DE3537460A1 - Derivatives of bicyclic amino acids, process for their preparation, compositions containing these and their use - Google Patents

Derivatives of bicyclic amino acids, process for their preparation, compositions containing these and their use

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DE3537460A1 DE19853537460 DE3537460A DE3537460A1 DE 3537460 A1 DE3537460 A1 DE 3537460A1 DE 19853537460 DE19853537460 DE 19853537460 DE 3537460 A DE3537460 A DE 3537460A DE 3537460 A1 DE3537460 A1 DE 3537460A1
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Hansjoerg Dr Urbach
Rainer Dr Henning
Reinhard Dr Becker
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Abstract

The invention relates to derivatives of bicyclic amino acids of the formula I <IMAGE> in which n is 0, 1 or 2 and R, R<1>, R<2> and X have the stated meaning, to process for their preparation, to compositions containing these and to their use.

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate der bicyclischen Aminosäuren der Formel I in der
n = 0, 1 oder 2,
R = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen,
R1 = Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1 bis C4)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)- Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, Aryl-(C1 bis C4)-alkyl oder Aroyl-C1-alkyl, die beide wie vorstehend definiert, im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure,
R2 = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder Aryl-(C1 bis C4)-alkyl,
X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)- Cycloalkyl, Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.The invention relates to new derivatives of the bicyclic amino acids of the formula I. in the
n = 0, 1 or 2,
R = hydrogen, (C 1 to C 6 ) alkyl or aralkyl with 7 to 9 carbon atoms,
R 1 = hydrogen or (C 1 to C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by amino, (C 1 to C 4 ) acylamino or benzoylamino, (C 2 to C 6 ) alkenyl, (C 5 to C 9 ) -cycloalkyl, (C 5 to C 9 ) -cycloalkenyl, (C 5 to C 7 ) -cycloalkyl- (C 1 to C 4 ) -alkyl, aryl or partially hydrogenated aryl, each represented by (C 1 to C 4 ) Alkyl, (C 1 or C 2 ) alkoxy or halogen may be substituted, aryl- (C 1 to C 4 ) -alkyl or aroyl-C 1 -alkyl, both of which may be substituted in the aryl radical as defined above mono- or bicyclic heterocycle radical with 5 to 7 or 8 to 10 ring atoms, of which 1 to 2 ring atoms represent sulfur or oxygen atoms and / or 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, or a side chain of a naturally occurring amino acid,
R 2 = hydrogen, (C 1 to C 6 ) alkyl, (C 2 to C 6 ) alkenyl or aryl (C 1 to C 4 ) alkyl,
X = (C 1 to C 6 ) alkyl, (C 2 to C 6 ) alkenyl, (C 5 to C 9 ) cycloalkyl, aryl, which is substituted by (C 1 to C 4 ) alkyl, (C 1 to C 4 ) alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C 1 to C 4 ) alkylamino, di- (C 1 to C 4 ) alkylamino or methylenedioxy can be mono-, di- or tri-substituted, or 3 -Indolyl mean
and their physiologically acceptable salts.

Als Salze kommen insbesondere Alkali- oder Erdalkalisalze, Salze mit physiologisch verträglichen Aminen und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie z. B. HCl, HBr, H2SO4, Maleinsäure, Fumarsäure in Frage.In particular, alkali metal or alkaline earth metal salts, salts with physiologically compatible amines and salts with inorganic or organic acids such as, for. B. HCl, HBr, H 2 SO 4 , maleic acid, fumaric acid in question.

Unter Aryl ist hier wie im folgenden gegebenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl zu verstehen. Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.Aryl is optionally substituted here as in the following To understand phenyl or naphthyl. Alkyl can straight chain or branched.

Verbindungen der Formel I besitzen chirale C-Atome in den Positionen C-1, C-3, C-5, sowie in den mit einem Stern markierten C-Atomen der Seitenkette. Sowohl die R- als auch die S-Konfigurationen an allen Zentren sind Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können daher als optische Isomere, als Diastomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen. Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der Formel I, in denen das C-Atom 3 im bicyclischen Ringsystem, sowie die mit einem Stern (*) markierten C-Atome der Seitenkette S-Konfiguration aufweisen.Compounds of formula I have chiral carbon atoms in the Positions C-1, C-3, C-5, as well as those with an asterisk labeled C atoms of the side chain. Both the R and the S configurations at all centers are also an issue the invention. The compounds of formula I can therefore as optical isomers, as diastomers, as racemates or as mixtures thereof. However, are preferred the compounds of formula I in which the carbon atom 3 in the bicyclic ring system, as well as those with an asterisk (*) marked C atoms of the side chain S configuration exhibit.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
n = 2
R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R1 = Wasserstoff, (C1 bis C3)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl,
R2 = Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl und
X = Methyl, Cyclohexyl, Phenyl, das durch (C1 oder C2)- Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)- alkyl-amino, Nitro oder Methylendioxy, mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy trisubstituiert sein kann, bedeuten,
insbesondere solche Verbindungen der Formel I, in denen n = 2, R = Wasserstoff, R1 = Methyl, X = Phenyl, Methyl oder Cyclohexyxl, R2 = Wasserstoff oder Ethyl bedeuten, der Bicyclus die cis-Konfiguration besitzt, die Carboxylgruppe exo- oder endo-orientiert ist und die chiralen C-Atome, die mit einem Stern (*) gekennzeichnet sind, und C-Atom 3 die S-Konfiguration besitzen.Particularly preferred compounds of the formula I are those in which
n = 2
R = hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms,
R 1 = hydrogen, (C 1 to C 3 ) alkyl, (C 2 or C 3 ) alkenyl, benzyl, phenethyl, 4-amino-butyl or benzoylmethyl,
R 2 = hydrogen, (C 1 to C 4 ) alkyl or benzyl and
X = methyl, cyclohexyl, phenyl which is substituted by (C 1 or C 2 ) alkyl, (C 1 or C 2 ) alkoxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, (C 1 to C 4 ) alkylamino, Di- (C 1 to C 4 ) alkylamino, nitro or methylenedioxy, mono- or disubstituted or, in the case of methoxy, may be trisubstituted,
in particular those compounds of the formula I in which n = 2, R = hydrogen, R 1 = methyl, X = phenyl, methyl or cyclohexyxl, R 2 = hydrogen or ethyl, the bicycles have the cis configuration, the carboxyl group exo or is endo-oriented and the chiral carbon atoms marked with an asterisk (*) and carbon atom 3 have the S configuration.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Eine Verfahrensvariante ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin n, R1, R2 und X die Bedeutungen wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher
W = Wasserstoff oder einen sauer oder basisch abspaltbaren Rest, insbesondere einen tert.-Butyl-Rest bedeuten,
nach bekannten Amidbildungsmethoden der Peptidchemie umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Säurebehandlung den Rest W und gegebenenfalls durch zusätzliche Säure- oder Basenbehandlung auch den Rest R2 abspaltet, wobei jeweils die freien Carbonsäuren erhalten werden.The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I. A process variant is characterized in that a compound of the formula II wherein n , R 1 , R 2 and X have the meanings as in formula I, with a compound of formula III, in which
W = hydrogen or an acidic or basic cleavable radical, in particular a tert-butyl radical,
implemented according to known amide formation methods in peptide chemistry and, if appropriate, subsequently cleaving off the remainder W by acid treatment and optionally also the remainder R 2 by additional acid or base treatment, the free carboxylic acids being obtained in each case.

Ferner können Verbindungen der Formel I auch in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel IV in welcher R1 die Bedeutung wie in Formel I und W die Bedeutung wie in Formel III besitzen, gemäß der in J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971) beschriebenen Verfahrensweise mit einer Verbindung der Formel V worin R2 und X die Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt, die erhaltenen Schiff-Basen reduziert und anschließend gegebenenfalls den Rest W und/oder den Rest R2, wie oben beschrieben, unter Bildung der freien Carboxygruppen abspaltet. Die Reduktion der Schiff-Basen kann elektrolytisch oder mit Reduktionsmitteln wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid erfolgen. Verbindungen der Formel I, in welcher R für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre Ester der Formel I, worin R (C1 bis C6)- Alkyl oder (C7-C9)-Aralkyl bedeutet, überführt werden.Furthermore, compounds of formula I can also be prepared in such a way that a compound of formula IV in which R 1 has the meaning as in formula I and W have the meaning as in formula III, according to the in J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971) described procedure with a compound of formula V. wherein R 2 and X have the meanings as in formula I, implemented, reduced the Schiff bases obtained and then optionally cleaves the radical W and / or the radical R 2 , as described above, to form the free carboxy groups. The reduction of the Schiff bases can be carried out electrolytically or with reducing agents such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride. Compounds of the formula I in which R is hydrogen can optionally be converted into their esters of the formula I in which R is (C 1 to C 6 ) alkyl or (C 7 -C 9 ) aralkyl by methods known per se will.

Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel III, in der das H-Atom an C-Atom 1 und der Phenylthiosubstituent an C-Atom 5 zueinander cis-konfiguriert sind und die Gruppe -CO2W an C-Atom 3 exo- oder endo-ständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist und worin W = Wasserstoff und einen sauer oder basisch abspaltbaren Rest bedeutet.The invention also relates to compounds of the formula III in which the H atom on C atom 1 and the phenylthio substituent on C atom 5 are cis-configured to one another and the group -CO 2 W on C atom 3 is oriented exo or endo to the bicyclic ring system and in which W = Hydrogen and an acidic or basic cleavable residue.

Diese Verbindungen dienen gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe bei der Synthese von Verbindungen der Formel I und können erfindungsgemäß nach folgender Verfahrensweise hergestellt werden:According to the invention, these compounds serve as starting materials in the synthesis of compounds of the formula I and can according to the invention according to the following procedure getting produced:

Die Verbindung der Formel VI (P. A. Pal et al. J. Amer. Chem. Soc. 78, 5166 (1956) wird nach den üblichen Veresterungs- Methoden wie z. B. mit Thionylchlorid in Gegenwart von Alkoholen W-OH wie z. B. Ethanol in die Verbindungen der Formel VII überführt. The compound of the formula VI (PA Pal et al. J. Amer. Chem. Soc. 78, 5166 (1956) is prepared by the customary esterification methods, such as, for example, with thionyl chloride in the presence of alcohols W-OH such as, for example, Converted ethanol into the compounds of formula VII.

Setzt man Verbindungen der Formel VII in Gegenwart von Phenylsulfenylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. CH2Cl2 um, entfernt das Lösungsmittel und ersetzt es durch ein polares wie z. B. Acetonitril und gibt Kaliumcarbonat und Natriumjodid dazu, so erhält man Verbindungen der Formel III. Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen -50°C und 100°C durchgeführt.Are compounds of formula VII in the presence of phenylsulfenyl chloride in an organic solvent such as. B. CH 2 Cl 2 to remove the solvent and replace it with a polar such as. B. acetonitrile and potassium carbonate and sodium iodide, compounds of formula III are obtained. The reaction is preferably carried out between -50 ° C and 100 ° C.

Die Verbindung der Formel III können mit konzentrierter oder mit wasser- oder alkoholverdünnter Salzsäure verseift werden. Auch verdünnte Schwefelsäure ist anwendbar. Die Verseifung unter basischen Bedingungen geschieht vorzugsweise mit wäßriger oder alkoholischer/wäßriger Natronlauge oder Kalilauge. Es entstehen Verbindungen der Formel III mit W = Wasserstoff.The compound of formula III can be concentrated or saponified with hydrochloric acid diluted with water or alcohol will. Dilute sulfuric acid can also be used. The saponification under basic conditions is preferably done with aqueous or alcoholic / aqueous sodium hydroxide solution or potash lye. Compounds of the formula are formed III with W = hydrogen.

Die endo-cis-Verbindungen und die exo-cis-Verbindungen der Formel III liegen jeweils als Racemate vor. Die Aminosäuren können gegebenenfalls verestert werden. Die bevorzugten tert.-Butylester der Aminosäuren der Formel III (W = tert.-Butyl) werden nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden erhalten, wie z. B. durch Reaktion der Säuren mit Isobutylen in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Dioxan) in Gegenwart von Säuren (wie z. B. Schwefelsäure). Als besonders vorteilhaft hat sich das folgende Vefahren erwiesen:
Die entsprechende Aminosäure wird mit einer basisch abspaltbaren Gruppe, wie z. B. der Methylsulfonylethoxycarbonylgruppe (= MSC), (Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res 7, 295 (1975)) oder der 9-Fluorenylmethyl- oxycarbonylgruppe (= FMOC) am Stickstoff acyliert.The endo-cis compounds and the exo-cis compounds of the formula III are each in the form of racemates. The amino acids can optionally be esterified. The preferred tert-butyl esters of the amino acids of the formula III (W = tert-butyl) are obtained by the methods customary in peptide chemistry, such as, for. B. by reaction of the acids with isobutylene in an inert organic solvent (e.g. dioxane) in the presence of acids (such as sulfuric acid). The following procedure has proven to be particularly advantageous:
The corresponding amino acid is with a basic cleavable group, such as. B. the methylsulfonylethoxycarbonyl group (= MSC), (Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res 7, 295 (1975)) or the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (= FMOC) acylated on nitrogen.

Die Carbonsäure wird im neutralen bis schwach basischen pH-Bereich mit tert.-Butanol in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, in Gegenwart von n-Propylphosphonsäureanhydrid zum entsprechenden tert.-Butylester umgesetzt. Der tert.-Butylester kann auch durch Umsetzung z. B. des FMOC-Carbonsäurederivats mit tert.-Butanol in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten werden. Durch Abspaltung der MSC- oder FMOC-Schutzgruppe im stark alkalischen pH-Bereich mit Alkali im wäßrigen Lösungsmittel oder einer organischen Base im organischen Lösungsmittel wird der tert.-Butylester der Formel III erhalten (W = tert. Butyl).The carboxylic acid is neutral to weakly basic pH range with tert-butanol in an organic solvent, such as B. pyridine, in the presence of n-propylphosphonic anhydride converted to the corresponding tert-butyl ester. The tert-butyl ester can also be reacted e.g. B. the FMOC carboxylic acid derivative with tert-butanol in Presence of phosphorus oxychloride can be obtained. By  Splitting off of the MSC or FMOC protective group in the strongly alkaline pH range with alkali in aqueous solvent or an organic base in the organic solvent the tert-butyl ester of the formula III is obtained (W = tert. Butyl).

Die als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Verbindungen der Formel II mit n = 2, R1 = Methyl und R2 = Methyl oder Ethyl und X = Phenyl sind bekannt (europäische Patentanmeldung Nr. 37 231). Desgleichen sind Verbindungen der Formel II mit n = 2, R1 und X = CH3 und R2 = C2H5 bekannt (Tetrahedr. lett. 23, (1982), 1677). Die Verbindungen der Formel II lassen sich nach verschiedenen Verfahrensweisen herstellen. Eine Synthesevariante geht von einem Keton der unten genannten Formel VIII aus, das nach bekannten Verfahrensweisen in einer Mannich-Reaktion mit einer Verbindung der unten genannten Formel IX zusammen mit Aminosäureestern der Formel X worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt und W′ einen hydrogenolytisch oder sauer abspaltbaren Rest, insbesondere einen Benzyl- oder einen tert.-Butyl-Rest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel XI, worin R1, R2, X und W′ die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit der Einschränkung, daß, wenn W′ einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, insbesondere Benzyl, bedeutet, R2 nicht die Bedeutung von W′ besitzen darf, umsetzt. Spaltet man den Rest W′ hydrogenolytisch mit Hilfe von beispielsweise Palladium ab, werden bei einer Wasserstoffaufnahme von 3 Moläquivalenten Verbindungen der Formel II erhalten.The compounds of formula II with n = 2, R 1 = methyl and R 2 = methyl or ethyl and X = phenyl used as starting materials for the preparation of the compounds of formula I are known (European patent application No. 37 231). Likewise, compounds of formula II with n = 2, R 1 and X = CH 3 and R 2 = C 2 H 5 are known (Tetrahedr. Lett. 23, (1982), 1677). The compounds of formula II can be prepared by various methods. A synthesis variant starts from a ketone of the formula VIII mentioned below, which according to known procedures in a Mannich reaction with a compound of the formula IX below together with amino acid esters of the formula X. in which R 1 has the abovementioned meaning and W 'is a radical which can be split off by hydrogenolysis or acid, in particular a benzyl or a tert-butyl radical, to give a compound of the formula XI, in which R 1 , R 2 , X and W' are the have the above meanings, with the restriction that if W 'is a hydrogenolytically removable radical, in particular benzyl, R 2 must not have the meaning of W'. If the remainder W 'is split off hydrogenolytically using, for example, palladium, compounds of the formula II are obtained with a hydrogen absorption of 3 molar equivalents.

Verbindungen der Formel XI sind auch durch Michael-Additionen einer Verbindung der Formel XIICompounds of formula XI are also by Michael additions a compound of formula XII

mit einer Verbindung der obengenannten Formel X nach bekannten Verfahrensweisen zugänglich. Bevorzugt eignet sich dieses Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel XI, in denen R1 = Methyl, R2 = Ethyl und X = Aryl bedeuten.accessible with a compound of the above formula X according to known procedures. This process is preferably suitable for the preparation of compounds of the formula XI in which R 1 = methyl, R 2 = ethyl and X = aryl.

Die Verbindungen der Formel XI fallen als Diastereomerengemische an. Bevorzugte Diastereomeren der Formel XI sind solche, in denen die mit einem Stern markierten chiralen C-Atome jeweils S-Konfiguration aufweisen. Diese können beispielsweise durch Kristallisation oder durch Chromatographie, z. B. an Kieselgel, abgetrennt werden. Bei der nachfolgenden Abspaltung des Restes W′ bleiben die Konfiguration der chiralen C-Atome erhalten.The compounds of formula XI fall as mixtures of diastereomers at. Preferred diastereomers of the formula XI are those in which the chiral marked with an asterisk C atoms each have an S configuration. these can for example by crystallization or by chromatography, e.g. B. on silica gel. In the subsequent splitting off of the rest W 'remain the configuration of the chiral carbon atoms.

Die als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Verbindungen der obengenannten Formel IV werden aus den Verbindungen der obengenannten Formel III durch Umsetzen mit einer N-geschützten 2-Aminocarbonsäure der Formel XIII worin V eine Schutzgruppe und R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, nach bekannten Verfahrensweisen erhalten. Als Schutzgruppen V, die nach beendeter Reaktion wieder abgespalten wird, kommt beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl in Frage.The compounds of the above formula IV used as starting materials for the preparation of the compounds of the formula I are obtained from the compounds of the above formula III by reaction with an N-protected 2-aminocarboxylic acid of the formula XIII wherein V is a protecting group and R 1 has the meaning given above, obtained by known procedures. Protective groups V which are split off again after the reaction has ended are, for example, tert-butoxycarbonyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zur Herstellung einer Verbindung der Formel I erfolgt gemäß einer in der Peptidchemie bekannten Kondensationsreaktion, wobei als Kondensationsmittel beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und 1- Hydroxy-benzotriazol oder n-Propanphosphonsäureanhydrid oder Methyl-ethylphosphinsäureanhydrid zugesetzt werden. Bei der nachfolgenden sauren Abspaltung des Restes W werden als Säuren bevorzugt Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff eingesetzt.The reaction of a compound of formula II with a Compound of formula III for the preparation of a compound of the formula I takes place according to one in peptide chemistry known condensation reaction, being the condensing agent for example dicyclohexylcarbodiimide and 1- Hydroxy-benzotriazole or n-propanephosphonic anhydride or methyl ethylphosphinic anhydride can be added. In the subsequent acidic cleavage of the rest W be preferred acids are trifluoroacetic acid or hydrogen chloride used.

In der oben beschriebenen Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, IV und I bleiben jeweils die Konfigurationen der Zwischenprodukte an den Brückenkopf- C-Atomen 1 und 5 erhalten.In the reaction for producing the Compounds of the formula III, IV and I remain in each case the configurations of the intermediate products at the bridgehead C atoms 1 and 5 obtained.

Die Verbindungen der Formel III fallen als racemische Gemische an und können als solche in die weiteren, oben beschriebenen Synthesen eingesetzt werden. Sie können aber auch nach Auftrennung der Racemate mit üblichen Methoden, beispielsweise über Salzbildung mit optisch aktiven Basen oder Säuren in die optischen Antipoden als reine Enantiomere eingesetzt werden. Die reinen Enantiomeren können auch erhalten werden. Fallen die Verbindungen der Formel I als Racemate an, können auch diese nach den üblichen Methoden wie beispielsweise über die Salzbildung mit optisch aktiven Basen oder Säuren in ihre Enantiomeren gespalten oder durch Chromatographie getrennt werden.The compounds of formula III fall as racemic mixtures and as such can be included in the others described above Syntheses are used. But you can even after the racemates have been separated using customary methods, for example about salt formation with optically active bases or acids in the optical antipodes as pure enantiomers be used. The pure enantiomers can also be preserved. Are the compounds of the formula I as Racemate, these can also be made according to the usual Methods such as salt formation with optical active bases or acids split into their enantiomers or separated by chromatography.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I liegen, falls R = Wasserstoff ist, als innere Salze vor. Als amphotere Verbindungen können sie Salze mit Säuren oder Basen bilden. Diese Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzen mit einem Äquivalent Säure bzw. Base hergestellt. Die Verbindungen der Formel I und deren Salze besitzen blutdrucksenkende Wirkung. Sie sind Hemmer des Angiotensin- Converting-Enzyms (ACE-Hemmer). Sie können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt werden. Auch ihre Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, gefäßerweiternden oder diuretisch wirksamen Verbindungen ist möglich. Typische Vertreter dieser Wirkklassen sind z. B. in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972, beschrieben. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Bekämpfung der Koronaren Herzinsuffizienz verschiedener Genese eingesetzt werden. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder peroral erfolgen.The compounds of the formula I according to the invention are if R = hydrogen, as internal salts. As amphoteric compounds can be salts with acids or Form bases. These salts are carried out in the usual way Reaction made with an equivalent of acid or base.  The compounds of formula I and their salts hypotensive effect. You are inhibitors of angiotensin Converting enzyme (ACE inhibitor). You can fight of high blood pressure of various origins. Also their combination with other hypotensive, vasodilator or diuretic compounds is possible. Typical representatives of these active classes are z. B. in Erhardt-Ruschig, pharmaceuticals, 2nd edition, Weinheim, 1972. The compounds of formula I. can also help combat coronary heart failure different genesis can be used. The application can be intravenous, subcutaneous or oral.

Die Dosierung bei oraler Gabe liegt bei 1-100 mg, vorzugsweise bei 1-40 mg je Einzeldosis bei einem normalgewichtigen Patienten. Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Eigenschaften bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden.The oral dose is preferably 1-100 mg at 1-40 mg per single dose with a normal weight Patient. It can also increase in severe cases as toxic properties have not yet been observed were. Lowering the dose is also possible especially appropriate if at the same time diuretics be administered.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in entsprechender pharmazeutischer Zubereitung verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran. The compounds according to the invention can be administered orally or parenterally administered in appropriate pharmaceutical preparation will. For an oral application, the active ones Connections with the usual additives such as Carriers, stabilizers or inert diluents mixed and by usual methods in suitable dosage forms brought, such as tablets, coated tablets, capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. As an inert carrier can e.g. B. gum arabic, magnesium carbonate, potassium phosphate, Milk sugar, glucose, magnesium stearyl fumarate or starch, especially corn starch. Here can be prepared as dry or wet granules respectively. As an oily carrier or solvent For example, vegetable or animal oils come in Consider how sunflower oil and cod liver oil.  

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds or their physiologically tolerable Salts, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or others Auxiliaries brought into solution, suspensions or emulsions. As a solvent for the new active compounds and the corresponding physiologically acceptable ones Salts come e.g. B. in question: water, physiological saline or alcohols, e.g. B. ethanol, propanediol or glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the different mentioned solvents.

Beispiel 1example 1 1-Cyclopenten-1-alaninethylester1-Cyclopenten-1-alanine ethyl ester

6 g 1-Cyclopenten-1-alanin werden zu einer Lösung von 50 ml Ethanol und 9,5 g Thionylchlorid gegeben, dazu werden 4 g Triethylamin addiert und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und 3× mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf pH 10 gebracht und mit Ether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, danach eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und mit ethanolisch HCL auf pH 2-3 eingestellt. Das Ethanol wird abgedampft und der Rückstand mit Ether verrührt. Ausbeute 6,5 g Hydrochlorid, Fp.: 122-124°C. 6 g of 1-cyclopenten-1-alanine are added to a solution of 50 ml of ethanol and 9.5 g of thionyl chloride, 4 g of triethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 days. The solvent is then evaporated off, the residue is taken up in water and extracted 3 × with ether. The aqueous phase is brought to pH 10 and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water and dried over MgSO 4 , then evaporated. The residue is taken up in ethanol and adjusted to pH 2-3 with ethanolic HCL. The ethanol is evaporated and the residue is stirred with ether. Yield 6.5 g hydrochloride, m.p .: 122-124 ° C.

Beispiel 2Example 2 5-Phenylthio-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure- ethylester5-phenylthio-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid ethyl ester

1,2 g Ethylester aus Beispiel 1 werden in trockenem Methylenchlorid gelöst und auf -50°C abgekühlt. 0,76 g Phenylsulfenylchlorid werden unter N2 im Laufe von 20 min bei 0-45°C zugegeben. Nachdem die Lösung farblos wurde, wurde bei 0°C im Vakuum das Lösungsmittel abgedampft und durch 20 ml Acetonitril ersetzt. Zu der Lösung werden 1,6 g Kaliumcarbonat und 1,5 g Natriumjodid gegeben und die Mischung 30 min refluxiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylchloridphase wird mit Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Ausbeute: 1,8 g.1.2 g of ethyl ester from Example 1 are dissolved in dry methylene chloride and cooled to -50 ° C. 0.76 g of phenylsulfenyl chloride are added under N 2 over the course of 20 min at 0-45 ° C. After the solution became colorless, the solvent was evaporated at 0 ° C. in vacuo and replaced by 20 ml of acetonitrile. 1.6 g of potassium carbonate and 1.5 g of sodium iodide are added to the solution and the mixture is refluxed for 30 minutes. After evaporation of the solvent, the residue is extracted with methylene chloride. The methyl chloride phase is washed with water and then dried over MgSO 4 . Yield: 1.8 g.

Beispiel 3Example 3 5-Phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan- 3-carbonsäureethylester5-phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane 3-carboxylic acid ethyl ester

1,8 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1 chromatographiert. Ausbeute 0,5 g; R f -Wert: 0,32 (Cylohexan/ Essigester 1 : 1).1.8 g of the diastereomer mixture from Example 2 are chromatographed on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate 1: 1. Yield 0.5 g; R f value: 0.32 (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1).

Beispiel 4Example 4 5-Phenylthio-1,5-cis-3-exo-2-azbicyclo[3.3.0]octan- 3-carbonsäureethylester5-phenylthio-1,5-cis-3-exo-2-azbicyclo [3.3.0] octane 3-carboxylic acid ethyl ester

1,8 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1 chromatographiert. Ausbeute 0,6 g R f -Wert: 0,21 (Cyclohexan/Essigester) 1.8 g of the diastereomer mixture from Example 2 are chromatographed on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate 1: 1. Yield 0.6 g R f value: 0.21 (cyclohexane / ethyl acetate)

Beispiel 5Example 5 2-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-5- phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3- carbonsäureethylester2- [N - [(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -5- phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3- carboxylic acid ethyl ester

0,5 g racemischer Ester aus Beispiel 3 werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst und dazu werden bei -10°C 2,9 ml Triethylamin, 1,92 ml einer 50%igen Lösung von n-Propanphosphonsäureanhydrid in Methylenchlorid zugegeben und dazu 0,84 g N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]- L-alanin. Nach 4 Stunden bei 0°C wird Eiswasser zugegeben, die Methylenchloridphase abgetrennt und zur Methylenchloridphase 25%ige Kaliumhydrogensulfat-Lösung zugegeben bis zum pH von 5. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und wieder Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.0.5 g of racemic ester from Example 3 are dissolved in 15 ml of methylene chloride and 2.9 ml of triethylamine, 1.92 ml of a 50% strength solution of n-propanephosphonic anhydride in methylene chloride are added at -10 ° C. and 0.84 g N - [(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] - L-alanine. After 4 hours at 0 ° C, ice water is added, the methylene chloride phase is separated off and 25% potassium hydrogen sulfate solution is added to the methylene chloride phase until the pH is 5. The organic phase is washed with water, saturated NaHCO 3 solution and again water, over MgSO 4 dried and concentrated.

Ausbeute 1 g.Yield 1 g.

Die beiden entstehenden Diastereomeren können mit Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 : 4 über Kieselgel getrennt werden.
Diastereomer 1: R f -Wert: 0,59  Ausbeute: 0,55 g
Diastereomer 2: R f -Wert: 0,50  Ausbeute : 0,45 gThe two resulting diastereomers can be separated using cyclohexane / ethyl acetate 1: 4 on silica gel.
Diastereomer 1: R f value: 0.59 Yield: 0.55 g
Diastereomer 2: R f value: 0.50 Yield: 0.45 g

Beispiel 6Example 6 2-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-5- phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3- carbonsäureethylester2- [N - [(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -5- phenylthio-1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3- carboxylic acid ethyl ester

0,55 g racemischer Ethylester aus Beispiel 4 werden wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt. Ausbeute 1,3 g0.55 g of racemic ethyl ester from Example 4 are like implemented in Example 5. Yield 1.3 g

Das Diastereomerengemisch wird wie in Beispiel 5 beschrieben chromatographiert. The mixture of diastereomers is described as in Example 5 chromatographed.  

Diastereomer 1 R f -Wert: 0,44 SiO2, Cyclohexan/Essigester 1 : 4)
Diastereomer 2: R f -Wert: 0,29 SiO2, Cyclohexan/Essigester 1:4)Diastereomer 1 R f value: 0.44 SiO 2 , cyclohexane / ethyl acetate 1: 4)
Diastereomer 2: R f value: 0.29 SiO 2 , cyclohexane / ethyl acetate 1: 4)

Beispiel 7Example 7 2-[N-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-5-thiophenyl- 1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Diastereomer 1)2- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -5-thiophenyl- 1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid (Diastereomer 1)

0,55 g Diastereomer 1 aus Beispiel 5 werden mit 4 ml wäßriger 1n KOH 16 Stunden bei 60°-70°C gerührt. Die Lösung wird danach mit wäßriger 2n HCl auf pH 3 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.0.55 g of diastereomer 1 of Example 5 with 4 ml of aqueous 1 N KOH for 16 hours at 60 ° -70 ° C stirred. The solution is then contacted with aqueous 2N HCl to pH. 3 The precipitate is filtered off, washed with a little water and dried.

Ausbeute: 300 mg; Fp: 118-120°C.Yield: 300 mg; Mp: 118-120 ° C.

Beispiel 8Example 8 2-[N-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-5-phenylthio- 1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Diastereomer 2)2- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -5-phenylthio- 1,5-cis-3-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid (Diastereomer 2)

0,6 g werden wie in Beispiel 7 beschrieben verseift.0.6 g are saponified as described in Example 7.

Ausbeute 0,4 g [α]@X:22:D = 0,58 (c = 1,03, Methanol)Yield 0.4 g [ α ] @X: 22: D = 0.58 ( c = 1.03, methanol)

Beispiel 9Example 9 2-[N-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-5-phenylthio- 1,5-cis-3-exo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure2- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -5-phenylthio- 1,5-cis-3-exo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid

0,5 g Diastereomer I aus Beispiel 6 werden wie in Beispiel 7 beschrieben verseift.0.5 g of diastereomer I from Example 6 are as in Example 7 described saponified.

Ausbeute 0,25 g; Fp: 82-84°C.Yield 0.25 g; Mp: 82-84 ° C.

Claims (17)

1. Verbindungen der Formel I, in der
n = 0,1 oder 2,
R = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen,
R1 = Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1 bis C4)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C5 bis C7-Cycloalkyl- (C1 bis C4)-alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, Aryl-(C1 bis (C4)-alkyl oder Aroyl-C1-alkyl, die beide wie vorstehend definiert, im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure,
R2 = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)- Alkenyl oder Aryl-(C1 bis C4)-alkyl,
X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.1. Compounds of formula I in the
n = 0.1 or 2,
R = hydrogen, (C 1 to C 6 ) alkyl or aralkyl with 7 to 9 carbon atoms,
R 1 = hydrogen or (C 1 to C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by amino, (C 1 to C 4 ) acylamino or benzoylamino, (C 2 to C 6 ) alkenyl, (C 5 to C 9 ) -cycloalkyl, (C 5 to C 9 ) -cycloalkenyl, (C 5 to C 7 -cycloalkyl- (C 1 to C 4 ) -alkyl, aryl or partially hydrogenated aryl, each represented by (C 1 to C 4 ) - Alkyl, (C 1 or C 2 ) alkoxy or halogen may be substituted, aryl- (C 1 to (C 4 ) -alkyl or aroyl-C 1 -alkyl, both of which may be substituted in the aryl radical as defined above mono- or bicyclic heterocycle radical with 5 to 7 or 8 to 10 ring atoms, of which 1 to 2 ring atoms represent sulfur or oxygen atoms and / or 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, or a side chain of a naturally occurring amino acid,
R 2 = hydrogen, (C 1 to C 6 ) alkyl, (C 2 to C 6 ) alkenyl or aryl (C 1 to C 4 ) alkyl,
X = (C 1 to C 6 ) alkyl, (C 2 to C 6 ) alkenyl, (C 5 to C 9 ) cycloalkyl, aryl, which is substituted by (C 1 to C 4 ) alkyl, (C 1 to C 4 ) - alkoxy, hydroxy, halogen nitro, amino, (C 1 to C 4 ) alkylamino, di- (C 1 to C 4 ) alkylamino or methylenedioxy can be mono-, di- or tri-substituted, or 3- Indolyl mean
and their physiologically acceptable salts. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserstoffatom an dem Brückenkopf-C-Atom 1 und der Phenylthiosubstituent an dem Brückenkopf-C-Atom 5 zueinander cis-konfiguriert sind.2. Compounds of formula I according to claim 1, characterized characterized in that the hydrogen atom on the Bridgehead carbon atom 1 and the phenylthio substituent the bridgehead carbon atom 5 is cis-configured to each other are. 3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das C-Atom in Position 3 des bicyclischen Systems sowie die mit einem Stern markierten C-Atome der Seitenkette jeweils S-Konfiguration aufweisen.3. Compounds of formula I according to claims 1 and 2, characterized in that the carbon atom in position 3 of the bicyclic system as well as those with an asterisk labeled C atoms of the side chain each S configuration exhibit. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
n = 2
R = Wasserstoff oder (C1 bis C4)-Alkyl,
R1 = Wasserstoff, (C1 bis C3)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl
R2 = Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl,
X = Methyl, Cyclohexyl, Phenyl, das durch C1- oder C2-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di- (C1 bis C4)alkylamino, Nitro oder Methylendioxy mono- oder disubsituiert oder, im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeuten.4. Compounds of formula I according to claims 1 to 3, characterized in that
n = 2
R = hydrogen or (C 1 to C 4 ) alkyl,
R 1 = hydrogen, (C 1 to C 3 ) alkyl, (C 2 or C 3 ) alkenyl, benzyl, phenethyl, 4-amino-butyl or benzoylmethyl
R 2 = hydrogen, (C 1 to C 4 ) alkyl or benzyl,
X = methyl, cyclohexyl, phenyl, which by C 1 - or C 2 alkyl, (C 1 or C 2 ) alkoxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, (C 1 to C 4 ) alkylamino, Di - (C 1 to C 4 ) alkylamino, nitro or methylenedioxy mono- or disubstituted or, in the case of methoxy, may be trisubstituted. 5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R = Wasserstoff, R1 = Methyl und X = Phenyl, Methyl oder Cyclohexyl bedeuten.5. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that R = hydrogen, R 1 = methyl and X = phenyl, methyl or cyclohexyl. 6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = Wasserstoff oder Ethyl bedeuten.6. Compounds of formula I according to claim 5, characterized in that R 2 = hydrogen or ethyl. 7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X = Phenyl bedeutet.7. Compounds of formula I according to claim 6, characterized characterized in that X = phenyl. 8. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxygruppe am C-Atom in Position 3 des bicyclischen Systems endoständig orientiert ist und
das vorstehend genannte C-Atom sowie die mit einem Stern markierten C-Atome der Seitenkette jeweils S- Konfiguration aufweisen,
n = 2,
R = Wasserstoff,
R1 = Methyl,
R2 = Ethyl oder Wasserstoff und
X = Phenyl bedeuten.8. A compound of formula I according to claim 2, characterized in that the carboxy group on the C atom in position 3 of the bicyclic system is endostate and
the above-mentioned C atom and the C atoms of the side chain marked with an asterisk each have an S configuration,
n = 2,
R = hydrogen,
R 1 = methyl,
R 2 = ethyl or hydrogen and
X = phenyl. 9. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxygruppe am C-Atom im Position 3 des bicyclischen Systems exoständig orientiert ist. 9. A compound of formula I according to claim 8, characterized in that that the carboxy group on the C atom in position 3 of the bicyclic system is oriented.   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel II worin n, R1, R2 und X die zur Formel I genannten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher
W = Wasserstoff oder einen sauer oder basisch abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls W und/oder R2 unter Bildung der freien Carboxygruppen abspaltet, oder
b) daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
b1) eine Verbindung der Formel IV, in welcher R1 die Bedeutung wie in Formel I und W die Bedeutung wie in Formel III besitzen, mit einer Verbindung der Formel XII, worin R2 und X die Bedeutungen wie in Formel I haben, umsetzt und anschließend gegebenenfalls W und/oder R2 unter Bildung der freien Carboxygruppen abspaltet, und die Carbonylfunktion durch katalytische Hydrierung zur Methylengruppe umsetzt, oder
b2) eine Verbindung unter b1) genannten Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VX, worin R2 die Bedeutung wie in Formel I hat, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin X die Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt und anschließend gegebenenfalls W und/oder R2 unter Bildung der freien Carboxygruppen abspaltet, und die Carbonylfunktion durch katalytische Hydrierung zur Methylengruppe umsetzt, oder
c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eine Verbindung der unter b1) genannten Formel IV mit einer Verbindung der Formel V, worin R2 und X die Bedeutungen wie in Formel I besitzen, umsetzt, die erhaltenen Schiff-Basen reduziert und anschließend gegebenenfalls W und/oder R2 unter Bildung der freien Carboxygruppen abspaltet und die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher R für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Ester der Formel I, worin R (C1 bis C6)-Alkyl oder (C7 bis C9)-Aralkyl bedeutet, überführt.10. A process for the preparation of the compounds of the formula I according to claims 1 to 9, characterized in that
a) that a compound of formula II in which n , R 1 , R 2 and X have the meanings given for the formula I, with a compound of the formula III, in which
W = hydrogen or an acidic or basic cleavable radical, reacted and then optionally cleaving W and / or R 2 to form the free carboxy groups, or
b) that one for the preparation of the compounds of formula I.
b 1 ) a compound of the formula IV, in which R 1 has the meaning as in formula I and W has the meaning as in formula III, with a compound of the formula XII, wherein R 2 and X have the meanings as in formula I, and then optionally cleaves W and / or R 2 to form the free carboxy groups, and the carbonyl function is converted to the methylene group by catalytic hydrogenation, or
b 2 ) a compound under formula 1 mentioned under b 1 ) with a compound of the general formula VX, in which R 2 has the meaning as in formula I, and with a compound of the general formula VIII, wherein X has the meaning as in formula I, and then optionally cleaves W and / or R 2 to form the free carboxy groups, and converts the carbonyl function by catalytic hydrogenation to the methylene group, or
c) that for the preparation of compounds of formula I a compound of formula IV mentioned under b 1 ) with a compound of formula V, in which R 2 and X have the meanings as in formula I, reacting, reducing the Schiff bases obtained and then optionally splitting off W and / or R 2 to form the free carboxy groups and the compounds of formula I obtained according to a) to c), in which R is hydrogen, optionally converted into esters of the formula I, in which R is (C 1 to C 6 ) alkyl or (C 7 to C 9 ) aralkyl. 11. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 als Heilmittel.11. Use of a compound according to claims 1 to 9 as a remedy. 12. Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9.12. Means containing a compound according to claims 1 to 9. 13. Verbindungen der Formel III, in der das H-Atom an dem C-Atom 1 und der Phenylthiosubstituent an dem C-Atom 5 zueinander cis-konfiguriert sind und die Gruppe -CO2W an C-Atom 3 exo- oder endoständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist und worin
W = Wasserstoff oder einen sauer oder basisch abspaltbaren Rest bedeutet.13. Compounds of the formula III, in which the H atom on the C atom 1 and the phenylthio substituent on the C atom 5 are cis-configured to one another and the group -CO 2 W on C atom 3 is oriented exo or endo to the bicyclic ring system and in which
W = hydrogen or an acidic or basic cleavable residue. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel VII gegebenenfalls als Racemate, zu Verbindungen der Formel III mit Phenylsulfenylchlorid, einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat und Natriumjodid cyclisiert, wobei W Alkyl, Aralkyl bedeutet, das Wasserstoffatom an dem C-Atom 1 und der Phenylthiosubstituent am C-Atom 5 zueinander cis-konfiguriert sind die CO2W-Gruppe an C-Atom 3 exo-ständig oder endo-ständig zum Fünfring steht und die erhaltenen Racemate gegebenenfalls in die Enantiomeren der Verbindungen der Formel III auftrennt und das Racemat oder die Enantiomeren gegebenenfalls mit Säure oder Base zu Verbindungen der Formel III umsetzt, in welchen W gleich Wasserstoff bedeutet.14. A process for the preparation of compounds of formula III according to claim 13, characterized in that
Compounds of formula VII optionally as racemates, to compounds of the formula III with phenylsulfenyl chloride, a base, preferably potassium carbonate and sodium iodide cyclized, where W is alkyl, aralkyl, the hydrogen atom on the C atom 1 and the phenylthio substituent on the C atom 5 are cis-configured to one another, the CO 2 W group on the C atom 3 is ex-permanent or endo-permanent to the five-membered ring stands and the racemates obtained, if appropriate, separated into the enantiomers of the compounds of the formula III and the racemate or the enantiomers optionally reacted with acid or base to give compounds of the formula III in which W is hydrogen. 15. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9.15. Use of a compound according to claim 12 for Preparation of a compound according to claims 1 to 9. 16. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9, in Kombination mit einem Diuretikum als Heilmittel.16. Use of a compound according to claims 1 to 9, in combination with a diuretic as a remedy. 17. Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9 in Kombination mit einem Diuretikum.17. Compositions containing a compound according to claims 1 to 9 in combination with a diuretic.
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