DE3426720A1 - Benzothiazepinone and benzothiazocinone derivatives, process for their preparation, compositions containing them and their use, and also intermediates in their preparation - Google Patents

Benzothiazepinone and benzothiazocinone derivatives, process for their preparation, compositions containing them and their use, and also intermediates in their preparation

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DE3426720A1 DE19843426720 DE3426720A DE3426720A1 DE 3426720 A1 DE3426720 A1 DE 3426720A1 DE 19843426720 DE19843426720 DE 19843426720 DE 3426720 A DE3426720 A DE 3426720A DE 3426720 A1 DE3426720 A1 DE 3426720A1
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Abstract

The invention relates to compounds of the formula I <IMAGE> in which m = 1 or 2 and n = 0, 1 or 2, R<0> and R<1> denote identical or different hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl, nitro, amino, alkylamino or acylamino radicals or R<0> and R<1> together represent methylenedioxy, R<2> and R<3> denote identical or different radicals of hydrogen, alkyl which can optionally be substituted, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, aryl, partially hydrogenated aryl or aralkyl which can be substituted, R<4> and R<5> denote identical or different radicals of hydrogen, alkyl or aralkyl which can be substituted, Y denotes hydrogen or hydroxyl, Z denotes hydrogen or Y and Z together denote oxygen and X represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl which can be substituted or indolyl, a process for their preparation, compositions containing them and their use, and also intermediates in their preparation.

Description

Benzthiazepinon- und Benzthiazocinon-Derivate, VerfahrenBenzthiazepinone and Benzthiazocinone Derivatives, Process

zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung, sowie Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung Aus der EP-A-72 352 sind Benzazepin-2-one und ihre Verwendung als Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) bekannt.for their production, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation EP-A-72 352 discloses benzazepin-2-ones and their use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Tatsache, daß bestimmte neuartige Derivate des Benzthiazepinons und des Benzthiazocinons stark inhibierend auf das Angiotensin-Converting-Enzyrne wirken. Diese Eigenschaft macht diese Verbindungen besonders wertvoll zur Anwendung an Säugern vorzugsweise am Menschen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die auf eine ACE-Hemmung reagieren, wie kardiovaskulare Störungen (z.B. Bluthochdruck), kardiale Zustände (z.B. Herzinsuffizienz) und Glaukome.The present invention is based on the fact that certain novel Derivatives of Benzthiazepinons and Benzthiazocinons strongly inhibiting the Angiotensin converting enzymes work. This property makes these connections particularly valuable for use on mammals, preferably on humans, in treatment or prophylaxis of diseases responsive to ACE inhibition such as cardiovascular Disorders (e.g. high blood pressure), cardiac conditions (e.g. heart failure) and glaucoma.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in welcher m = 1 oder 2 und n = 0, 1 oder 2 bedeuten, R° und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, (C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-Alkylamino oder (C1-C8)-Acylamino bedeuten oder R° und R1 zusammen für Methylendioxy stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls monosubstituiert sein kann durch Hydroxy, Mercapto, (C1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylmercapto, Carboxy, (C1-C2)-Alkoxycarbonyl, 3-Indolyl, Imidazolyl, Carbamoyl, Amino oder Guanidine, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C9)-Cycloalkyl, (C3-C9)-Cycloalkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, teilhydviertes (C6-C12)-Aryl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, das im Arylteil eine Hydroxygruppe tragen kann, bedeuten, R4 und RS gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, das im Arylteil durch Methoxy oder Nitro monosubstituiert sein kann, bedeuten, Y Wasserstoff oder Hydroxy, Z Wasserstoff oder Y und Z zusammen Sauerstoff bedeuten und X für (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C5-C9)-Cycloalkyl, (C6-C12)-Aryl, das durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-Alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di-oder trisubstituiert sein kann, oder Indol-3-yl steht, wobei in den obengenannten Resten R°, R1, 112, R) und X freies Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino oder Guanidino gegebenenfalls durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sind, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.The invention relates to compounds of the formula I, in which m = 1 or 2 and n = 0, 1 or 2, R ° and R¹ are identical or different and are hydrogen, (C1-C4) -alkyl, (C1 or C2) -alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, Amino, (C1-C4-alkylamino, di- (C1-C4) -alkylamino or (C1-C8) -acylamino or R ° and R1 together represent methylenedioxy, R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, (C1- C6) -alkyl, which can optionally be monosubstituted by hydroxy, mercapto, (C1-C2) -alkoxy, (C1-C2) -alkyl mercapto, carboxy, (C1-C2) -alkoxycarbonyl, 3-indolyl, imidazolyl, carbamoyl, amino or guanidines, (C2-C6) -alkenyl, (C3-C9) -cycloalkyl, (C3-C9) -cycloalkenyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C12) -aryl , partially hydrogenated (C6-C12) -aryl or (C6-C12) -aryl- (C1-C4) -alkyl, which can carry a hydroxyl group in the aryl part, mean, R4 and RS are identical or different and are hydrogen, (C1-C6 ) -Alkyl, (C2-C6) -alkenyl or (C6-C12) -aryl- (C1-C4) -alkyl, which can be monosubstituted in the aryl part by methoxy or nitro, Y is hydrogen or hydroxy, Z is hydrogen or Y and Z together are oxygen and X is (C1-C6) -alkyl, (C2-C6) -alkenyl, (C5-C9) -cycloalkyl, (C6-C12) -aryl, the by (C1-C4) -alkyl, (C1-C) -alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C1-C4) -alkylamino, di- (C1-C4) -alkylamino and / or methylenedioxy mono-, di -or trisubstituted, or indol-3-yl, where in the above radicals R °, R1, 112, R) and X free hydroxy, mercapto, carboxy, amino or guanidino are optionally protected by protective groups customary in peptide chemistry, and their physiologically harmless salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher m = 1 und n = 1 ist, R° Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkoxy und R1 Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkoxy bedeuten oder 110 und R1 zusammen für Methylendioxy steht, 112 Wasserstoff, (C1C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl oder Allyl, 113 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl oder Allyl, R4 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenzol, R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenzyl, X Phenyl oder mit Pluor und/oder Chlor mono- oder disubstituiertes Phenyl, Methyl oder Cyclohexyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und Z Wasserstoff bedeuten oder Y und Z zusammen für Sauerstoff steht, insbesondere aber Verbindungen der Formel I, in welcher m = 1 n = 1, R° , R¹, R², R³ und R4 jeweils Wasserstoff, R5 = Wasserstoff oder Ethyl, Y und Z jeweils Wasserstoff und X Phenyl bedeuten.Preference is given to compounds of the formula I in which m = 1 and n = 1, R ° is hydrogen or (C1-C2) -alkoxy and R1 is hydrogen or (C1-C2) -alkoxy or 110 and R1 together represent methylenedioxy, 112 hydrogen, (C1C3) -alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C3-C6) -cycloalkyl- (C1-C2) -alkyl or allyl, 113 hydrogen, (C1-C3) -alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C3-C6) -cycloalkyl- (C1-C2) -alkyl or allyl, R4 is hydrogen, (C1-C4) -alkyl, benzyl or 4-methoxybenzene, R5 is hydrogen, (C1-C4) -alkyl, Benzyl or 4-methoxybenzyl, X phenyl or mono- or disubstituted with fluorine and / or chlorine Phenyl, methyl or cyclohexyl, Y is hydrogen or hydroxy and Z is hydrogen or Y and Z together represent oxygen, but in particular compounds of the formula I, in which m = 1 n = 1, R °, R¹, R², R³ and R4 are each hydrogen, R5 = hydrogen or ethyl, Y and Z are each hydrogen and X is phenyl.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien erwähnt: 3- (1 -Carbethoxy-3-phenyl-1 -propylamino )-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin, 3-( 1-Carboxy-3-phenyl-1 -propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 3-R-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxymethyl 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin und 3-R-(1-S-Carboxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin.Particularly preferred compounds are: 3- (1-carbethoxy-3-phenyl-1 -propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine, 3- (1-carboxy-3-phenyl-1 -propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 3-R- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymethyl 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine and 3-R- (1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine.

Als Salze kommen insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze, Salze mit physiologisch verträglichen Aminen und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B HCl, HBr, H2SO4, Maleinsäure, Pumrsitlre oder Weinsäure in Frage Unter Aryl ist hier wie im folgenden gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl, insbesondere aber Phenyl zu verstehen. Entsprechendes gilt für Aralkyl.In particular, alkali and alkaline earth salts, salts come with as salts physiologically compatible amines and salts with inorganic or organic Acids such as HCl, HBr, H2SO4, maleic acid, pumrsitlre or tartaric acid are possible Here and below, aryl is optionally substituted phenyl or naphthyl or biphenylyl, but especially phenyl. The same applies to Aralkyl.

Unter Acyl wird insbesondere (C1-C6)-Alkanoyl, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Z) verstanden.Acyl is in particular (C1-C6) -alkanoyl, benzoyl, t-butoxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Z) understood.

Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.Alkyl can be straight-chain or branched.

Verbindungen der Formel I besitzen chirale C-Atome. Sowohl die R- als auch die S-Konfigurationen an allen Asymmetriezentren sind Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können daher als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen. Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel I, in denendie mit einem Stern (*) markierten C-Atome diese S-Konfiguration aufweisen, wobei in D-Position die R-Konfiguration mit m = 1 bevorzugt ist.Compounds of the formula I have chiral carbon atoms. Both the R- and the S configurations at all centers of asymmetry are the subject of the invention. The compounds of the formula I can therefore be used as optical isomers, as diastereomers, exist as racemates or as mixtures thereof. However, compounds are preferred of the formula I, in which the C atoms marked with an asterisk (*) have this S configuration have, the R configuration with m = 1 being preferred in the D position.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel II, in der n, R5, X, Y und Z wie oben definiert sind, R5 jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und V für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III, in der m, R°, R¹, R², R3 und R4 wie oben definiert sind, R4 jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, umgesetzt, b) eine Verbindung der vorstehend definierten Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, in der n, R5 und X vorstehende Bedeutungen haben und Y und Z jeweils Wasserstoff bedeuten, i.n Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, c) eine Verbindung der Formel V, in der n, R°, R¹, R5, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI, in der R², R³, R4 und V wie oben unter a) definiert sind alkyliert, d) eine Verbindung der Formel VII, in der m, R°, R¹, R², R³ und R4 die oben unter a) definierten Bedeutungen haben und U eine Oxo-Gruppe oder zusammen Wasserstoff und eine unter a) definierte Gruppe V bedeutet, mit einem Amin der Formel VIII, in der n, R5 und X wi.e oben unter a) definiert sind, umsetzt, wobei im Falle U = Oxo die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt, e) eine Verbindung der Formel IX, in der m, n, R°, R¹, R², R³, R4, R5, X, Y und Z die oben unter a) angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder eine Estergruppe bedeutet, cyclisiert oder f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Y und Z zusammen Sauerstoff bedeuten, eine Verbindung der unter a) deflnierten Formel iii mit einer Verbindung der Formel X R5O2C-CH=CH-CO-X (X) in der R5 und X wie oben in Formel I definiert sind,in an sich bekannter Weise in einer Michael-Reaktion (Organikum, 6. Auflage, S. 492, 1967) umsetzt oder die oben genannte Verbindung der Formel III in an sich bekannter Weise in einer Mannich-Reaktion (Bull. Soc. Chim. France 1973, 5.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, which is characterized in that a) a compound of the formula II, in which n, R5, X, Y and Z are as defined above, but R5 is not hydrogen and V is a nucleophilically substitutable leaving group, with a compound of the formula III, in which m, R °, R¹, R², R3 and R4 are as defined above, but R4 is not hydrogen, reacted, b) a compound of the formula III defined above with a compound of the formula IV, in which n, R5 and X have the above meanings and Y and Z are each hydrogen, is reacted in the presence of a reducing agent, c) a compound of the formula V, in which n, R °, R¹, R5, X, Y and Z are as defined above, with a compound of the formula VI, in which R², R³, R4 and V are alkylated as defined above under a), d) a compound of the formula VII, in which m, R °, R¹, R², R³ and R4 have the meanings defined above under a) and U is an oxo group or together is hydrogen and a group V defined under a), with an amine of the formula VIII, in which n, R5 and X are defined under a) above, where in the case U = oxo the reaction takes place in the presence of a reducing agent, e) a compound of the formula IX, in which m, n, R °, R¹, R², R³, R4, R5, X, Y and Z have the meanings given above under a) and R is hydrogen or an ester group, cyclized or f) for the preparation of compounds of the formula I, in which Y and Z together denote oxygen, a compound of the formula iii defined under a) with a compound of the formula X R5O2C-CH = CH-CO-X (X) in which R5 and X are as defined in formula I above , in a manner known per se in a Michael reaction (Organikum, 6th edition, p. 492, 1967) or the abovementioned compound of the formula III in a manner known per se in a Mannich reaction (Bull. Soc. Chim. France 1973, 5.

620) umsetzt mit einer Verbindung der Formel XI, OHC-CO2R5 (XI) und einer Verbindung der Formel XII, X - CO-CH3 (XII) in welchen R5 und X die oben in Formel I definierten Bedeutungen haben, falls Y und Z zusammen Sauerstoff (d.h. Oxo) bedeuten, diese Gruppe zu gegebenenfalls Y = Hydroxy und Z = Wasserstoff reduziert, i) gewünschtenfalls temporär zum Schutz funktioneller Gruppen eventuell eingeführte Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet, ii) gegebenenfalls Carboxygruppen CO2R4 und/oder CO2R5 (R4, R5 = H) in an sich bekannter Weise unter Bildung von Verbindungen der Formel I (R4 und/oder R5 + H) verestert, iii) gegebenenfalls die Reste R4 und/eder RS (R4, R5 # H) hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter Bildung der freien Carboxygruppe (n) abspaltet, oder die Reihenfolge dieser Schritte i - iii umkehrt, und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch annehmbaren Sale überführt.620) reacts with a compound of the formula XI, OHC-CO2R5 (XI) and a compound of the formula XII, X - CO-CH3 (XII) in which R5 and X are the above in Formula I have defined meanings if Y and Z together are oxygen (i.e. Oxo) mean this group is optionally reduced to Y = hydroxy and Z = hydrogen, i) if desired, temporarily introduced to protect functional groups Splitting off protective groups in a manner known per se, ii) optionally carboxy groups CO2R4 and / or CO2R5 (R4, R5 = H) in a manner known per se with the formation of compounds of formula I (R4 and / or R5 + H) esterified, iii) optionally the radicals R4 and / or eder RS (R4, R5 # H) hydrolytically or hydrogenolytically with formation of the free carboxy group (n) splits off, or reverses the order of these steps i - iii, and those on Compounds of the formula I obtained in this way, if appropriate, in their physiological form acceptable sale.

Bei der Verfahrensvariante a) bedeutet V eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe ("nucleofuge" Gruppe) wie 25 z.B. Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy,Tosyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy.In process variant a), V denotes a nucleophilically substitutable Leaving group ("nucleofuge" group) such as chlorine, bromine, iodine, mesyloxy, tosyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zur Herstellung einer Verbindung der Formel I erfolgt in einer an sich bekannten nucleophilen Substitutionsreaktion. Besonders geeignet erwiesen sich Verbindungen der Formel II, in der Y und Z gleich Wasserstoff und V gleich Trifluormethylsulfonyloxy bedeuten. Läßt man Verbindungen dieser Art mit Verbindungen der Formel III, in der m, R°, R¹, R², R³ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren und setzt eine optisch aktive Verbindung der Formel II ein, z.B.The reaction of a compound of formula II with a compound of the formula III for the preparation of a compound of the formula I takes place in a to known nucleophilic substitution reaction. Proven to be particularly suitable Compounds of the formula II in which Y and Z are hydrogen and V are trifluoromethylsulfonyloxy mean. Leaves compounds of this type with compounds of the formula III in the m, R °, R¹, R², R³ and R4 die have the meanings given above, react and employ an optically active compound of formula II, e.g.

eine Verbindung der Formel II mit der R-Konfiguration an dem mit einem Stern (*) bezeichneten Kohlenstoffatom, so werden unter Walden-Umkehr die entsprechenden optisch reinen S-konfigurierten Derivate der Formel I erhalten. Die Reaktion laßt sich vorzugsweise in einem aprotischen polaren oder unpolaren Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Dimethylformamid, Dimethoxyethan Dimethylsulfoxid, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäureethylester, Hexan, Ether, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid im Temperaturbereich zwischen -80°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführen. Um die entstehende Verbindung HV, wie z.B. Trifluormethansulfonsäure abzufangen, wird die Reaktion zweckmaßig in Gegenwart, vorzugsweise mindesterls einem Aquvalent einer Base durchgeführt, die nicht mit den Verbindungen der Formel I oder II oder iii abreagieren kann. Als vorteilhaft haben sich tert. Amine wie Triethylamin oder auch Pyridin erwiesen. Auch die entstandenen Aminosäurederivate können als Säurefänger dienen. Geeignet sind auch anorganische Basen wie z.B. Na2COD, K2C03, NaHCO3 oder im Falle der Triflate auch Na2S04.a compound of formula II with the R configuration at the one with a The carbon atom marked with an asterisk (*) becomes the corresponding optically pure S-configured derivatives of the formula I are obtained. Let the reaction preferably in an aprotic polar or non-polar solvent such as e.g. methylene chloride, chloroform, toluene, dimethylformamide, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, Carbon tetrachloride, ethyl acetate, hexane, ether, tetrahydrofuran or Hexamethylphosphoric triamide in the temperature range between -80 ° C and + 150 ° C, preferably Carry out between -20 ° C and the boiling point of the reaction mixture. To the emerging Compound HV, such as trifluoromethanesulfonic acid, will trap the reaction expediently carried out in the presence, preferably at least one equivalent of a base, which cannot react with the compounds of formula I or II or iii. as have advantageous tert. Amines such as triethylamine or pyridine proved. The resulting amino acid derivatives can also serve as acid scavengers. Suitable are also inorganic bases such as Na2COD, K2C03, NaHCO3 or in the case of triflates also Na2S04.

Das Verfahren gemäß Variante b) entspricht der in J. Amer.The method according to variant b) corresponds to that in J. Amer.

Chem. Soc. 93 (1971) 2897 beschriebenen Verfahrensweise.Chem. Soc. 93 (1971) 2897 described procedure.

Die Verbindungen der Formeln III und IV werden miteinander in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie komplexen Metallhydriden (z.B. Natriumcyanborhydrid oder Natriumborhydrid) oder Wasserstoff und Metallkatalysatoren (z.B. Raney-Nickel, Pd, Pt) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20 und 1500C umgesetzt.The compounds of formulas III and IV are in the presence of one another a reducing agent such as complex metal hydrides (e.g. sodium cyanoborohydride or sodium borohydride) or hydrogen and metal catalysts (e.g. Raney nickel, Pd, Pt) in an inert solvent at a temperature between -20 and 1500C implemented.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbin- dungen der Formel VI gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt in der Weise, daß mit einer starken Base wie z.B. Natriumhydrid oder Natriumamid das Laktam V deprotoniert wird und dann in an sich bekannter Weise in einem aprotischen polaren oder unpolaren Tösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder Methylenchlorid zwischen -20°C und 1500C weiter umsetzt.The implementation of compounds of the formula V with compounds fertilize of formula VI according to process variant c) takes place in such a way that with a strong Base such as sodium hydride or sodium amide the lactam V is deprotonated and then in a manner known per se in an aprotic polar or non-polar solvent such as dimethylformamide, dimethoxyethane or methylene chloride between -20 ° C and 1500C continues to implement.

Brauchbare Reduktionsmittel für Verfahrensvariante d) sind z.B. unter b) beschrieben. Falls U für H + V steht, erfolgt die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin oder KOH.Usable reducing agents for process variant d) are, for example, under b) described. If U stands for H + V, the conversion may take place in Presence of an organic or inorganic base such as triethylamine or KOH.

Bei der Verfahrensv.-lriante e) steht der Rest R für Wasserstoff oder eine Estergruppe, wobei (C1-C6)-Alkylester oder (C7 bis C9)-Aralkylester (wie Benzylester) bevorzugt sind.In the process variant e), the radical R is hydrogen or an ester group, where (C1-C6) -alkyl esters or (C7 to C9) -aralkyl esters (such as benzyl esters) are preferred.

Die Cyclisierung erfolgt in an stich bekannte Weise, z.13.The cyclization takes place in a manner known to engrave, z.13.

nach den Methoden, wie sie in der Peptidchemie üblich sind (wie Carbodiimid-Methode, Peptides, Vol. I, Academic Press, London, New York 1965, S. 108), oder unter saurer oder basischer Katalyse in einem polaren l.ösungsmittel, vorzugsweise. einem Alkohol, bei einer Temperatur zwischen etwa 100C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.according to the methods that are common in peptide chemistry (such as the carbodiimide method, Peptides, Vol. I, Academic Press, London, New York 1965, p. 108), or under acidic or basic catalysis in a polar oil solvent, preferably. an alcohol, at a temperature between about 100 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.

Werden nach den Verfahren a) bis f) Verbindungen der Formel I erhalten, in denen R4 und/oder R5 ungleich Wasserstoff sind, so können. diese gegebenenfalls einer Hydrogenolyse oder einer sauren oder basischen Hydrolyse unterworfen erden, um Verbindungen der Formel 1 zu erhalten, in denen R4 und/oder R5 gleich Wasserstoff sind.If compounds of the formula I are obtained by processes a) to f), in which R4 and / or R5 are not hydrogen, so can. these if necessary subject to hydrogenolysis or acidic or basic hydrolysis, in order to obtain compounds of the formula 1 in which R4 and / or R5 are hydrogen are.

Verbindungen der Formel I mit Y = Hydroxy und Z = Wasserstoff können beispielsweise auch durch Reduktion einer gemaß obigen Verfahrensweisen erhaltenen Verbindung I mit Y und Z = zusammen Sauerstoff erhalten werden. Diese Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und anderen komplexen Boranaten oder beispielsweise Boran-Amin-Komplexen erfolgen.Compounds of the formula I with Y = hydroxy and Z = hydrogen can for example, also obtained by reducing a procedure according to the above Connection I with Y and Z = together oxygen are obtained. This reduction can be done with a reducing agent such as sodium borohydride and others complex boranates or, for example, borane-amine complexes take place.

Verbindungen der Formel I, in welcher R4 und/oder R5 für Wasserstoff stehen, können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre Ester überführt werden. Eine wichtige Methode ist die direkte Veresterung der freien Säuren (Alkoholyse von Carbonsäuren).Compounds of the formula I in which R4 and / or R5 are hydrogen can optionally be converted into their esters by methods known per se will. An important method is the direct esterification of the free acids (alcoholysis of carboxylic acids).

Infolge der geringen Carbonylaktivität reagieren Carbonsäuren im allgemeinen nur langsam mit Alkoholen. Durch Zusatz starker Säuren (Schwefelsäure, wasserfreier Chlorwasserstoff, Sulfonsäuren, saure Ionenaustauscher) kann die Veresterung erheblich beschleunigt werden.As a result of the low carbonyl activity, carboxylic acids generally react only slowly with alcohol. By adding strong acids (sulfuric acid, anhydrous Hydrogen chloride, sulfonic acids, acidic ion exchangers) can significantly increase the esterification be accelerated.

Das Veresterungsgleichgewicht kann nach rechts verschoben werden, indem man den Alkohol in 5- bis lOfachem Überschuß einsetzt oder indem man dem Reaktionsgemisch ständig Wasser entzieht.The esterification equilibrium can be shifted to the right, by employing the alcohol in a 5- to 10-fold excess or by adding to the reaction mixture constantly withdraws water.

Im einfachsten Fall wird das gebildete Wasser von der zugesetzten Katalysatorsäure (Schwefelsäure, Chlorwasserstoff) gebunden. Auch de Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation ist vorteilhaft. Die Wahl des Schleppers richtet sich nach dem Siedepunkt der am tiefsten siedenden organischen Komponente. Für die Darstellung von Äthylestern und Propylestern ist Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff brauchbar. Höhere Alkohole ab Butanol bilden selbst Azeotrope mit Wasser, sodaß kein weiterer Schlepper zugesetzt werden muß.In the simplest case, the water formed is taken from the added Catalyst acid (sulfuric acid, hydrogen chloride) bound. Even the distance of the water by azeotropic distillation is advantageous. The choice of the tractor depends on the boiling point of the lowest-boiling organic component. For the representation of ethyl esters and propyl esters, chloroform or carbon tetrachloride is used useful. Higher alcohols from butanol themselves form azeotropes with water, so that no further tractor has to be added.

Bei der sog. extraktiven Veresterung wird der gebildete Ester von einem Lösungsmitte]., das nur sehr wenig Wasser löst, selektiv aus dem Reaktionsgemisch herausgelöst. Die Methode ist vor allem für die Darstellung von Methylestern geeignet, wo die azeotrope Veresterung mit einfachen Mitteln nicht gelingt.In the so-called extractive esterification, the ester formed is of a solvent]. that has very little water solves, selectively dissolved out of the reaction mixture. The method is mostly for representation suitable for methyl esters where azeotropic esterification cannot be achieved by simple means succeed.

Im Gegensatz zur direkten Veresterung der Carbonsäuren lassen sich aus den entsprechenden Säurehalogeniden auch die Ester der tertiären Alkohole und der Phenole darstellen.In contrast to the direct esterification of the carboxylic acids, from the corresponding acid halides also the esters of the tertiary alcohols and represent the phenols.

Zum Schutz freier funktioneller Grupen in den Resten R°, R¹, R², R³ und X eignen sich die folgenden in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen.To protect free functional groups in the radicals R °, R¹, R², R³ and X, the following protective groups customary in peptide chemistry are suitable.

Phenolische OH-Gruppen schützt man beispielsweise mit Acylgruppen vom Benzyloxycarbonyltyp (wie Z, BrZ) oder mit O-Alkylgruppen (wie Bzl, Mob, Pic, But).Phenolic OH groups are protected, for example, with acyl groups of the benzyloxycarbonyl type (such as Z, BrZ) or with O-alkyl groups (such as Bzl, Mob, Pic, But).

Zum Schutz alkoholischer OH-Gruppen dienen vor allem o-Alkylgruppen wie But oder Bzl.Above all, o-alkyl groups are used to protect alcoholic OH groups like But or Bzl.

Häufig verwendete Carboxylschutzgruppen sind die Alkyl estergruppen wie OMe, OEt, OBzl, ONbzl, O Mbzl, OPic, OBut oder OPac.Frequently used carboxyl protecting groups are the alkyl ester groups like OMe, OEt, OBzl, ONbzl, O Mbzl, OPic, OBut or OPac.

Die Aminogruppe wird vorteilhaft mit einer Schutzgruppe vom Urethantyp geschützt, wie insbesondere Boc oder Z, aber auch Pyoc, Fmoc, Tcbre, Ddz, Bpoc, Z(N02), Moc, Mboc, Iboc, Adoc oder Adpoc.The amino group is advantageously combined with a urethane type protecting group protected, such as in particular Boc or Z, but also Pyoc, Fmoc, Tcbre, Ddz, Bpoc, Z (N02), Moc, Mboc, Iboc, Adoc or Adpoc.

Der Schutz der Guanidinogruppe ist beispielsweise mittels Nitrierung oder einem Teil der vorstehenden Urethanschutzgruppen möglich.The protection of the guanidino group is for example by means of nitration or part of the above urethane protective groups.

Thiol schützt man z.B. als Thioether, S-Acetal oder unsymmetrisches Disulfid.Thiol is protected, for example, as a thioether, S-acetal or asymmetrical Disulfide.

Schutzgruppen in der Peptidsynthese (Abkürzungen, Entführung und Abspaltung dieser Gruppen) werden zusammenfassend in Kontakte Merck 7/79, Seiten 14-22 und 1/80, Seiten 23-35 beschrieben (siehe hierzu auch Schröder, Lübke ttThe Peptides, Volume 1, Academic Press New York, London 1965).Protective groups in peptide synthesis (abbreviations, hijacking and splitting off of these groups) are summarized in Contacts Merck 7/79, pages 14-22 and 1/80, pages 23-35 (see also Schröder, Lübke ttThe Peptides, Volume 1, Academic Press New York, London 1965).

Verbindungen der Formel II bis IX können als Racemate, Diastereomere oder optisch reine Verbindungen eingesetzt werden. Diastereomere der Formel I können beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie voneinander getrennt werden.Compounds of the formula II to IX can be used as racemates, diastereomers or optically pure compounds are used. Diastereomers of the formula I can be separated from one another, for example, by crystallization or chromatography.

Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel XIIIa, in der m, R°-und R1 wie oben definiert sind, a) Ra und Rb jeweils Wasserstoff bedeuten b) Ra Wasserstoff bedeutet und Rb für einen Rest in dem R², R³ und R4 wie oben definiert sind steht oder c) Ra für einen Rest in dem n, R5, X, Y und Z wie oben definiert sind, steht und Rb Wasserstoff bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Verbindungen der Formel XVII, in welcher m, RO und R1 wie oben definiert sind, cyclisiert zu Verbindungen der Formel XIII (- Formel XIIIa mit Ra, Rb jeweils = Wasserstoff), in welcher m, R° und R¹ wie oben definiert sind, b) Verbindungen der Formel XXIV, in welcher m, R° und R¹ wie oben definiert sind, zu Verbindungen der oben definierten Formel XIII reduziert, c) Verbindungen der obigen Formel XIII gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel VI, in welcher V, R², R³ und R4 wie beim Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter c) definiert sind, eu Verbindungen der Formel III ( Formel XIIIa mit Rª = H, Rb # H) alkyliert, d) Verbindungen der obigen Formel XIII gegebenenfalls mit Verbindungen der beim Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I unter a) definierten Formel II zu Verbindungen der Formel V (# Formel XIIIa mit Rª # H, Rb = H) umsetzt oder e) oder eine Verbindung der Formel XXI, in der m, R° und R1 wie oben und V wie beim Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I unter a) definiert sind, zu einer Verbindung der oben genannten Formel XIII cyclisiert.The invention also relates to compounds of the formula XIIIa, in which m, R ° and R1 are as defined above, a) Ra and Rb each denote hydrogen b) Ra denotes hydrogen and Rb denotes a radical in which R², R³ and R4 are as defined above or c) Ra is a radical in which n, R5, X, Y and Z are as defined above and Rb is hydrogen, as well as a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that a) compounds of the formula XVII, in which m, RO and R1 are as defined above, cyclized to compounds of formula XIII (- formula XIIIa with Ra, Rb each = hydrogen), in which m, R ° and R¹ are as defined above, b) compounds of the formula XXIV, in which m, R ° and R¹ are as defined above, reduced to compounds of the above-defined formula XIII, c) compounds of the above formula XIII, optionally with compounds of the formula VI, in which V, R², R³ and R4 are defined as in the process for the preparation of compounds of the formula I under c), eu compounds of the formula III (formula XIIIa with Rª = H, Rb # H) alkylated, d) compounds of the above formula XIII optionally with compounds of the formula II defined in the preparation process for compounds of the formula I under a) to form compounds of the formula V (# Formula XIIIa with Rª # H, Rb = H) or e) or a compound of the formula XXI, in which m, R ° and R1 are as defined above and V as in the preparation process for compounds of the formula I under a), cyclized to give a compound of the abovementioned formula XIII.

Verbindungen der Formel XVII als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante a) werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel XIV, in welcher R° und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XV, in welcher V und in die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei V vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod oder Tosyloxy steht, und R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem tertiären Amin, in einem organischen aprotischen polaren oder unpolaren Lösungsmittel bei Temperaturen von -20QC bis 1500C, vorzugsweise 20°C bis 1500C zu Verbindungen der Formel XVI umsetzt, in welcher m, R°, R¹ und R7 wie oben definiert sind. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XVI werden sauer oder alkalisch in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der Formel XVII verseift, die je nach Hydrolysebedingungen als entsprechende Salze anfallen können. Die Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel XIII kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen in einem polaren oder apolaren Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur oder unter den Bedingungen, die in der Peptidchemie zur Bildung von kmidbindungen üblich sind, erfolgen. Be- sonders vorteilhaft erweist sich zur Cyclisierung der Verbindungen der Formel XVII die Reaktion mit einem Diimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei die Gegenwart von Hydroxybenztriazol die Reaktion beschleunigen kann. Als Lösungsmittel kann ein aprotisches polares oder unpolares genommen werden. Als besonders vorteilhaft erweist sich z.B. Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -20° bis 80°C liegen. Besonders zweckmaßitn kann die Cyclisierung mit Alkylphosphonsäure- oder Dialkylphosphinsäureanhydriden in einem aprotischen polaren oder unpolaren Lösungsmittel erreicht werden. Besonders bewährt haben sich n-Propanphosphonsäureanhydrid oder Methyl-ethylphösphinsäureanhydrid unter Reaktionsbedingungen, die in den US-Patenten 4 331 592 und 4 426 325 beschrieben sind.Compounds of the formula XVII as starting compounds for process variant a) are prepared by mixing compounds of the formula XIV, in which R ° and R1 have the meaning given above, with compounds of the formula XV, in which V and in have the meaning given above, where V is preferably chlorine, bromine, iodine or tosyloxy, and R7 is hydrogen or (C1-C4) -alkyl, in the presence of a base, such as a tertiary amine, in one organic aprotic polar or non-polar solvents at temperatures from -20 ° C. to 1500 ° C., preferably 20 ° C. to 1500 ° C., to give compounds of the formula XVI, in which m, R °, R¹ and R7 are as defined above. The compounds of the formula XVI thus obtained are saponified under acidic or alkaline conditions in a manner known per se to give compounds of the formula XVII which, depending on the hydrolysis conditions, can be obtained as corresponding salts. The cyclization to the compounds of the formula XIII can take place under acidic or alkaline conditions in a polar or apolar solvent between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably at elevated temperature or under the conditions which are customary in peptide chemistry for the formation of amide bonds. The reaction with a diimide, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide, proves to be particularly advantageous for the cyclization of the compounds of the formula XVII, the presence of hydroxybenzotriazole being able to accelerate the reaction. An aprotic polar or non-polar solvent can be used as the solvent. Dimethylformamide, for example, has proven to be particularly advantageous. The reaction temperature can be in the range from -20 ° to 80 ° C. The cyclization with alkylphosphonic or dialkylphosphinic anhydrides in an aprotic polar or non-polar solvent can be achieved particularly expediently. N-Propanephosphonic anhydride or methylethylphosphinic anhydride have proven particularly useful under the reaction conditions described in US Patents 4,331,592 and 4,426,325.

Die Umsetzung wird z.B. im neutralen oder schwach alkalischen Medium durchgeführt. Am einfachsten ist es, den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von aliphatischen oder cycloaliphatichen tertiären Basen wie z.B. N-Methylmorpholin, N-Ethylmorpholin oder Tria.lkylaminen mit bis zu 6 C-Atomcn pro Alkylrest einzustellen. Beim Arl)eiten in gemischtwäßrigen Systemen können anstelle der organischen Basc auch als Puffersysteme wirkende alkalische Salze wie z.B. solche der Kohlensäure oder der Phosphorsäure verwendet werden.The reaction takes place, for example, in a neutral or weakly alkaline medium carried out. It is easiest to adjust the pH of the medium by adding aliphatic or cycloaliphatic tertiary bases such as N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine or tria.lkylamines with up to 6 carbon atoms per alkyl radical. At work In mixed aqueous systems, instead of the organic basc, buffer systems can also be used Active alkaline salts such as those of carbonic acid or phosphoric acid be used.

Azide der Formel XXIV erhält man, indem man Verbindungen der Formel XVIII, in der m, R° und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der Formel XIX, in der m, R° und R1 wie oben definiert sind und Tial Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, halogeniert und diese katalytisch zu Verbindungen der Formel XX in der m, R°, R1 und Hal obige Bedeutungen besitzen, reduziert.Azides of the formula XXIV are obtained by adding compounds of the formula XVIII, in which m, R ° and R1 have the meanings given above, to compounds of the formula XIX, in which m, R ° and R1 are as defined above and Tial is halogen, preferably chlorine or bromine, halogenated and this catalytically to compounds of the formula XX in which m, R °, R1 and Hal have the above meanings, reduced.

Verbindungen der Formel XVIII, in der R°, R¹ die angegebene Bedeutung besitzen und m = 2 ist, lassen sich z.B.Compounds of the formula XVIII in which R °, R¹ have the meaning given and m = 2, e.g.

durch Alkylierung und Kondensation der Verbindungen der Formel XIV mit #-Halogenbuttersäure bzw. den w-iialogenbuttersäurederivaten wie z.B. 4-Brombuttersaurebromid oder 4-Brombuttersäurealkylester in an sich bekannter Weise herstellen.by alkylation and condensation of the compounds of the formula XIV with # -halobutyric acid or the α-halogenobutyric acid derivatives such as 4-bromobutyric acid bromide or produce alkyl 4-bromobutyrate in a manner known per se.

Als Halogenierungsmittel für Verbindungen der Formel XVIII kommen beispielsweise anorganische Säurehalogenide, wie PCl5, SO2Cl2, POC13, SOCl2, PBr3, oder Halogen, wie Brom oder Chlor, in Betracht. Von Vorteil ist die Verwendung von PCl5 oder POC-l3 in Kombination mit S02Cl2 in einem organischen Lösungsmittel. Als Zwischenstufe bildet sich ein Imidhalogenid, das mit den genannten Halogenierungsmitteln und anschließende Hydrolyse unter basischen Bedingungen, vorzugsweise mit wässrigem Alkalicarbonat weiter zu einer Verbindung der Formel XIX reagiert.As halogenating agents for compounds of formula XVIII come for example inorganic acid halides, such as PCl5, SO2Cl2, POC13, SOCl2, PBr3, or halogen, such as bromine or chlorine, into consideration. The use of PCl5 or POC-l3 in combination with S02Cl2 in an organic solvent. as An imide halide is formed in the intermediate stage, which reacts with the halogenating agents mentioned and subsequent hydrolysis under basic conditions, preferably with aqueous Alkali carbonate reacts further to form a compound of formula XIX.

Die Verbindungen der Formel XIX werden nachfolgend in einem polaren aprotischen Iösungsmittel wie beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, oder einer Carbonsäure wie beispielsweise Essigsäure unter Zusatz eines Säuren acceptors wie beispielsweise Natriumacetat oder Triethylamin zu einer Verbindung der Formel XX, worin Hal die oben genannte Bedeutung besitzt, katlytisch reduziert. Als Katalysator kommen beispielsweise Raney-Nickel oder Palladium bzw. Platin auf Tierkohle in Betracht.The compounds of formula XIX are used below in a polar aprotic solvent such as an alcohol, preferably ethanol, or a carboxylic acid such as acetic acid with the addition of an acid acceptor such as sodium acetate or triethylamine to form a compound of the formula XX, in which Hal has the abovementioned meaning, catlytically reduced. As a catalyst For example, Raney nickel or palladium or platinum on animal charcoal can be considered.

Verbindungen der Formel XX können auch direkt oder im Gemisch mit Verbindungen der Formel XIX durch Halogenierung der Verbindungen der Formel XVIII beim Einsatz geringerer Mengen der obengenannten Halogenierungsmittel hergestellt werden.Compounds of the formula XX can also be used directly or in admixture with Compounds of the formula XIX by halogenation of the compounds of the formula XVIII produced when using smaller amounts of the above halogenating agents will.

Verbindungen der Formel XX können auch erhalten werden, in dem Verbindungen der Formel XIV in einer Mi.chael-Addition und Kondensationsreaktion mit Acrylsäurederivaten der Formel XXII, in der Hal Halogen wie sl.B. Chlor oder Brom und RS eine Carbensäurefunktien bedeutet wie z.B. eine Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbonsäurehalogenidgruppe oder Cyanogruppe, zu Verbindungen der Formel XXI reagieren, wobei m = 1 ist.Compounds of the formula XX can also be obtained in which compounds of the formula XIV in a Mi.chael addition and condensation reaction with acrylic acid derivatives of the formula XXII, in the Hal halogen like sl.B. Chlorine or bromine and RS signifies a carbene acid function, such as, for example, a carboxy, carbalkoxy, carboxylic acid halide group or cyano group, reacting to form compounds of the formula XXI, where m = 1.

Die Kondensationsreaktion kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Im Falle m gleich 2 in den Verbindungen der Formel XX setzt man in die Reaktion mit Verbindungen der Formel XIV Dihalogensäurederivate der Formel XXIII ein, in der al Halogen, insbesondere Chlor oder Brom und R8 die obige Bedeutung besitzen.The condensation reaction can be carried out under acidic or alkaline conditions in a manner known per se. If m is equal to 2 in the compounds of the formula XX, dihaloic acid derivatives of the formula XXIII are used in the reaction with compounds of the formula XIV, in which al halogen, in particular chlorine or bromine, and R8 have the above meaning.

Die Verbindungen der Formel XX werden mit Nucleophilen umgesetzt, die das Halogen durch eine Gruppe substituieren, die in weiteren Reaktionsschritten eine Aminogruppe freisetzen. Z.B. werden Verbindungen der Formel XX mit einem Azid, vorzugsweise Natriumazid in einem apolaren oder polaren Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid bei erhöhter Temperatur, wie z.B. 50° - 100°C umgesetzt. Man erhält Azide der oben genannten Formel XXIV.The compounds of the formula XX are reacted with nucleophiles, which substitute the halogen by a group, which in further reaction steps release an amino group. For example, compounds of the formula XX with an azide, preferably sodium azide in an apolar or polar solvent such as dimethyl sulfoxide reacted at elevated temperature, such as 50 ° - 100 ° C. Azides of the above are obtained mentioned formula XXIV.

Die Azide lassen sich durch katalytische Hydrierung mit Metailkat;lysatoren oder durch Reaktion mit komplexen Hydriden in die Verbindungen der Formel XIII überführen.The azides can be prepared by catalytic hydrogenation with metal catalysts or converted into the compounds of the formula XIII by reaction with complex hydrides.

Z.B. wird die Azidgruppe mit Raney-Nickel in einet Alkohol wie z.B. Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren zur Aminoverbindung der Formel XIII reduziert.For example, the azide group is mixed with Raney nickel in an alcohol such as e.g. Reduced ethanol at room temperature with stirring to the amino compound of the formula XIII.

Die Verbindungen der Formel XXI der Verfahrensvarinate e) werden erhalten durch Umsetzung gegebenenfalls N, O-geschütztes Serins oder fiomoserins, nach den üblichen Methoden der Peptidchemie mit 2-Mercaptoanilin zum Amid.The compounds of the formula XXI of the process variants e) are obtained by reacting optionally N, O-protected serine or fiomoserins, according to the usual methods of peptide chemistry with 2-mercaptoaniline to form the amide.

Die gegebenenfalls geschützte Hydroxyfunktion wird in die freie Hydroxylgruppe gebracht, diese in eine geeignete Abgangsgruppe V überführt, wie z.B. Tosyloxy, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, Jod, Brom oder Chlor, wobei z.B. das Chloratom mit PC15 in Nitromethan oder anderen polaren oder unpolaren aprotischen organischen Lösungsmittel eingeführt werden kann. Mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat in einem organischen Tösungsmittel werden die Verbindungen in die Verbindungen der Formel XIII mit gegebenenfalls geschützter Aminofunktion überführt.The optionally protected hydroxyl function is converted into the free hydroxyl group brought this into a suitable leaving group V, such as tosyloxy, Methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, iodine, bromine or chlorine, e.g. Chlorine atom with PC15 in nitromethane or other polar or non-polar aprotic organic solvents can be introduced. With the help of an inorganic or organic base, such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, Potassium hydrogen carbonate in an organic solvent will make the compounds into the compounds of the formula XIII with optionally protected amino functions convicted.

Die nach den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XIII können leicht durch Alkylierung mit Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel III überführt werden (Verfahrensvariante c).The compounds of formula prepared by the above processes XIII can easily be converted into compounds by alkylation with compounds of the formula VI the formula III are converted (process variant c).

Dabei wird zweckmäßigerweise die Umsetzung in einem aprotischen apolaren oder polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base durchgeführt, die z.B. Natri.umhydrid sein kann. Natriumhydrid deprotoniert den Laktamstickstoff und das gebildete Salz reagiert dann besonders vorteilhaft mit Verbindungen der Forme]. VI, i.n der V = Halogen, insbesondere Brom, bedeutet, zu Verbindungen der Formel III. Die Sa].zbildung kann in einem Temperaturbereich zwischen -300 und +800C erfolgen, während die weitere Umsetzung bei 0° bis 15000 geschehen kann.The reaction is expediently carried out in an aprotic apolar or polar solvent in the presence of a strong base, e.g. Sodium hydride can be. Sodium hydride deprotonates lactam nitrogen and that The salt formed then reacts particularly advantageously with compounds of the form]. VI, in which V = halogen, in particular bromine, is associated with compounds of the formula III. Sa] .zbildung can take place in a temperature range between -300 and + 800C, while the further implementation can take place at 0 ° to 15,000.

Die Verfahrensbedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel V gemäß Variante d) gleichen weitgehend den der Variante a) bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I.The process conditions for the preparation of the compounds of the formula V according to variant d) are largely similar to those of variant a) in the production of compounds of the formula I.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Heilmittel bei der Behandlung oder Prophylaxe insbesondere von kardiovaskul.aren Störunt';nI1.The invention further relates to the use of compounds of Formula I as a remedy in the treatment or prophylaxis, especially of cardiovascular problems Störunt '; nI1.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, die eine Verbindung der Formel I und einen physiologisch unbedenklichen Träger enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und ggf. weiteren Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the formula I and a physiologically acceptable carrier and a process for the preparation of these means, which is characterized in that one compound of the formula I together with a physiologically harmless carrier and optionally others Bring excipients into a suitable dosage form.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I in das pressorisch wirksame Angiotensin II katalysiert. Nach intraduodenaler Gabe an der narkotisierten Ratte wird eine starke Hemmwirkung auf die durch intravenöse Gabe von 310 ng Angiotensin I hervorgerufene Pressorreaktion beobachtet.The compounds of the formula I according to the invention are Inhibitors the angiotensin converting enzyme (ACE), which converts angiotensin I into catalyzes the pressor-active angiotensin II. After intraduodenal administration the anesthetized rat will have a potent inhibitory effect on being administered intravenously Administration of 310 ng angiotensin I induced pressor reaction observed.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen lang anhaltende intensiv blutdrucksenkende Wirkung. Sie können zur Bekämpfung des Blifthochddrucks verschiedener Genese eingesetzt werden. Auch ihre Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, gefäßerweiternden oder diuretisch wirkenden Verbindungen ist möglich. Typische Vertreter dieser Wirkklassen sich z.13. in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2.The compounds of the formula I and their salts have long-lasting properties intensive antihypertensive effect. You can help fight hypertension of different origins can be used. Their combination with other antihypertensive, Vasodilator or diuretic compounds are possible. Typical representatives these effective classes are z.13. in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2.

Auflage, Weinheim 1972 beschrieben. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder peroral erfolgen.Edition, Weinheim 1972 described. The application can be intravenous, be done subcutaneously or orally.

Die Dosierung liegt bei peroraler Gabe bei 0,01 - 7 mg/kg/Tag, insbesondere bei 0,07 - 0,5 mg/kg/Tag. Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Effekte bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden.The dosage for oral administration is 0.01 - 7 mg / kg / day, in particular at 0.07-0.5 mg / kg / day. In severe cases it can also be increased because it is toxic Effects so far have not been observed. It is also possible to reduce the dose and especially appropriate when concomitant diuretics are administered.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können oral oder parenteral in entsprechender pharmazeutischer /ubereitung verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsform gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger kommen z.B. Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milch7ucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke in Betracht. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.The compounds of the invention can be administered orally or parenterally in appropriate pharmaceutical preparation. For oral use the active compounds with the usual additives such as carriers, Stabilizers or inert diluents and mixed by conventional methods brought into suitable dosage form, such as tablets, coated tablets, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. Gum arabic, for example, are used as inert carriers, Magnesium carbonate, Potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, are possible. The preparation can take place either as dry or as moist granules. Vegetable or, for example, oily carriers or solvents are used animal oils such as sunflower oil or cod liver oil are possible.

Zur subcutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht.The active compounds are used for subcutaneous or intravenous administration or their physiologically tolerable salts, if desired with those customary therefor Substances such as solubilizers or other auxiliaries in solution, suspension or emulsion brought.

Als Lösungsvermittler für die neuen aktiven Verbindungen und deren Salze kommen z.B. in Frage: Wasser, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose-oder Mannitlösungen oder auch eine Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.As a solubilizer for the new active compounds and their Salts come into question, for example: water, propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions or a mixture of the solvents mentioned.

Systemisch, insbesondere aber topisch angewandt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glaukombehandlung dienen.Systemically, but especially topically, can be used according to the invention Compounds are used to treat glaucoma.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

Beispiel 1 3-S-( 1-S-Carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxy methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepinhydrochlorid a) 2-Acetylamino-5-(2-amino-phenylthio-propionsäuremethylester 9,5 ml 2-Mercaptoanilin und 11 ml Triethylamin werden in 50 ml Dimethoxyethan und 20 ml Ethanol gelöst. Dazu werden bei Raumtemperatur 14,33 g 2-Acetylamino-3-chlor-propionsäuremethylester, gelöst in 50 ml Ethanol, zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht.Example 1 3-S- (1-S-Carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxy methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine hydrochloride a) 2-acetylamino-5- (2-aminophenylthio-propionic acid methyl ester 9.5 ml of 2-mercaptoaniline and 11 ml of triethylamine are in 50 ml of dimethoxyethane and Dissolved 20 ml of ethanol. For this purpose, 14.33 g of 2-acetylamino-3-chloro-propionic acid methyl ester, dissolved in 50 ml of ethanol, added dropwise. It is refluxed overnight.

Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum bleibt ein Rückstand (24,8 g Öl) zurück. Dieses Öl wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigester). After cooling, the solution is concentrated in vacuo and the residue taken up in water. It is extracted three times with ethyl acetate and the organic Phase dried over magnesium sulfate. After concentration in vacuo, a residue remains (24.8 g of oil). This oil is chromatographed over silica gel (mobile phase Ethyl acetate).

Ausbeute: 17,4 g (90,1 d.Th.) b) 2-Amino-3-(2-amino-phenylthio)-propionsäure-dihydrochlorid 21,7 g 2-Acetylamino-3-(2-amino-phenylthio)-propionsäure--methylester werden in 400 ml 2n HCl 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird die HCl im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Vakuum dreimal mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol verrührt, der Niederschlag wird abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Yield: 17.4 g (90.1 of theory) b) 2-Amino-3- (2-aminophenylthio) propionic acid dihydrochloride 21.7 g of 2-acetylamino-3- (2-aminophenylthio) propionic acid - methyl ester are in 400 ml of 2N HCl refluxed for 6 hours. The HCl is distilled off in vacuo and the residue was evaporated in vacuo three times with toluene. The residue is with Stirring ethanol, the precipitate is filtered off with suction and washed with diisopropyl ether.

Ausbeute: 18,0 g, Fp.: 135-1450G (Zers.). Yield: 18.0 g, m.p .: 135-1450G (dec.).

c) 3-R,S-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 18 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel ib, werden in 280 ml trocknem Dimethylformamid gelöst. Unter Eiskühlung werden 16,1 ml N-Ethylmorpholin und 39,2 ml n-Propanphosphonsäureanhydrid (50 % in CH2Cl2) zugegeben.c) 3-R, S-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 18 g of the Compound, prepared in example ib, are in 280 ml of dry dimethylformamide solved. While cooling with ice, 16.1 ml of N-ethylmorpholine and 39.2 ml of n-propanephosphonic anhydride are added (50% in CH2Cl2) added.

Anschließend werden weitere 16 ml N-Ethylmorpholin zugegeben. Es wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wird danach im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Natronlauge auf einen pH von 8,5 gebracht. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Der Rückstand wird mehrere Male mit Diisopropylether verrührt. A further 16 ml of N-ethylmorpholine are then added. It is stirred for 14 hours at room temperature. Dimethylformamide is then in vacuo evaporated and the residue taken up in water and treated with concentrated sodium hydroxide solution brought to a pH of 8.5. The aqueous solution is saturated with sodium chloride and extracted four times with ethyl acetate. The organic phase is over magnesium sulfate dried and then concentrated. The residue is washed several times with diisopropyl ether stirred.

Ausbeute: 7,4 g; Pp: 179 - 1860C (nach Umkristallisation aus Isopropanol / Ethanol) d) 3-R,S-Amino-5-tert.butoxycalbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin Zu einer Suspension von 0,12 g Natriumhydrid (55%ig) in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,5 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1c, in 10 ml trockenem DMF gelöst, zugetropft. Zu dieser Mischung werden 0,92 g Tetrabutylammoniumbromid gegeben und es wird 15 Min. bei 50°C gerührt. Danach werden 0,555 g Bromessigsäure-tert.-butylester in 5 ml trocknem Dimethylformamid bei 0°C zugetropft. Nach 10 Min. bei 0°C läßt man auf Raumtemperatur kommen. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95:5 chromatographiert. Yield: 7.4 g; Pp: 179-1860C (after recrystallization from isopropanol / Ethanol) d) 3-R, S-amino-5-tert.butoxycalbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine To a suspension of 0.12 g of sodium hydride (55%) in 30 ml of dry dimethylformamide 0.5 g of the compound prepared in Example 1c in 10 ml of dry DMF dissolved, added dropwise. 0.92 g of tetrabutylammonium bromide are added to this mixture and it is stirred at 50 ° C. for 15 min. Then 0.555 g of tert-butyl bromoacetate are added in 5 ml of dry dimethylformamide was added dropwise at 0 ° C. After 10 minutes at 0 ° C left to come to room temperature. The dimethylformamide is then evaporated off in vacuo. The residue is taken up in water and extracted three times with ethyl acetate. It is then dried over magnesium sulfate and the solution is concentrated. The residue is chromatographed over silica gel with the mobile phase methylene chloride / methanol 95: 5.

Ausbeute: 0,6 g; Fp: 97-98"C e) 3-R-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-tert. Yield: 0.6 g; M.p .: 97-98 "C e) 3-R- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-tert.

butoxycarbonyl-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 0,6 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1d), werden zusammen mit 0,27 ml Triethylamin in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,8 g 2-R-Trifluormethylsulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethylester (beschrieben in Tetrahedron Bettes 1984, 1143) in 5 ml trockenem Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Methylenchloridlösung zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. butoxycarbonyl-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 0.6 g of the compound, prepared in Example 1d), together with 0.27 ml of triethylamine dissolved in 10 ml of dry methylene chloride. 0.8 g of 2-R-trifluoromethylsulfonyloxy-4-phenylbutyric acid ethyl ester are added to this solution (described in Tetrahedron Bettes 1984, 1143) in 5 ml of dry methylene chloride added dropwise at room temperature. It is stirred for 2.5 hours at room temperature. Thereafter the methylene chloride solution is washed twice with water and the organic phase dried over magnesium sulfate and then concentrated.

Der Rückstand wird über Kieselgel mit Toluol-Essigester 9:1 als Laufmittel chrolaa-tographiert. Unter diesen Bedingungen kann das Diastereomerengemisch gut getrennt werden. Das schneller laufende Produkt zeigt einen optischen Drehwert von [ag20 = + 128,99° (Methanol, c = 1,09). Das langsamer laufende Diastereomer zeigt einen Drehwert von [a]20 = -119,25° (Methanol, c = 0,53). The residue is poured over silica gel using toluene / ethyl acetate 9: 1 as the mobile phase chrolaa-tographed. The mixture of diastereomers can do well under these conditions be separated. The faster running product shows an optical rotation value of [ag20 = + 128.99 ° (methanol, c = 1.09). The slower moving diastereomer shows a rotation value of [a] 20 = -119.25 ° (methanol, c = 0.53).

D Das schnell laufende Produkt ist das S,S-Diastereomer und das langsam laufende Produkt ist das R,S-Diastereomer. D The fast running product is the S, S diastereomer and the slow one current product is the R, S diastereomer.

f) 3-R-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepinhydrochlorid 276 mg des langsam laufenden Produktes aus Beispiel 1e) werden in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und man l<:ißt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird die Triflueressigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird mit einem Ionenaustauscher Harz (IRA 93, Acetatform) auf pH 4,4 gebracht. Nach dem Absaugen des Ionen- austauschers wird die Lösung im Vakuum eingeengt.f) 3-R- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine hydrochloride 276 mg of the slow-running product from Example 1e) are dissolved in 4 ml of trifluoroacetic acid dissolved and one l <: eats 3 hours at room temperature. After that, the trifluoroacetic acid evaporated in vacuo and the residue is treated with an ion exchange resin (IRA 93, acetate form) brought to pH 4.4. After suctioning off the ion exchanger the solution is concentrated in vacuo.

Rückstand: 183 mg, [al)2 = -98,44° (c = 0,27, Methanol). Dieses Produkt wird mit 0,5 normaler ethanolischer HCl versetzt. Danach am Rotavapor(R) die Lösung eingeengt und der Rückstand dreimal mit Toluol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrührt. Residue: 183 mg, [al) 2 = -98.44 ° (c = 0.27, methanol). This product 0.5 normal ethanolic HCl is added. Then the solution on the Rotavapor (R) concentrated and the residue evaporated three times with toluene in vacuo. The residue is stirred with diisopropyl ether.

Ausbeute: 133 mg, Pp. 91-110°C (Zers.) Beispiel 2 3-S-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxymetht-4-oxo-?,3,4 5-tetrahydro-1,5-benzthiazepinhydrochlorid Analog Beispiel 1f) wird die schneller laufende Verbindung aus Beispiel le) umgesetzt. [aj22 = + 146,84°C (c = 1, Methanol), (freie Säure). Yield: 133 mg, pp. 91-110 ° C (decomp.) Example 2 3-S- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymeth-4-oxo - ?, 3, 4th 5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine hydrochloride Analogously to Example 1f) it is faster ongoing connection from example le) implemented. [aj22 = + 146.84 ° C (c = 1, methanol), (free acid).

Beispiel 3 3-R-(1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino )-5-carboxytnethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 282 mg der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1f) (freie Saure), werden mit 0,64 ml 4 n/KOH in 3 ml Wasser gelöst.Example 3 3-R- (1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxy-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 282 mg of the compound, prepared in Example 1f) (free acid), with 0.64 ml of 4 n / KOH dissolved in 3 ml of water.

Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird einmal mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Lösung unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die Dicarbonsäure fällt als Niederschlag aus und wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen.The solution is stirred for 3 hours at room temperature. After that, will extracted once with methylene chloride and the aqueous solution with stirring with concentrated Hydrochloric acid adjusted to pH 1. The dicarboxylic acid separates out as a precipitate and is suctioned off and washed with a little water.

Ausbeute: 169 mg, Fp. 225°C (Zers.) Beispiel 4 3-R,S-(1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-(1-R,S-carboxyethyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin a) 3-R,S-amino-5-(1-R,S-ethoxyearbonyl-ethyl)-4-oxo-2,5,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin Zu einer Suspension von 0,75 g Natriumhydrid (55%ig, dreimal mit n-Hexan gewaschen) in 150 ml trocknem Dimethylformamid und 5,52 g Tetrabutylamoniumbromid werden 3 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1c) in 60 ml trocknem Dimethylformamid gelöst, zugetropft. Es wird 15 Min. bei 50°C gerührt. Danach wird auf -5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 2,22 ml DL-2-Brompropionsäureethyleter in 30 ml. trocknem Dimethylformamid zugetropft. Die 1;ösung rüiirt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 2:8 als Laufmittel gereinigt.Yield: 169 mg, melting point 225 ° C (dec.) Example 4 3-R, S- (1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino) -5- (1-R, S-carboxyethyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzthiazepine a) 3-R, S-amino-5- (1-R, S-ethoxy-carbonyl-ethyl) -4-oxo-2,5,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine To a suspension of 0.75 g of sodium hydride (55%, washed three times with n-hexane) in 150 ml of dry dimethylformamide and 5.52 g of tetrabutylammonium bromide are 3 g of the compound prepared in Example 1c) in 60 ml of dry dimethylformamide dissolved, added dropwise. The mixture is stirred at 50 ° C. for 15 minutes. It is then cooled to -5 ° C and at this temperature 2.22 ml of DL-2-bromopropionic acid ethyleter in 30 ml. dry Dimethylformamide was added dropwise. The solution is stirred for 14 hours at room temperature. That Dimethylformamide is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in water and extracted with diethyl ether. After drying over magnesium sulfate, im Reduced vacuum. The residue is over silica gel with cyclohexane-ethyl acetate 2: 8 cleaned as a solvent.

Ausbeute: 3,8 g Öl b) ~R,S-1-S-carbetnoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-(1-R,S-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 1,82 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 4a),werden analog Beispiel 1c) umgesetzt. Es werden nach Chromatographie über Kieselgel mit Toluol / Essigester 4:1 als Laufmittel 2,38 g eines Öls erhalten. Yield: 3.8 g of oil b) ~ R, S-1-S-carbetnoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5- (1-R, S-ethoxycarbonyl-ethyl) -4-oxo-2,3 , 4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 1.82 g of the compound, prepared in Example 4a), are reacted analogously to Example 1c). After chromatography over silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 as the mobile phase 2.38 g of an oil were obtained.

c) 3-R,S-(1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-(1-R,S-carboxyethyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 1,0 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 4b), werden in 10 ml Wasser / 10 ml Methanol gelöst und 4,13 ml 4n-KOH zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Methanol abgedampft wurde, wurde die wäßrige Lösung mit konz. HCl auf pH 1 gestellt. Der anfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet.c) 3-R, S- (1-S-carboxy-3-phenyl-1-propylamino) -5- (1-R, S-carboxyethyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzthiazepine 1.0 g of the compound, prepared in Example 4b), are dissolved in 10 ml of water / 10 ml Dissolved methanol and added 4.13 ml of 4N KOH and stirred for 3 hours at room temperature. After the methanol was evaporated, the aqueous solution was washed with conc. HCl on pH 1 set. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with water and dried.

Ausbeute: 0,8 g, Fp. 120 - 145°C (Zers.) Beispiel 5 3-R,S-(1-R,S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin a) 3-R,S-(1-R,S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino)-5-tert.butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 1,0 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1d) werden in 10- ml Methanol gelöst und dazu bei Raumtemperatur 1 Moläquivalent 3-Benzoyl-acrylsäureethylester und 2 Tropfen Triethylamin zugegeben. Man laßt 2 Stunden bei Raumtempratur rühren und dampft die ethanolische Lösung im Vakuum ein. Yield: 0.8 g, melting point 120-145 ° C. (decomp.) Example 5 3-R, S- (1-R, S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino) -5- carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine a) 3-R, S- (1-R, S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino) -5-tert.butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzthiazepine 1.0 g of the compound prepared in Example 1d) are dissolved in 10 ml of methanol and in addition 1 molar equivalent of 3-benzoyl-acrylic acid ethyl ester at room temperature and 2 Drops of triethylamine added. The mixture is left to stir for 2 hours at room temperature and the ethanolic solution evaporates in vacuo.

b) 3-R,S-(1-R,S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepintrifluoracetat Der in Beispiel 5a erhaltene Rückstand wird in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand jeweils dreimal mit Toluol versetzt und das Toluol im Vakuum abgezogen.b) 3-R, S- (1-R, S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-1-propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzthiazepine trifluoroacetate The residue obtained in Example 5a is dissolved in 4 ml of trifluoroacetic acid and Stirred for 3 hours at room temperature. The trifluoroacetic acid is in vacuo evaporated and toluene is added three times to the residue and the toluene is stripped off in vacuo.

Ausbeute: 1,5 g amorpher Schaum Beispiel 6 3-R,S-(1-R,S-carbethoxy-3-phenyl-1-prop-lamino)-5-tert.-butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 1,0 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1d) werden in 15 ml Methanol mit einem Moläquivalent 2-Oxo-4-phenylbuttersäureethylester in Gegenwart von zerstoßenem Molekularsieb bei Raumtemperatur für eine Stunde -gerührt. Yield: 1.5 g of amorphous foam. Example 6 3-R, S- (1-R, S-carbethoxy-3-phenyl-1-prop-lamino) -5-tert-butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3 , 4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 1.0 g of the compound, prepared in Example 1d) in 15 ml of methanol with a Molecular equivalent of ethyl 2-oxo-4-phenylbutyrate in the presence of crushed molecular sieve stirred at room temperature for one hour.

Zu dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 0,3 g Natriumcyanborhydrid in 5 ml Ethanol langsam zugetropft. Es wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat die Methylenchloridlösung eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert.A solution of 0.3 g of sodium cyanoborohydride is added to the reaction mixture slowly added dropwise in 5 ml of ethanol. It is stirred for 6 hours at room temperature. After evaporation, the residue is taken up in methylene chloride, three times with Washed with water and, after drying over magnesium sulfate, the methylene chloride solution evaporated. The residue is chromatographed over silica gel.

Ausbeute: 1,5 g Diastereomerengemisch ])as Diastereomerengemisch kann über Kieselgel mit einem geeigneten 'Xaufmittelsystem in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden.Yield: 1.5 g mixture of diastereomers]) as mixture of diastereomers over silica gel with a suitable solvent system into the individual diastereomers be separated.

Beispiel 7 3-R,S S-ca-r.bebhoxy-3-phenyl-1-propylamlno)-5-telt.Example 7 3-R, S S-ca-r.bebhoxy-3-phenyl-1-propylamine) -5-telt.

butoxyearbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepln a) 3-R,S-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin 1,0 g der Verbindung, hergestellt in Beisipel 1 c) wer- den analog dem Beispiel 1 e) mit 4-Phenyl-2-R-trifluormethylsulfonyloxy-buttersaureethylester umgesetzt.butoxyearbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepln a) 3-R, S- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine 1.0 g of the compound, prepared in Example 1 c) the analog the example 1 e) with 4-phenyl-2-R-trifluoromethylsulfonyloxy-buttersaureethylester implemented.

Ausbeute: 1,4 g b) 3-R,S-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-tert. Yield: 1.4 g b) 3-R, S- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-tert.

butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin Zu einer Suspension von 0,2 g Natriumhydrid (55 Xig) in 10 ml trocknem Dimethylformamid werden 1,4 g der Verbindung hergestellt in Beispiel 7a), gelöst in 5 ml trocknem Dimethylformamid, bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird 15 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt und danach ein Moläquivalent Bromessigsäuretert.-butylester in 3 ml trocknem DMF gelöst, zugegeben. Es wird 4 Stunden nachgerührt. Anschließend wird das Dimethylfor'namid im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Mct}iylenchloridphse zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend über Mcgnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids bleibt ein amorpher Schaum zurück. butoxycarbonylmethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine To a suspension of 0.2 g of sodium hydride (55 Xig) in 10 ml of dry dimethylformamide 1.4 g of the compound prepared in Example 7a), dissolved in 5 ml dry Dimethylformamide, added dropwise at room temperature. It is 15 min. At room temperature stirred and then one molar equivalent of tert-butyl bromoacetate in 3 ml dissolved dry DMF, added. It is stirred for 4 hours. Then will the dimethylformamide evaporated in vacuo, the residue taken up in methylene chloride, the methylene chloride phase was washed twice with water and then over magnesium sulfate dried. After the methylene chloride has evaporated, an amorphous foam remains.

Ausbeute: 1,5 g Yield: 1.5 g

Claims (1)

PATENT ANSPRÜCHE: 1. Verbindungen der Formel I, in welcher m = 1 oder 2 und n = 0, 1 oder 2 bedeuten, R° und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, oder C2)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, (01-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)-Alkylamino oder (C1-C8)-Acylamino bedeuten oder R° und R1 zusammen für Methylendioxy stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls monosubstituiert sein kann durch Hydroxy, Mercapto, (c 1-C2)-Alkoxy, (C1-C2)-Alkylmercapto, Carboxy, (C1-C2)-Alkoxycarbonyl, 3-Indolyl, Imidazolyl, Carbamoyl, Amino oder Guanidino, (C2-C6)-Alkenyl, (3-C9)-Cycloalkyl, (C3-C9)-Cycloalkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, teilhydriertes (C6-C12)-Aryl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, das im Arylteil eine Hydroxygruppe tragen kann, bedeuten, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)Alkyl, das im Arylteil durch Methoxy oder Nitro monosubstituiert sein kann, bedeuten, Y Wasserstoff oder IIydroxy, Z Wasserstoff oder Y und Z zusammen Sauerstoff bedeuten und X für (C1-C6)-Alkyl, C2-C6)-Alkenyl, (C5-Cg) Cycloalkyl, (C6-C12)-Aryl, das durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-Alkylamino und/oder Methylendioxy, mono-, di- oder trisubstituicrt sein kann, oder Indol-3-yl steht, wobei in den obengenannten Resten R°, R1, R2, R3 und X freies Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino oder Guanidino gegebenenfalls durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sind, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.PATENT CLAIMS: 1. Compounds of the formula I, in which m = 1 or 2 and n = 0, 1 or 2, R ° and R1 are identical or different and are hydrogen, (C1-C4) -alkyl, or C2) -alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, amino, (01-C4-alkylamino, di- (C1-C4) -alkylamino or (C1-C8) -acylamino or R ° and R1 together represent methylenedioxy, R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, (C1-C6) -Alkyl, which may optionally be monosubstituted by hydroxy, mercapto, (c 1-C2) -alkoxy, (C1-C2) -alkylmercapto, carboxy, (C1-C2) -alkoxycarbonyl, 3-indolyl, imidazolyl, carbamoyl, amino or Guanidino, (C2-C6) -alkenyl, (3-C9) -cycloalkyl, (C3-C9) -cycloalkenyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C12) -aryl, partially hydrogenated (C6-C12) -aryl or (C6-C12) -aryl- (C1-C4) -alkyl, which can carry a hydroxyl group in the aryl part, mean, R4 and R5 are identical or different and are hydrogen, (C1-C6) -Alkyl, (C2-C6) -alkenyl or (C6-C12) -aryl- (C1-C4) alkyl, which can be monosubstituted in the aryl part by methoxy or nitro, mean Y What Hydrogen or hydroxy, Z is hydrogen or Y and Z together are oxygen and X is (C1-C6) -alkyl, C2-C6) -alkenyl, (C5-Cg) cycloalkyl, (C6-C12) -aryl, which is replaced by (C1 -C4) -alkyl, (C1-C4) -alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C1-C4) -alkylamino, di- (C1-C4) -alkylamino and / or methylenedioxy, mono-, di- or may be trisubstituted, or indol-3-yl, where in the abovementioned radicals R °, R1, R2, R3 and X free hydroxy, mercapto, carboxy, amino or guanidino are optionally protected by protective groups customary in peptide chemistry, as well as their physiological protection harmless salts. 2. Verbindungen der Formel I g. nE dadurch gekennzeichnet, daß m = 1 und ii = 1 ist, R° Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkoxy und R1 Wasserstoff oder (C1-C2)-Alkoxy bedeuten oder R° und R1 zusammen für Methylendioxy steht, R2 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl oder Allyl, R3 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cyoloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl oder Allyl, R4 Wasserstoff, (c1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenzol, R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenzyl, X = Phenyl oder mit Fluor und/oder Chlor mono- oder disubstituiertes Phenyl, Methyl oder Cyclohexyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und Z Wasserstoff bedeuten oder Y und Z zusammen für Sauerstoff steht.2. Compounds of the formula I g. nE characterized in that m = 1 and ii = 1, R ° is hydrogen or (C1-C2) -alkoxy and R1 is hydrogen or (C1-C2) -alkoxy or R ° and R1 together represent methylenedioxy, R2 is hydrogen, (C1-C3) -alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, (C3-C6) -cycloalkyl- (C1-C2) -alkyl or allyl, R3 hydrogen, (C1-C3) -alkyl, (C3-C6) -cyoloalkyl, (C3-C6) -cycloalkyl- (C1-C2) -alkyl or allyl, R4 hydrogen, (c1-C4) -alkyl, benzyl or 4-methoxybenzene, R5 hydrogen, (C1-C4) -alkyl, Benzyl or 4-methoxybenzyl, X = phenyl or with fluorine and / or Chlorine is mono- or disubstituted phenyl, methyl or cyclohexyl, Y is hydrogen or hydroxy and Z are hydrogen or Y and Z together are oxygen. 3. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß m = 1, n = 1, RO, R1 , R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff, R5 = Wasserstoff oder Ethyl, Y und Z jeweils Wasserstoff und X Phenyl bedeuten.3. Compounds of formula I according to any one of claims 1-2, characterized characterized in that m = 1, n = 1, RO, R1, R2, R3 and R4 are each hydrogen, R5 = Hydrogen or ethyl, Y and Z are each hydrogen and X is phenyl. 4. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle m = 1 das chirale Kohlenstoffatom in 3-Position R-Konfiguration besitzt und daß die mit einem Stern bezeichneten chiralen Kohlenstoffatome S-Konfiguration besitzen.4. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that that in the case of m = 1 the chiral carbon atom in the 3-position has the R configuration and that the chiral carbon atoms marked with an asterisk are S-configuration own. 5. 3-(1-Carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin, seine Stereoisomeren und seine physiologisch unbedenklichen Salze 6. 3- (1 -Carboxy-3-phenyl-i -propylamino ) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin, seine Stereoisomeren und seine physiologisch unbedenklichen Salze.5. 3- (1-Carbethoxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, its stereoisomers and its physiologically acceptable salts 6. 3- (1-carboxy-3-phenyl-i -propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, his Stereoisomers and their physiologically acceptable salts. 7. D-(R-(1-S-Garbethoxy-3-phenyl-1-^propylamino)-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepin, seine Stereoisomeren und seine physiologisch unbeoenklichen Salze.7. D- (R- (1-S-Garbethoxy-3-phenyl-1- ^ propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzthiazepine, its stereoisomers and its physiologically harmless salts. 8. 3-R- (1 -S-Carboxy-3-phenyl-1 -propylamino )-5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzdiazepin, seine Stereoisomeren und seine physiologisch unbedenklichen Salze.8. 3-R- (1 -S-Carboxy-3-phenyl-1-propylamino) -5-carboxymethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzdiazepine, its stereoisomers and its physiologically harmless salts. 9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 als Heilmittel 10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Anwendung als Heilmittel.9. Use of a compound according to any one of claims 1-8 as a medicament 10. A compound according to any one of claims 1-8 for use as a medicament. 11. Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 und einen physiologisch unbedenklichen Träger.11. Composition containing a compound according to any one of claims 1-8 and a physiologically acceptable carrier. 12. Mittel gemaß Anspruch 11, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 in Kombination mit einem i)iuretikum.12. Composition according to claim 11, containing a compound according to one of claims 1-8 in combination with an i) iuretic. 13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Anwendung als Heilmittel bei der Behandlung des Bluthochdrltclcs, 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Ii in der n, R5, X, Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, R5 jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und V fiir eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III, in der in, RO, 1 R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, R4 jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, umsetzt, b) eine Verbindung der vorstehend definierten Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, in der n, R5 und X vorstehende Bedeutungen haben und Y und Z jeweils Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt, c) eine Verbindung der Formel V, in der n, R°, R¹, R5, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI, in der R2, R3, R4 und V wie oben unter a) definiert sind, alkyliert, d) eine Verbindung der Formel VII, in der rn, R°, R¹, R², R³ und R4 die oben unter a) dedefinierten Bedeutungen haben und U eine Oxo-Gruppe oder zusammen Wasserstoff und eine ureter a) definierte Gruppe V bedeutet, mit einem Amin der Formel VIII, in der n, R5 und X wie oben unter a) definiert sind, umgesetzt, wobei im Falle U = Oxo die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt, e) eine Verbindung der Formel IX, in der m, n, R°, R¹, R², R³, R4, R5, X, Y und Z die oben unter a) angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder eine Estergruppe bedeutet, cyclisiert oder f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Y und Z zusammen Sauerstoff bedeuten, eine Verbindung der unter a) definierten Formel III mit einer Verbindung der Formel X R5O2C-CH=CH-CO-X (X) in der R5 und X wie oben in Formel I definiert sind,in an sich bekannter Weise in einer Michael-Addition umsetzt oder die obengenannte Verbindung der Formel III in an sich bekannter Weise in einer Mannich-Reaktion umsetzt mit einer Verbindung der Formel XI, OHC-CO R5 (XI) 2 und einer Verbindung der Formel XII, X - CO-CH3 (XII) in welchen R5 und X die im Anspruch 1 in Formel I definierten Bedeutungen haben, falls Y und Z zusammen Sauerstoff bedeutet, diese Gruppe gegebenenfalls zu Y = Hydroxy und Z = Wasserstoff reduziert, gewünschtenfalls temporär zum Schutz funktioneller Gruppen eventuell eingeführte Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet, gegebenenfalls Carboxygruppen CO2R4 und/oder CO2R5 (R4, R5 = H) in an sich bekannter Weise unter Bildung von Verbindungen der Formel I (R4 und/oder R5 + H) verestert, gegebenenfalls die Reste R4 und/oder R5 (R4, R5 + H) hydrolytisch oder hydrogenolytisch unter Bildung der freien Carboxygruppe(n) abspaltet, oder die Reihenfolge dieser Schritte umkehrt, und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt.13. A compound according to any one of claims 1-8 for use as a remedy in the treatment of high blood pressure, 14. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that a) a compound of the formula Ii in which n, R5, X, Y and Z are as defined in claim 1, but R5 is not hydrogen and V is a nucleophilically substitutable leaving group, with a compound of the formula III, in which in, RO, 1 R2, R3 and R4 are as defined in claim 1, but R4 is not hydrogen, reacts, b) a compound of the formula III defined above with a compound of the formula IV, in which n, R5 and X have the above meanings and Y and Z are each hydrogen, reacted in the presence of a reducing agent, c) a compound of the formula V, in which n, R °, R¹, R5, X, Y and Z are as defined above, with a compound of the formula VI, in which R2, R3, R4 and V are as defined above under a), alkylated, d) a compound of the formula VII, in which rn, R °, R¹, R², R³ and R4 have the meanings defined above under a) and U denotes an oxo group or together hydrogen and a ureter a) defined group V, with an amine of the formula VIII, in which n, R5 and X are as defined above under a), reacted, where in the case U = oxo the reaction takes place in the presence of a reducing agent, e) a compound of the formula IX, in which m, n, R °, R¹, R², R³, R4, R5, X, Y and Z have the meanings given above under a) and R is hydrogen or an ester group, cyclized or f) for the preparation of compounds of the formula I, in which Y and Z together denote oxygen, a compound of the formula III defined under a) with a compound of the formula X R5O2C-CH = CH-CO-X (X) in which R5 and X are as defined in formula I above , in a manner known per se in a Michael addition or the abovementioned compound of the formula III in a manner known per se in a Mannich reaction with a compound of the formula XI, OHC-CO R5 (XI) 2 and a compound of the formula XII, X - CO-CH3 (XII) in which R5 and X have the meanings defined in claim 1 in formula I, if Y and Z together denote oxygen, this group optionally reduced to Y = hydroxy and Z = hydrogen, if desired temporarily to Protection of functional groups in any protective groups introduced per se split off in a known manner, optionally carboxy groups CO2R4 and / or CO2R5 (R4, R5 = H) esterified in a manner known per se to form compounds of the formula I (R4 and / or R5 + H), optionally the radicals R4 and / or R5 ( R4, R5 + H) are split off hydrolytically or hydrogenolytically to form the free carboxy group (s), or the sequence of these steps is reversed, and the compounds of the formula I obtained in this way are optionally converted into their physiologically acceptable salts. 15. Verbindungen der Formel XIIIa, in der m, R° und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, a) Ra und Rb jeweils Wasserstoff bedeuten, b) Ra Wasserstoff bedeutet und Rb für einen Rest in dem R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, steht oder c) Ra für einen Rest in dem n, R5, X, Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, steht und Rb Wasserstoff bedeutet.15. Compounds of the formula XIIIa, in which m, R ° and R1 are as defined in claim 1, a) Ra and Rb each denote hydrogen, b) Ra denotes hydrogen and Rb denotes a radical in which R2, R3 and R4 are as defined above, or c) Ra is a radical in which n, R5, X, Y and Z are as defined in claim 1 and Rb is hydrogen. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIIIa gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel XVII, in welcher m, R" und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, cyclisiert zu Verbindungen der Formel XIII (-Formel XIIIa mit Ra, Rb jeweils = Wasserstoff), in welcher m, R° und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, b) Verbindungen der Formel XXIV, in welcher m, R° und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, zu Verbindungen der oben definierten Formel XIII redu7.i.ert, c) Verbindungen der obigen Formel XIII gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel VI, in welcher V, R², R3 und R4 wie im Anspruch 14 unter c) definiert sind, zu Verbindungen der Formel III (# Formel XIIIa mit Ra = H, Rb # H ) alkyliert, d) Verbindungen der obigen Formel XIII gegebenenfalls mit Verbindungen der im Anspruch 14) unter a) definierten Formel II zu Verbindungen der Formel V (# Formel XIIIa mit Rª # H, Rb = H) umsetzt oder e) oder eine Verbindung der Formel XXI, in der m, R" und R1 wie im Anspruch 1 und V wie im Anspruch 14 unter a) definiert sind, zu einer Verbindung der oben genannten Formel XIII cyclisiert.Process for the preparation of compounds of the formula XIIIa according to Claim 15, characterized in that a) compounds of the formula XVII, in which m, R "and R1 are as defined in claim 1, cyclized to compounds of formula XIII (-formula XIIIa with Ra, Rb each = hydrogen), in which m, R ° and R1 are as defined in claim 1, b) compounds of the formula XXIV, in which m, R ° and R1 are as defined in claim 1, to compounds of the above-defined formula XIII redu7.i.ert, c) compounds of the above formula XIII, optionally with compounds of the formula VI, in which V, R², R3 and R4 are as defined in claim 14 under c), alkylated to compounds of the formula III (# Formula XIIIa with Ra = H, Rb # H), d) compounds of the above formula XIII, optionally with compounds of in claim 14) under a) defined formula II to compounds of formula V (# formula XIIIa with Rª # H, Rb = H) or e) or a compound of formula XXI, in which m, R "and R1 are as defined in claim 1 and V as defined in claim 14 under a), cyclized to a compound of the above formula XIII. 17. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemaß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und ggf. weiteren Ililfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.17. A method for producing an agent according to claim 11, characterized in that characterized in that a compound of formula I together with a physiological harmless carrier and possibly other auxiliary substances in a suitable dosage form brings.
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