihydrocodein sowie dessen medizinisch verträglichen Salze (worunter insbesondere die Azetate, Hydrochloride, Hydrobromide, Methylbromide (z. B. Eucodin), Phosphate, Tartrate, aber auch die Salicylate und Acetylsalicylate verstanden werden), wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente A) zur Komponente B) (jeweils als Wirk substanz, also ohne salzbildende Komponente berechnet) zwischen 500 : 1 und 10 : 1, vorzugsweise zwischen 60 : 1 und 20 : 1 und insbesondere zwischen 60 : 1 und 30 : 1 liegt und C) mit oder ohne pharmazeutische Hilfsmittel. Diese eignen sich hervorragend zur Behandlung von Schmerzen, wie postoperative und Entzündungsschmerzen, Menstruationsschmerzen, durch mechanisches Trauma oder durch chronische Krankheiten, wie durch Rheuma, hervorgerufene Schmerzen, Kopfschmerzen und Migräneanfälle.The invention now relates to medicaments containing A) metamizole on the one hand, or its medically acceptable salts (such as the mono-, di-, tri- and tetraalkylammonium, Potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum or iron salts), its pharmacologically active Metabolitan MADPP and / or its medically acceptable salts and B) on the other hand Dihydrocodeine and its medically compatible salts (including in particular the acetates, hydrochlorides, Hydrobromides, methyl bromides (e.g. eucodin), phosphates, tartrates, but also the salicylates and acetylsalicylates be understood), the weight ratio of component A) to component B) (each as active substance, i.e. calculated without salt-forming component) between 500: 1 and 10: 1, preferably between 60: 1 and 20: 1 and in particular between 60: 1 and 30: 1 and C) with or without pharmaceutical auxiliaries. These are great for treating pain, such as post-operative and inflammatory pain, Menstrual pain, mechanical trauma or chronic diseases such as rheumatism, pain, headache and migraine attacks.

Durch die Erfindung wird es dem Arzt insbesondere möglich, den Dihydrocodein-Anteil in der erfindungsgemäßen Kombination soweit zu verkleinern, daß die Suchtgefahr für den Patienten abnimmt, bzw. ganz verschwindet, die schmerzstillende Wirkung jedoch erhalten bleibt oder sich verstärkt. Durch die erfin dungsgemäße Kombination der beiden medizinisch wirksamen Komponenten wird somit eine optimale schmerzstillende und nebenwirkungsarme Therapie möglich, während bei Anwendung einer Kombination von z. B. drei, vier oder mehr Stoffgruppen die Nebenwirkungen bekanntlich wieder deutlich zunehmen.The invention makes it possible for the doctor in particular to control the proportion of dihydrocodeine in the to reduce the combination according to the invention to such an extent that the risk of addiction for the patient decreases, or disappears completely, but the analgesic effect is retained or intensified. By inventing The combination of the two medically effective components according to the invention thus becomes an optimal one Pain-relieving therapy with few side effects possible, while using a combination of e.g. B. three, four or more substance groups, the side effects are known to increase significantly.

Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren, wie dem zu behandelnden Lebewesen (d. h. Menschen oder Tier, Alter, Gewicht, allgemeinem Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome, der zu behandelnden Erkrankung, (falls vorhanden) der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln, der Häufigkeit der Behandlung usw. Die Dosierungen werden im allgemeinen einmal bis zu sechsmal pro Tag und vorzugsweise zweimal bis viermal pro Tag verabreicht. Die Gewichte der Einzelwirkstoffe sollen innerhalb des unten angegebenen Bereiches liegen bzw. innerhalb des für das zu behandelnde Lebewesen verträglichen, wirksamen Dosierungsbereichs.The dosage to be used is of course dependent on various factors, such as the treating living being (i.e. human or animal, age, weight, general health), the Severity of the symptoms, the disease to be treated, (if any) the type of accompanying treatment with other drugs, the frequency of treatment, etc. The dosages are general administered once to six times a day, preferably twice to four times a day. The weights of the Individual active ingredients should be within the range specified below or within the range of those to be treated Living tolerable, effective dosage range.

Die geeignete Therapie mit den erfindungsgemäßen Kombinationen besteht somit z. B. in der Verabreichung von einer, zwei oder mehr Dosierungen der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate von A) 50 bis 1500, vorteilhaft 100 bis 800 und vorzugsweise 200 bis 600 mg Metamizol oder MADPP und B) 1 bis 25, vorteilhaft 3 bis 15 und insbesondere 5 bis 10 mg Dihydrocodein (jeweils als Wirksubstanz berechnet), wobei nur solche Kombinationen in Betracht kommen, die dem oben angegebenen Verhältnis von 500 : 1 bis 10 : 1 entsprechen. Falls es medizinisch erwünscht ist, den Metamizol- oer MADPP-Anteil in der erfindungsgemäßen Kombination zu reduzieren, können aber auch Kombinationspräparate (Dosierungseinheiten) aus A) 50 bis 1000 mg, vorteilhaft 100 bis 600 mg und vorzugsweise 150 bis 400 mg Metamizol oder MADPP und B) 5 bis 100 mg, vorteilhaft 10 bis 50 und insbesondere 20 bis 30 mg Dihydrocodein angewendet werden, wobei in solchen Kombinationen das Verhältnis der Komponente A) zur Komponente B) z. B. zwischen 60 : 1 und 20 : 1 oder spezieller zwischen 40 : 1 und 30 : 1 liegt. Die Menge hängt naturgemäß von der Zahl der Einzeldosierungen und auch der zu behandelnden Krankheit ab. Eine Einzeldosierung kann z. B. auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten Dosierungseinheiten bestehen.The appropriate therapy with the combinations according to the invention is z. B. in administration one, two or more doses of the combination preparations according to the invention from A) 50 to 1500, advantageously 100 to 800 and preferably 200 to 600 mg of metamizole or MADPP and B) 1 to 25, advantageously 3 to 15 and in particular 5 to 10 mg Dihydrocodeine (each calculated as an active substance), whereby only those combinations are considered that correspond to the above ratio of 500: 1 to 10: 1. If medically desired, the However, it can also reduce the metamizole or MADPP content in the combination according to the invention Combination preparations (dosage units) from A) 50 to 1000 mg, advantageously 100 to 600 mg and preferably 150 to 400 mg metamizole or MADPP and B) 5 to 100 mg, advantageously 10 to 50 and in particular 20 to 30 mg of dihydrocodeine are used, in such combinations the ratio of component A) to component B) e.g. B. is between 60: 1 and 20: 1 or more specifically between 40: 1 and 30: 1. The amount naturally depends on the number of individual doses and also the disease to be treated. A single dose can e.g. B. also consist of several dosage units administered simultaneously.

Die Tagesdosis beträgt bei oraler bzw. rektaler Verabreichung, im allgemeinen höchstens 3000-4000 mg, berechnet als Metamizol oder MADPP und höchstens 150 bis 200 mg berechnet als Dihydrocodein. Bei i.v.- bzw. i.p.-Verabreichung liegt die obere Tagesdosis dieser Wirkstoffe im allgemeinen um 40% bis 50% niedriger. Für Dauerinfusionen bzw. intermittierende Infusionen, z. B. bis zu einer Woche, soll eine Dosierung von 0,05 mg der Komponente B pro Minute und 0,1-1 mg der Komponente A pro Minute möglichst nicht überschritten werden, wenngleich dies bei besonders schweren Krankheitssymptomen doch vorübergehend angezeigt sein kann.The daily dose for oral or rectal administration is generally at most 3000-4000 mg, calculated as metamizole or MADPP and at most 150 to 200 mg calculated as dihydrocodeine. When administered IV or IV, the upper daily dose of these active ingredients is generally around 40% to 50% lower. For continuous infusions or intermittent infusions, e.g. B. up to a week, should be a dosage of 0.05 mg of component B per minute and 0.1-1 mg of component A per minute if possible exceeded, even if this is temporary in the case of particularly severe symptoms of the disease can be displayed.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können zur Erzielung der überadditiven Wirkung als Dosiseinheiten in Form von festen Arzneiformen, wie Kapseln (einschließlich Mikrokapseln, die im allgemeinen keine pharma zeutischen Träger enthalten), Tabletten (einschließlich Dragees und Pillen), oder Zäpfchen vorliegen, wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die Funktion des Trägers wahrnehmen und der Inhalt z. B. als Pulver, Gel, Emulsion, Dispersion oder Lösung vorliegen kann. Besonders vorteilhaft und einfach ist es jedoch, orale (perorale) Formulierungen mit den beiden Komponenten A) und B) herzustellen, die diese zusammen mit pharmazeutischen Trägern enthalten. Auch eine entsprechende Formulierung für die rektale Therapie (Zäpfchen) ist möglich. Ebenso ist die transdermale Applikation und die parenterale (intraperitoneale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre) Injektion von Lösungen, die die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten, möglich.The combinations according to the invention can be used as dose units to achieve the superadditive effect in the form of solid pharmaceutical forms, such as capsules (including microcapsules, which are generally not pharma teutical carrier included), tablets (including coated tablets and pills), or suppositories, where Using capsules the capsule material perform the function of the carrier and the content z. B. as Powder, gel, emulsion, dispersion or solution can be present. However, it is particularly advantageous and simple produce oral (peroral) formulations with the two components A) and B), which together with contain pharmaceutical carriers. A corresponding formulation for rectal therapy (suppository) is possible. Likewise, transdermal application and parenteral (intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intramuscular) injection of solutions containing the combinations according to the invention, possible.

Die Tabletten, Pillen oder Granulatkörper können nach üblichen Verfahren wie Preß-, Tauch- oder Wirbel bettverfahren, oder Kesseldragierung hergestellt werden und enthalten Träger und andere übliche Hilfsstoffe, wie Gelatine, Agarose, Stärke, z. B. Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose, wie Äthylzellulose, Siliziumdioxid, verschiedene Zucker, wie Milchzucker, Magnesiumcarbonat, und/oder Kalziumphosphate. Die Dragierlösung besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup und enthält meistens noch Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrolidon, synthetische Zelluloseester, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher, Pigmente und ähnliche Zusätze entsprechend dem Stand der Technik. Zur Herstellung der Arzneiformen kann jedes übliche Fließregulierungs-, Schmier- bzw. Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden.The tablets, pills or granules can be made by conventional methods such as pressing, dipping or swirling bed process, or boiler coating are produced and contain carriers and other customary auxiliaries, such as gelatin, agarose, starch, e.g. B. potato, corn or wheat starch, cellulose, such as ethyl cellulose, silicon dioxide, various sugars, such as milk sugar, magnesium carbonate, and / or calcium phosphates. The coating solution usually consists of sugar and / or corn syrup and mostly also contains gelatin, gum arabic, polyvinylpyrolidone, synthetic cellulose esters, surface-active substances, plasticizers, pigments and similar additives according to the prior art. Can be used to manufacture the dosage forms any conventional flow control, lubricant or lubricant such as magnesium stearate and release agents can be used.

Die Zubereitungen können z. B. die Form von Mantel/Kern-Tabletten oder Mehrschichttabletten haben, wobei sich jede Komponente im Mantel, Kern oder einer Schicht befinden kann, die Komponente A und B jedoch zweckmäßig räumlich voneinander getrennt, also z. B. in verschiedenen Schichten sind. Die Wirkstoff komponenten können auch in retardierter Form vorliegen, derart, daß eine gleichmäßige zeitliche Freisetzung erreicht wird. So können die Wirkstoffe beispielsweise an Ionenaustauscher (z. B. Polystyrol-divinyl-benzol-sul fonsäure) gebunden oder an Retardierungsmaterial adsorbiert bzw. im Retardierungsmaterial (z. B. solche auf Zellulose- oder Polystyrolharzbasis, z. B. Hydroxyäthylzellulose) eingeschlossen sein. Eine verzögerte Freiset zung der Wirkstoffe kann auch erreicht werden, indem die betreffende Schicht mit üblichen magensaftunlöslichen Überzügen versehen wird.The preparations can e.g. B. have the form of shell / core tablets or multilayer tablets, where each component can be in the shell, core or a layer, component A and B however expediently spatially separated from one another, that is, for. B. are in different layers. The active ingredient Components can also be in retarded form in such a way that an even temporal release is achieved. For example, the active ingredients can be exchanged with ion exchangers (e.g. polystyrene-divinyl-benzene-sul fonic acid) bound or adsorbed on retardation material or in the retardation material (e.g. those on Cellulose or polystyrene resin base, e.g. B. hydroxyethyl cellulose) may be included. A delayed release The active ingredients can also be achieved by coating the layer in question with conventional gastric insoluble substances Coating is provided.

Examples of preparations according to the invention

Beispiele solcher Zubereitungen für die Anwendung am Menschen enthalten x mg MADPP oder Metamizol (abekürzt M1), das auch als im Handel erhältliche Fertigzubereitungen (z. B. Novalgin®-Filmtablette, -Injek tionslösung, -Sirup, -Tropfen, -Zäpfchen der Fa. Hoechst AG, Frankfurt am Main, Deutschland) oder in Teilen dieser Fertigzubereitungen vorliegen kann, kombiniert mit y mg Dihydrocodein (abgekürzt D), das ebenfalls als im Handel erhältliche Fertigzubereitung (z. B. Paracodin®-Tabletten oder -Kapseln oder -Saft der Fa. Knoll AG, Ludwigshafen, Deutschland) oder Remedacen®-Kapseln oder -Saft der Fa. Müller-Rorer GmbH, Bielefeld, Deutschland) oder in Teilen dieser Fertigzubereitungen vorliegen kann. Die pharmazeutischen Träger dieser Kombinationen sind durch Erhitzen verfestigte Gele: (a) 20 Gewichtsprozent Gelatine/1 Gewichstprozent Glycerin in Wasser sowie b) 1 Gewichtsprozent Agarose in Wasser sowie c) 10 Gewichtsprozent Äthylzellulose T50 (Hercules GmbH, Hamburg) in Aceton/Wasser (80 : 20 Gew.%), jeweils mit und ohne 8 Gewichtsprozent eingerührtes Methylaminoantipyrin und mit und ohne 10 Gewichtsprozent eingerührtes ionenaustauscher gebundenes Dihydrocodein (z. B. Remedacen®) oder aber handelsübliche Gelatinekapseln (für die Anwendung am Menschen und Großtieren Größe 0 (Fa. Kapsugel, Basel, Schweiz)). Für die Anwendung am Kleintier (Maus) werden die Bestandteile der Zubereitungen entsprechend den in Tab. 2-4 genannten Wirkstoffmengen reduziert bzw. kleinere Gelatinekapseln (Größe 4) verwendet. Tab. 2-4 zeigen, daß mit den erfindungsgemäßen Kombinationspräparaten überadditive medizinische Effekte erzielt werden können.Examples of such preparations for human use contain x mg MADPP or metamizole (abbreviated M1), which is also available as commercially available ready-to-use preparations (e.g. Novalgin® film tablet, injector solution, syrup, drops, suppositories from Hoechst AG, Frankfurt am Main, Germany) or in parts of these ready-made preparations can be combined with y mg dihydrocodeine (abbreviated D), which is also available as commercially available ready-to-use preparation (e.g. Paracodin® tablets or capsules or juice from Knoll AG, Ludwigshafen, Germany) or Remedacen® capsules or juice from Müller-Rorer GmbH, Bielefeld, Germany) or in parts of these ready-made preparations. The pharmaceutical carrier These combinations are gels solidified by heating: (a) 20% by weight gelatin / 1% by weight Glycerin in water and b) 1 percent by weight agarose in water and c) 10 percent by weight ethyl cellulose T50 (Hercules GmbH, Hamburg) in acetone / water (80: 20% by weight), each with and without 8% by weight stirred methylaminoantipyrine and with and without 10 weight percent stirred ion exchanger bound dihydrocodeine (e.g. Remedacen®) or commercially available gelatin capsules (for use on humans and large animals size 0 (Kapsugel, Basel, Switzerland)). For use on small animals (mouse) the components of the preparations are reduced in accordance with the amounts of active ingredient listed in Tab. 2-4 or smaller gelatin capsules (size 4) are used. Tab. 2-4 show that with the invention Combination preparations over additive medical effects can be achieved.

In die Tab. 2-4 wurden auch Vergleichswerte entsprechender Codein (C)-Präparate mit aufgenommen. Comparative values of corresponding codeine (C) preparations were also included in Tab. 2-4 added.

Tab. I: Pharmazeutische Zubereitungen Tab. I: Pharmaceutical preparations

Method 1 - Effect of serotonin in vivo

Weibliche Mäuse (Stamm NMRI = Naval Medical Research Institute), etwa 20-25 g Gewicht, werden per os mit den Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen behandelt. Nach 1 Stunde erfolgt die Blutentnahme aus der Aorta unter Pentobarbitalbetäubung. Die Herstellung von plättchenreichem Plasma (PRP) und die Aggregationsinduk tion mit Schwellenwertdosierungen (5-20 µmol/1 Serotonin) oder mit 8 µg/ml Kollagen erfolgte wie unter Methode 2 beschrieben.Female mice (strain NMRI aval = N M R edical eSearch nstitute I), 20-25 g weight, are treated per os with the active compounds or active compound combinations. After 1 hour, the blood is drawn from the aorta under pentobarbital anesthesia. The production of platelet-rich plasma (PRP) and the aggregation induction with threshold doses (5-20 µmol / 1 serotonin) or with 8 µg / ml collagen was carried out as described in Method 2.

Method 2 - Serotonin Release from Human Thromboytes

Gesund erscheinenden männlichen und weiblichen Freiwilligen, die im vorangegangenen Zeitraum von 10 Tagen keine Medikamente eingenommen haben, wird durch vorsichtige Kanülierung der Antekubitalvene Blut entnommen, das sofort mit Natriumzitrat (ad 0,38%) stabilisiert wird. Durch 15minütiges Zentrifugieren bei 140×g erhält man im Überstand PRP, dessen Thrombozytengehalt im Bereich 2,5-3,5 10⁺⁸/ml (Coulter Counter) liegen soll. Die Plättchenaggregation wird optisch durch Messung der Lichttransmission im Bornschen Aggregometer verfolgt. Das Gesamtvolumen des Testansatzes beträgt 0,25 ml. Die Vorinkubationszeit mit dem Prüfpräparat beträgt 10 min bei 37°C, die Aggregationsinduktion erfolgt sodann mit 2 · 10^-6 mol/l Adrenalin oder 1,7 µg/ml Kollagen. Das Prüfpräparat wird an fünf verschiedenen Spendern getestet. Aus den jeweiligen Extinktionswerten der zweiten Wellen der Aggregationsamplituden werden Dosis-Wirkungskurven erstellt und graphisch die arithmetisch gemittelten ED₅₀ (mol/l)-Werte bestimmt. Die Messungen erfolgen im Zeitraum von 1-6 Stunden nach Blutentnahme.Healthy male and female volunteers who have not taken any medication in the previous 10-day period are cautiously cannulated into the antecubital vein and blood is immediately stabilized with sodium citrate (ad 0.38%). Centrifugation at 140 × g for 15 minutes gives PRP in the supernatant, the platelet content of which should be in the range 2.5-3.5 10 ⁺⁸ / ml (Coulter Counter). The platelet aggregation is followed optically by measuring the light transmission in the Born aggregometer. The total volume of the test batch is 0.25 ml. The preincubation time with the test preparation is 10 min at 37 ° C., the aggregation is then induced with 2 × 10 ^-6 mol / l adrenaline or 1.7 µg / ml collagen. The investigational product is tested on five different donors. Dose-effect curves are created from the respective extinction values of the second waves of the aggregation amplitudes and the arithmetically averaged ED₅₀ (mol / l) values are determined graphically. The measurements take place in the period of 1-6 hours after blood collection.

Method 3 - Determination of arachidonic acid metabolites

Die Bestimmung von Prostaglandinen (PG) erfolgt auf der Grundlage der in Arzneimittelforschung 35 (1985) 947f beschriebenen Vorschrift. Die Bestimmung von Thromboxan B₂ (TXB₂) wird wie folgt durchgeführt: Im Gesamtvolumen von 0,5 ml werden gewaschene Humanthrombozyten (Herstellung siehe Methode 2) mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln für 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Hierauf wird mit 1,8 · 10^-5 M 1-C-14-Ara chidonsäure (50 Curie/mol) für weitere 5 Minuten inkubiert. Nach Abstoppen der Reaktion mit 0,5 ml Aceton (0°C), Ansäuern mit 0,1 ml 1 N HCl, wird mit Essigester extrahiert und der Extrakt mittels Hochdruckflüssigkeits chromatographie (HPLC) analysiert. (HPLC-Säule: Lichrosorb® Si 100 250×4,6 mm, 5 µm mit Vorsäule, Laufmittel: 990 ml Essigsäureäthylester, 5 ml Methanol, 5 ml Essigsäure, 1 ml/min. bei 140 at).Prostaglandins (PG) are determined on the basis of the regulation described in drug research 35 (1985) 947f. The determination of thromboxane B₂ (TXB₂) is carried out as follows: Washed human thrombocytes (preparation see method 2) are incubated with the medicaments according to the invention for 15 minutes at 37 ° C. in a total volume of 0.5 ml. The mixture is then incubated with 1.8 × 10 ^-5 M 1-C-14-arachidonic acid (50 Curie / mol) for a further 5 minutes. After stopping the reaction with 0.5 ml of acetone (0 ° C.), acidifying with 0.1 ml of 1N HCl, the mixture is extracted with ethyl acetate and the extract is analyzed by means of high pressure liquid chromatography (HPLC). (HPLC column: Lichrosorb® Si 100 250 × 4.6 mm, 5 µm with guard column, eluent: 990 ml ethyl acetate, 5 ml methanol, 5 ml acetic acid, 1 ml / min. At 140 at).

Results

1.) Bei Patienten mit Kopfschmerzen unklarer Genese verschwinden die Symptome 20-70 Minuten nach Einnahme der erfindungsgemäßen Zubereitungen, während die therapeutischen Effekte der Einzelkomponenten viel schwächer sind (z. B. männliche Versuchsperson, 30 Minuten nach Einnahme der Zubereitung Beispiel 8 schmerzfrei).1.) In patients with a headache of unclear origin, the symptoms disappear after 20-70 minutes Taking the preparations according to the invention while the therapeutic effects of the individual components are much weaker (e.g. male test subject, 30 minutes after taking the preparation example 8 painless).

2.) Die überadditiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Kombination auf die serotoninabhängige Thrombozytenreaktivität in der Maus nach oraler Gabe (Methode 1) werden in Tab. 2 als Durchschnittswerte aus zwei bis drei Messungen gezeigt. Dihydrocodein wurde als Hydrogentartrat eingesetzt. 2.) The superadditive effects of the combination according to the invention on the serotonin-dependent platelet reactivity in the mouse after oral administration (method 1) are shown in Tab. 2 as average values from two to three measurements shown. Dihydrocodeine was used as the hydrogen tartrate.

Tab. 2 Tab. 2

Wie sich aus der rechten Spalte der Tabelle ergibt, zeigen die erfindungsgemäßen Kombinationen mit Dihydrocodein-Komponenten noch deutlichere überadditive Effekte als die Kombination aus Codein und Metamizol.As can be seen from the right column of the table, the combinations according to the invention also show Dihydrocodeine components have even more pronounced superadditive effects than the combination of codeine and metamizole.

In menschlichen Thrombozyten wird die Serotonin-Freisetzung durch die erfindungsgemäßen Kom binationen überadditiv gehemmt (Methode 2).In human platelets, the release of serotonin by the com binations inhibited superadditively (method 2).

Tab. 3 Tab. 3

Auch die Metabolisierung der Arachidonsäure wird von den erfindungsgemäßen Kombinationen in überadditiver Weise gehemmt (Methode 3).The metabolism of arachidonic acid is also superadditive by the combinations according to the invention Way inhibited (method 3).

Tab. 4 Tab. 4

Claims

1. Medicament containing A) metamizole or its medically acceptable salts, its pharmacological effective metabolites 4-methylamino-1,5-dimethyl-2-phenyl-3-pyrazolone or its medically acceptable salts on the one hand and B) on the other hand 7,8-dihydrocodeine and its medically acceptable salts, the weight ratio component A) to component B), each as an active substance calculated between 500: 1 and 10: 1, with or without C) pharmaceutical aids.

2. Embodiment according to claim 1, characterized in that the weight ratio of component A) to component B) between 60: 1 and 20: 1, in particular between 40: 1 and 30: 1 lies.

3. Medicament according to claim 1 in dosage units, in which component A) in an amount of 50 to 1500 mg and component B) is present in an amount of 1 to 25 mg, wherein the weight ratio of component A) to the component B) is between 500: 1 and 10: 1.

4. Medicament according to claim 3, characterized in that component A) in an amount of 200 to 600 mg and component B) dihydrocodeine in an amount of 5 to 10 mg is present.