DE3530342A1 - Substituted toluidines, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors - Google Patents

Substituted toluidines, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors

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DE3530342A1
DE3530342A1 DE19853530342 DE3530342A DE3530342A1 DE 3530342 A1 DE3530342 A1 DE 3530342A1 DE 19853530342 DE19853530342 DE 19853530342 DE 3530342 A DE3530342 A DE 3530342A DE 3530342 A1 DE3530342 A1 DE 3530342A1
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Gerhard Rackur
Manfred Roesner
Andreas W Herling
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

o-Toluidine derivatives of the formula I <IMAGE> in which A denotes S, SO or SO2 and R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R <7>, R<8>, R<13>, R<14> and R<15> represent hydrogen and/or defined substituents, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors.

Description

Benzimidazolderivate mit magensäuresekretionshemmender Wirkung sind z. B. aus DE-A-25 48 340, EP-A-51 29 und DE-A- 32 40 248 bekannt. Weitere Benzimidazolderivate sind in der deutschen Patentanmeldung P 35 09 333.1 (HOE 85/F 046) vorgeschlagen worden.Benzimidazole derivatives with gastric acid secretion inhibitors Effect are z. B. from DE-A-25 48 340, EP-A-51 29 and DE-A- 32 40 248 known. Other benzimidazole derivatives are in German patent application P 35 09 333.1 (HOE 85 / F 046) been proposed.

In der DE-A-33 33 314 werden substituierte Pyrido(1,2-c) imidazo(1,2-a)benzimidazole mit magensäuresekretionshemmender Wirkung beschrieben.DE-A-33 33 314 describes substituted pyrido (1,2-c) imidazo (1,2-a) benzimidazole with gastric acid secretion inhibitor Effect described.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte substituierte Toluidine hochwirksame Magensäuresekretionshemmer sind.It has now surprisingly been found that certain substituted toluidines highly effective gastric acid secretion inhibitors are.

Die vorliegende Erfindung betrifft o-Toluidinderivate der Formel I in welcher
a1) R1 und R2, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, worin 1 oder 2 der Methylengruppen jeweils durch Sauerstoff, Imino, (C1-C4)-Alkylimino und/oder (C1-C4)- Alkanoylimino ersetzt sein können, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl, worin Phenyl jeweils mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, sein kann (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche säure- oder basenlabile Schutzgruppe bedeuten, oder
a2) R1 und R2 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] n - stehen,
die eine Doppelbindung enthalten kann, worin n= 4, 5 oder 6 ist und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ersetzt sein kann,
b) R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-Y Phenyl-Y- worin Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder -[CH2] m - mit m= 0, 1 oder 2 bedeutet, -CO-R10, -SO2NR11R12, -O-COR11, -NR11- COR12, -NR11-SO2R12 oder -NR11R12 stehen, oder
c) R1 wie unter a1) und
R4,R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
R2 und R3 gemeinsam für eine Kette -[CH2] m -X- stehen, worin m wie oben definiert ist und X in der Position von R3 steht und Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR9 bedeutet, oder d1) R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
R3 und R4 gemeinsam für eine Kette W stehen, wobei W für -[CH2] p - steht, mit p= 3 oder 4, worin eine oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder NR9 ersetzt sein können, oder W gemeinsam mit den diese Gruppen tragenden beiden C-Atomen ein ankondensiertes Benzosystem bildet oder
d2) R3 wie unter b) oder c) und
R6 wie unter b) definiert sind und R5 und R6 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist, oder d3) R3 wie unter b) oder c) und
R4 wie unter b) definiert sind und
R5 und R6 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist,
e1) R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder e2) R1-R5 wie unter a1), a2), b), c) d1) und/oder d2) definiert sind und
R8 wie unter c1) definiert ist und
R6 und R7 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] m - stehen, worin m wie oben definiert ist, f) R9 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkanoyl,
g) R10 (C1-C5)-Alkyl, (C5 oder C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder -NR11R12 bedeuten,
h1) R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl das mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Halogen, mono-, di- oder trisubstituiert ein kann, bedeutet, oder
h2) R11 und R12 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] q - stehen,
worin q= 4 oder 5 ist,
i) für Schwefel (S), Sulfinyl (SO) oder Sulfonyl (SO2) steht,
k) R13 und R14 gleich oder verschieden ist und die für R3-R6 unter b) definierten Bedeutungen hat, und
l) R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. The present invention relates to o-toluidine derivatives of the formula I. in which
a 1 ) R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkyl, preferably (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, in which 1 or 2 the methylene groups can each be replaced by oxygen, imino, (C 1 -C 4 ) alkylimino and / or (C 1 -C 4 ) alkanoylimino, (C 3 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) alkynyl, phenyl or phenyl- (C 1 -C 3) alkyl, wherein each phenyl (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) mono- alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl with, di - or trisubstituted, preferably mono- or disubstituted, can be (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbamoyl or another physiologically compatible acid or base-labile protective group, or
a 2 ) R 1 and R 2 together represent a methylene chain - [CH 2 ] n -,
which can contain a double bond, in which n = 4, 5 or 6 and in which a methylene group can be replaced by oxygen, sulfur or NR 9 ,
b) R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl-Y phenyl-Y- where Y is oxygen, sulfur, sulfinyl, Sulfonyl or - [CH 2 ] m - with m = 0, 1 or 2 means -CO-R 10 , -SO 2 NR 11 R 12 , -O-COR 11 , -NR 11 - COR 12 , -NR 11 - SO 2 R 12 or -NR 11 R 12 , or
c) R 1 as under a 1 ) and
R 4 , R 5 and R 6 are as defined under b) and
R 2 and R 3 together represent a chain - [CH 2 ] m -X-, where m is as defined above and X is in the position of R 3 and is methylene, oxygen, sulfur or NR 9 , or d 1 ) R 5 and R 6 are as defined under b) and
R 3 and R 4 together represent a chain W, where W represents - [CH 2 ] p -, with p = 3 or 4, in which one or two methylene groups can be replaced by oxygen or NR 9 , or W together with the these groups bearing two carbon atoms form a fused-on benzo system or
d 2 ) R 3 as under b) or c) and
R 6 are as defined under b) and R 5 and R 6 together represent a chain W which is as defined above, or d 3 ) R 3 as under b) or c) and
R 4 are as defined under b) and
R 5 and R 6 together represent a chain W which is defined as above,
e 1 ) R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen or methyl, or e 2 ) R 1 -R 5 as under a 1 ), a 2 ), b), c) d 1 ) and / or d 2 ) are defined and
R 8 is as defined under c 1 ) and
R 6 and R 7 together represent a methylene chain - [CH 2 ] m -, where m is as defined above, f) R 9 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkanoyl ,
g) R 10 is (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 5 or C 6 ) cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NR 11 R 12 ,
h 1 ) R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl with (C 1 -C 3 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl and / or halogen, mono-, di- or trisubstituted, means, or
h 2 ) R 11 and R 12 together represent a methylene chain - [CH 2 ] q -,
where q = 4 or 5,
i) represents sulfur (S), sulfinyl (SO) or sulfonyl (SO 2 ),
k) R 13 and R 14 are identical or different and have the meanings defined for R 3 -R 6 under b), and
l) R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, and their physiologically tolerable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Schwefel oder Sulfinyl bedeutet.Compounds of the formula I in which A is sulfur are preferred or sulfinyl.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R7, R8 und R15 jeweils Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und R13 oder R14 für Wasserstoff steht, insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Allyl,- Propargyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-Alkyl die beide wie oben definierte monosubstituiert sein können, (C1-C3)-Alkanoyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl bedeuten oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom für Pyrrolidino, Pyrolino, Piperidino, Piperazino, 3-(C1-C3)-Alkylpiperazine, Morpholino oder Thiomorpholino stehen,
R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten oder zwei benachbarte Reste eine oben unter d1)-d3) definierte Kette W bilden,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, und R15 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht.Preference is furthermore given to compounds of the formula I in which R 7 , R 8 and R 15 are each hydrogen, one of the radicals R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is hydrogen and R 13 or R 14 is hydrogen, in particular compounds of formula I, wherein
R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, allyl, propargyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 3 ) alkyl which can both be monosubstituted as defined above, denote (C 1 -C 3 ) alkanoyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or
R 1 and R 2 together with the N atom carrying them represent pyrrolidino, pyrolino, piperidino, piperazino, 3- (C 1 -C 3 ) -alkylpiperazines, morpholino or thiomorpholino,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl or two neighboring residues form a chain W defined above under d 1 ) -d 3 ),
R 7 and R 8 each represent hydrogen,
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen (C 1 -C 4 ) alkyl or trifluoromethyl, and R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl.

Hervorgehoben seien Verbindungen der Formel I
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl bedeuten,
R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten oder R4 und R5 zusammen für -CH=CH-CH=CH- stehen,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R15 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeutet,
insbesondere 2-(2-Methylamino-benzylsulfinyl)-benzimidazol.Compounds of the formula I should be emphasized
R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, methyl, ethyl or phenyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are identical or different and represent hydrogen or methoxy or R 4 and R 5 together represent -CH = CH-CH = CH-,
R 7 and R 8 each represent hydrogen,
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, methyl or trifluoromethyl, and
R 15 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen,
especially 2- (2-methylamino-benzylsulfinyl) benzimidazole.

Gegebenfalls vorhandene chirale C- oder S-Atome können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorkommen. In solchen Fällen liegen Verbindungen der Formel I in Form der reinen Enantiomeren oder als Stereoisomerengemisch (wie Enantiomerengemisch und Diastereomerengemisch) vor.Any existing chiral C or S atoms can occur in both the R and S configurations. In such cases there are compounds of the formula I. in the form of pure enantiomers or as a mixture of stereoisomers (like mixture of enantiomers and mixture of diastereomers) in front.

Als Salze kommen insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze und Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie z. B. HCl, HBr, H2SO4, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, p-Tuluolsulfonsäure in Frage.As salts come in particular alkali and alkaline earth salts and salts of inorganic or organic acids, such as. B. HCl, HBr, H 2 SO 4 , methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, p- toluenesulfonic acid in question.

Unter einer Säure- oder basenlabilen Aminoschutzgruppe des Anilinstickstoffatoms versteht man die schon erwähnten Alkylcarbamoyl-Reste, sowie CF3CO, Urethanschutzgruppen wie Boc, Bpoc, Moc und Pyco, Phthaloyl (vgl. z. B. Kontakte Merck 3/79, Seiten 14 und 16-19; Schröder, Lübke, The Peptides, Vol. I New York, London 1965, Seiten 3-50). An acid- or base-labile amino protecting group of the aniline nitrogen atom means the already mentioned alkyl carbamoyl residues, as well as CF 3 CO, urethane protecting groups such as Boc, Bpoc, Moc and Pyco, phthaloyl (see e.g. contacts Merck 3/79, pages 14 and 16-19; Schröder, Lübke, The Peptides, Vol. I New York, London 1965, pages 3-50).

Alkyl und davon abgeleitete Reste wie Alkoxy, Alkylthio, Alkanoyl usw. können geradkettig und verzweigt sein.Alkyl and residues derived therefrom, such as alkoxy, alkylthio, Alkanoyl, etc. can be straight chain and branched.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II in welcher R13, R14 und R15 wie oben definiert sind und Q1 i. eine Abgangsgruppe oder
ii. -SH, -S oder SO2 bedeutet,
umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, und
Q2 im obengenannten Fall i. -SH, -S- oder -SO2, im obengenannten Fall ii. eine Abgangsgruppe bedeutet,
b) eine Verbindung der Formel IV in welcher R13 und R14 wie oben definiert sind, umsetzt mit einer Verbindung der Formel V in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und A wie oben definiert sind und R16 für eine veresternde Gruppe steht, in den nach a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher A für -S- oder -SO- und/oder R3 bis R6 und/oder R13, R14 für -S- oder -SO-haltige Reste stehen, zur entsprechenden -SO- oder -SO2-Gruppe oxidiert,
eine Verbindung der Formel I worin R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, alkyliert oder acyliert,
eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 für Acyl steht, einer desacylierenden Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft,
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.The invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula I, characterized in that
a) a compound of formula II in which R 13 , R 14 and R 15 are as defined above and Q 1 i. a leaving group or
ii. Means -SH, -S or SO 2 ,
reacted with a compound of formula III in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above, and
Q 2 in the above case i. -SH, -S- or -SO 2 , in the above case ii. a leaving group means
b) a compound of formula IV in which R 13 and R 14 are as defined above, reacted with a compound of formula V. in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and A are as defined above and R 16 represents an esterifying group in the compounds obtained according to a) and b) of the formula I in which A represents -S- or -SO- and / or R 3 to R 6 and / or R 13 , R 14 represents -S- or -SO-containing radicals, for the corresponding -SO- or - SO 2 group oxidized,
a compound of the formula I in which R 1 and / or R 2 is hydrogen, alkylated or acylated,
subjecting a compound of the formula I in which R 1 and / or R 2 is acyl to a deacylating hydrolysis or hydrogenolysis,
a compound of the formula I thus obtained is optionally converted into its physiologically tolerable salt.

Setzt man gemäß der hier bevorzugten Verfahrensvariante a) Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um, so steht Q1 oder Q2 für eine Abgangsgruppe, die nucleophil ablösbar ist, wie Cl, Br, J, -OSO2CH3, -O-SO2CF3 oder -O-SO2C6H4-pCH3.If, according to the preferred process variant a), compounds of the formula II are reacted with compounds of the formula III, Q 1 or Q 2 represents a leaving group which can be removed nucleophilically, such as Cl, Br, J, -OSO 2 CH 3 . O-SO 2 CF 3 or -O-SO 2 C 6 H 4 - p CH 3 .

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salzen erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Di- methoxyethan, Methylenchlorid, Aceton, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann in An- und Abwesenheit einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, Ammoniak, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 und +150°C, vorzugsweise bei 0-80°C.The reaction of a compound of formula II with a Compound of formula III or its salts takes place in an inert solvent such as. B. water, methanol, Ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-di-  methoxyethane, methylene chloride, acetone, ethyl acetate, Dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide, Dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents. The Reaction can occur in the presence and absence of an inorganic or organic base, with sodium or potassium hydroxide, carbonate, alkoxide, hydride, amide, Ammonia, triethylamine, tributylamine, pyridine are used can be. The reaction temperature is between -20 and + 150 ° C, preferably at 0-80 ° C.

Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Ringschluß entsprechend substituierter o-Phenylendiamine mit Schwefelkohlenstoff (z. B. DE-A- 31 32 167).Compounds of formula II are known from the literature or can be produced in analogy to known processes, e.g. B. by ring closure appropriately substituted o-phenylenediamines with carbon disulfide (e.g. DE-A- 31 32 167).

Die hierfür benötigten o-Phenylendiamine sind ebenfalls literaturbekannt und werden z. B. durch katalytische Reduktion entsprechend substituierter o-Nitraniline erhalten.The o-phenylenediamines required for this are also known from the literature and z. B. by catalytic reduction receive correspondingly substituted o-nitranilines.

Verbindungen der Formel III sind ebenfalls literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.Compounds of formula III are also known from the literature or can be prepared in analogy to known processes will.

In den bei Verfahrensvariante b) eingesetzten Estern der Formel V steht R16 für eine veresternde Gruppe vorzugsweise (C1-C6))-Alkyl oder Benzyl. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt analog der in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, Seiten 10-13 beschriebenen Verfahrensweisen.In the esters of the formula V used in process variant b), R 16 represents an esterifying group, preferably (C 1 -C 6 )) alkyl or benzyl. The reaction of the compounds of formula IV with compounds of formula V is carried out analogously to the procedure described in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, pages 10-13.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A für -S- steht können falls R3 Wasserstoff bedeutet, mit Basen in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I mit A= -S- können ferner mit geeigneten Oxidationsmitteln in solche mit A= -SO- oder -SO2- umgewandelt werden.The compounds of the formula I obtained in this way, in which A is -S-, if R 3 is hydrogen, can be converted with bases into physiologically tolerable salts. Compounds of formula I with A = -S- can also be converted into those with A = -SO- or -SO 2 - using suitable oxidizing agents.

Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor- Kohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Essigsäure- ethylester, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben bei -20°C bis +150°C vorzugsweise bei -10°C bis +40°C.This reaction takes place in a suitable, inert solvent such as B. methylene chloride, chloroform, tetrachloro- Carbon, 1,2-dichloroethane, toluene, acetic acid ethyl ester, acetic acid, trifluoroacetic acid, water Methanol, ethanol or mixtures thereof at -20 ° C to + 150 ° C preferably at -10 ° C to + 40 ° C.

Als Oxidationsmittel kommen z. B. in Betracht:
Wasserstoffperoxid, Persäuren und Perester, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthalsäure, m- Chlorperbenzoesäure und deren Ester, Ozon, Distickstofftetroxid, Jodosobenzol, N-Chlorsuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, Natriumhypochlorit, Kaliumperoxodisulfat, t-Butylhypochlorit, Tetrabutylammoniumperjodat oder -permanganat, Natrium-meta-perjodat, Selen- oder Mangandioxid, Cerammonnitrat, Chromsäure, Chlor, Brom, Diazabicyclo- [2,2,2]octan-Bromkomplex, Dioxandibromid, Pyridiniumperbromid.As an oxidizing agent such. B. Consider:
Hydrogen peroxide, peracids and peresters, such as peracetic acid, trifluoroperacetic acid, monoperphthalic acid, m - chloroperbenzoic acid and its esters, ozone, nitrous oxide, iodosobenzene, N-chlorosuccinimide, 1-chlorobenzotriazole, sodium hypochlorite, potassium peroxydonate, tetramate, tetramate, tolammonyl tannate, tetramate, tetramate, tetramate, tetramate, tetramate, tetramate, tetramate, -periodate, selenium or manganese dioxide, cerium nitrate, chromic acid, chlorine, bromine, diazabicyclo [2,2,2] octane-bromine complex, dioxane dibromide, pyridinium perbromide.

Ebenso können isolierte, gegebenenfalls immobilisierte oxidierende Enzyme oder Mikroorganismen als Oxidationsmittel Anwendung finden.Isolated, optionally immobilized can also be used oxidizing enzymes or microorganisms as oxidizing agents Find application.

Die Oxidationsmittel werden in äquimolaren Mengen, ggf. auch in einem geringen Überschuß von 5-10 Mol-% bei der Oxidation zu A= -SO- oder auch in größerem Überschuß und/oder bei höherer Reaktionstemperatur eingesetzt, wenn eine Oxidation zu A= -SO2- gewünscht wird.The oxidizing agents are used in equimolar amounts, possibly also in a slight excess of 5-10 mol% in the oxidation to A = -SO- or also in a large excess and / or at a higher reaction temperature if oxidation to A = - SO 2 - is desired.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien genannt, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:
R7,R8,R15=H
A = S R7,R8,R15= H
A = S R7,R8,R15= H
A = S R7,R8,R15= H
A = S R7,R8,R15= H
A = S R7,R8,R15= H
A = S R7,R8,R15= H
A = SO R7,R8,R15= H
A = SO R7,R8,R15= H
A = SO R7,R8,R15= H
A = SO R7,R8,R15= H
A = SO R7,R8,R15= H
A = SO Abkürzungen:
Me Methyl
Et Ethyl
Ph Phenyl
All Allyl
cPent CyclopentylThe following compounds may be mentioned without restricting the invention to these:
R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = S R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO R 7 , R 8 , R 15 = H
A = SO Abbreviations:
Me methyl
Et ethyl
Ph phenyl
All allyl
cPent cyclopentyl

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.The new compounds of formula I and their salts valuable pharmacological properties.

Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion und weisen darüber hinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung auf.They clearly inhibit gastric acid secretion and exhibit also an excellent gastric and intestinal protective effect on.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen verstanden, die beispielweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z. B. Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können."Stomach and bowel protection" is used in this context the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, especially gastrointestinal inflammatory Diseases and lesions (such as ulcer ventriculi, Duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug conditional irritant stomach understood, for example, by Microorganisms, bacterial toxins, medications (e.g. anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory drugs), chemicals (e.g. ethanol), Stomach acid or stressful situations can be caused.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, verwendet werden.Because of their excellent properties, the compounds of formula I and their pharmacologically acceptable Salts for use in human and veterinary medicine eminently suitable, whereby they are particularly suitable for  Treatment and prophylaxis of diseases of the stomach and Intestine and such diseases that are inflated on a Gastric acid secretion are used.

Die Erfindung betrifft daher weiter die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.The invention therefore further relates to the invention Compounds of formula I for use in treatment and prophylaxis of the aforementioned diseases.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention also includes the use of the invention Compounds in the manufacture of drugs, those for the treatment and prophylaxis of the aforementioned Diseases are used.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.The invention further relates to pharmaceuticals, the one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically acceptable salts.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 96% beträgt.The pharmaceuticals are made according to the person skilled in the art established procedures. As a medicine the pharmacologically active Compounds (= active substances) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical Excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, Emulsions, suspensions or solutions are used, the active substance content advantageously between 0.1 and 96%.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Wissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden. Which auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are suitable to the person skilled in the art on the basis of his Knowledge common. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, Tablet excipients and others Active substance carriers can, for example, antioxidants, Dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers or dyes can be used.  

Die Wirkstoffe können oral oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.The active ingredients can be administered orally or parenterally, oral administration is preferred.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verarbreichen. Bei der Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweiligs erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has proven to be beneficial in human medicine proven the active ingredient (s) when given orally in a daily dose of about 0.01 to about 20 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 single doses to achieve the desired result to administer. Similar or (especially when the active ingredients are administered intravenously) usually lower doses to use come. The determination of the respectively required optimal Dosage and type of application of the active ingredients can be determined by every specialist is easy to do due to his specialist knowledge.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der obengenannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antactida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Transquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Biethamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z. B. Oxyphencylimin, Phenycarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.Should the compounds of the invention and / or their Salts used to treat the above diseases the pharmaceutical preparations also one or more pharmacologically active Components of other groups of drugs, such as antactida, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Transquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, such as B. Biethamiverin, Camylofin; Anticholinergica, such as B. oxyphencylimine, phenycarbamide; Local anesthetics, such as B. Tetracaine, Procaine; possibly also contain ferments, vitamins or amino acids.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesium, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral use form, the active compounds with the usual additives such as carriers, Stabilizers or inert diluents mixed and by usual methods in suitable dosage forms brought, such as tablets, coated tablets, capsules, aqueous alcoholic or oily suspensions or aqueous alcoholic or oily solutions. As inert Carriers can e.g. B. gum arabic, magnesium, magnesium carbonate,  Potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch can be used. The Preparation takes place both as dry or moist granules. Coming as oily carriers or solvents for example vegetable and animal oils, like sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z. B. in Frage: Wasser, phsiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds or their physiologically tolerable Salts, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or others Auxiliaries brought in solution, suspension or emulsion. As a solvent for the new active compounds and the corresponding physiologically acceptable ones Salts come e.g. B. in question: water, physiological saline solutions or alcohols, e.g. As ethanol, propanol or Glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or Mannitol solutions, or a mixture of the different mentioned solvents.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen erläutern, ohne die Erfindung auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention Explain procedures without the invention to the to limit the substances mentioned here.

Beispiel 1:Example 1:

2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol-dihydrobromid2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole dihydrobromide

15 g (0,1 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter magnetischer Rührung gelöst und portionsweise mit 29,4 g (0,11 Mol) 2-Amino- benzylbromid-hydrobromid (aus 2-Aminobenzyalkohol und 63%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, Schmp. ≦λτ 300°C) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60-65°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag und wäscht den Feststoff mehrmals mit Tetrahydrofuran.
Farblose Kristalle, Schmp. 242-244°C (Zersetzung)15 g (0.1 mol) of 2-mercaptobenzimidazole are dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran with magnetic stirring and in portions with 29.4 g (0.11 mol) of 2-amino-benzylbromide hydrobromide (from 2-aminobenzyl alcohol and 63% strength) aqueous hydrobromic acid, mp. ≦ λτ 300 ° C) added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and at 60-65 ° C. for 4 hours, allowed to cool to room temperature, the precipitate is filtered and the solid is washed several times with tetrahydrofuran.
Colorless crystals, mp 242-244 ° C (decomposition)

Beispiel 2:Example 2:

2-(2-Trifluoracetylaminobenzyl-thio)-benzimidazolhydrobromid2- (2-trifluoroacetylaminobenzylthio) benzimidazole hydrobromide

1,4 g (0,005 Mol) 2-Trifluoracetylamino-benzylbromid (aus 2-Trifluoracetylaminotoluol und N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Azo-bis-iso- butyronitril unter Rückfluß, Schmp. 97-102°C) werden in 15 ml Ethanol mit 0,75 g (0,05 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol 6 Stunden auf 60°C erwärmt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus Essigester und wenig Aceton zur Kristallisation gebracht.
Farblose Kristalle, Schmp. 184-186°C.1.4 g (0.005 mol) of 2-trifluoroacetylamino-benzyl bromide (from 2-trifluoroacetylaminotoluene and N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride in the presence of azo-bis-isobutyronitrile under reflux, mp. 97-102 ° C.) in 15 ml of ethanol heated to 60 ° C. for 6 hours with 0.75 g (0.05 mol) of 2-mercaptobenzimidazole, the solvent was distilled off and the residue was crystallized in a mixture of ethyl acetate and a little acetone.
Colorless crystals, mp. 184-186 ° C.

Beispiel 3:Example 3:

2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole

a) 13,4 g 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol-dihydrobromid werden in 800 ml Methanol heiß gelöst, filtriert und bei Raumtemperatur mit 15 ml Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser rührt man 15 Minuten bei 0-10°C, filtriert den Niederschlag an und wäscht mit Wasser nach.
Farblose Kristalle, Schmp.
a) 144-148°C mit nachfolgender Kristallisation
b) 260-262°C (Zersetzung unter Rotfärbung)
b) 2,5 g 2-(2-Trifluoracetylaminobenzyl-thio)-benzimidazol- hydrobromid werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol 30 ml wäßrigem Ammoniak (25%ig) und und 30 ml Wasser bis zur vollständigen Auflösung am Dampfbad erhitzt. Man rührt sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert den größten Teil des Methanols im Wasserstrahlvakuum über, filtriert die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach.
Farblose Kristalle, Schmp:
Identisch mit den unter a) (oben) angegebenen Werten.a) 13.4 g of 2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole dihydrobromide are dissolved hot in 800 ml of methanol, filtered and mixed with 15 ml of triethylamine at room temperature. After the addition of 400 ml of water, the mixture is stirred at 0-10 ° C. for 15 minutes, the precipitate is filtered on and washed with water.
Colorless crystals, mp.
a) 144-148 ° C with subsequent crystallization
b) 260-262 ° C (decomposition with red coloring)
b) 2.5 g of 2- (2-trifluoroacetylaminobenzyl-thio) -benzimidazole hydrobromide are heated in a mixture of 70 ml of methanol, 30 ml of aqueous ammonia (25%) and 30 ml of water until completely dissolved on the steam bath. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature, most of the methanol is distilled over in a water jet vacuum, the crystals are filtered off and washed with water.
Colorless crystals, mp:
Identical to the values given under a) (above).

Beispiel 4Example 4

2-(2-Aminobenzylsulfinyl)-benzimidazol2- (2-aminobenzylsulfinyl) benzimidazole

5,1 g 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol werden in 300 ml Methylenchlorid unter magnetischer Rührung bei 0 bis 5°C mit 4,1 g m-Chlorperbenzoesäure portionsweise versetzt, sodann eine Stunde bei 0-5°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und trocknet an der Luft, sodann suspendiert man das Produkt in einem Gemsich aus 200 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Verbindung ab und wäscht gut mit Wasser nach.
Farblose Kristalle, Schmp. 175-176°C (Zers.) aus Acetonitril.5.1 g of 2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole are added in portions in 300 ml of methylene chloride with magnetic stirring at 0 to 5 ° C with 4.1 g of m- chloroperbenzoic acid, then one hour at 0-5 ° C and another Stirred for one hour at room temperature. The crystalline precipitate is filtered off, washed with methylene chloride and dried in air, then the product is suspended in a mixture of 200 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stirred for 1 hour at room temperature, the compound is filtered off and washed well after with water.
Colorless crystals, mp. 175-176 ° C (dec.) From acetonitrile.

Beispiel 5Example 5

2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole

a) 2-Phthalimidobenzylbromid
60 g (0,25 Mol) 2-Phthalimidotoluol, 45 g N-Bromsuccinimid (0,25 Mol) und 0,3 g Azobisisobutyronitril werden in 600 ml CCl4 suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bei Siedetemperatur das ausgefallene Succinimid abgesaugt, und das Lösungsmittel einrotiert. Das rohe Benzylbromid (≈80 g) wird noch einmal mit Toluol einrotiert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
b) 2-(2-Phthalimidobenzyl-thio)-benzimidazol
40 g 2-Mercaptobenzimidazol werden bei Raumtemperatur in 300 ml DMF gelöst und 11 g NaH (55%) zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das obige rohe Benzimidazol (80 g) hinzugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und einrotiert. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung über eine Kieselgel-Säure mit Ether als Laufmittel filtriert.
Fp.:174-175°C.
c) 2-(2-Aminobenzylthio)-benzimidazol
0,1 Mol Phthalimidoverbindung und 0,1 Mol Hydrazin- hydrat werden in 200 ml Ethanol bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das ausgefallene Hydrazid wird in einer Emulsion von 2n NaOH und Methylenchlorid zersetzt, wobei das gebildete Amin in die organische Phase übergeht. Diese Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und einrotiert. Der ölige Rückstand wird durch Anrühren mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht.
Die so erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung.
In analoger Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt: a) 2-phthalimidobenzyl bromide
60 g (0.25 mol) of 2-phthalimidotoluene, 45 g of N-bromosuccinimide (0.25 mol) and 0.3 g of azobisisobutyronitrile are suspended in 600 ml of CCl 4 and heated under reflux for 2 hours. The precipitated succinimide is then filtered off with suction and the solvent is spun in. The crude benzyl bromide (≈80 g) is spun in again with toluene and used in the next step without further purification.
b) 2- (2-phthalimidobenzylthio) benzimidazole
40 g of 2-mercaptobenzimidazole are dissolved in 300 ml of DMF at room temperature and 11 g of NaH (55%) are added. After the evolution of gas has ended, the above crude benzimidazole (80 g) is added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The solution is then evaporated, the residue is mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried with Na 2 SO 4 and evaporated. For cleaning, the oily residue is filtered through a silica gel with ether as the eluent.
MP: 174-175 ° C.
c) 2- (2-aminobenzylthio) benzimidazole
0.1 mol of phthalimido compound and 0.1 mol of hydrazine hydrate are stirred in 200 ml of ethanol at room temperature for one hour. The precipitated hydrazide is decomposed in an emulsion of 2N NaOH and methylene chloride, the amine formed passing into the organic phase. This phase is separated off, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The oily residue is crystallized by stirring with diisopropyl ether.
The compound thus obtained is identical to the compound prepared according to Example 3.
The following compounds of the general formula I are prepared in an analogous procedure:

Tabelle table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Fortsetzung Tabelle Continued table

Claims (10)

1. Verbindung der Formel I in welcher
a1) R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl, worin 1 oder 2 der Methylengruppen jeweils durch Sauerstoff, Imino, (C1-C4)-Alkylimino und/oder (C1-C4)-Alkanoylimino ersetzt sein können,
(C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl, worin Phenyl jeweils mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl (C1-C6)-Alkylcarbamoyl oder eine andere physiologisch verträgliche säure- oder basenlabile Schutzgruppe bedeuten, oder
a2) R1 und R2 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] n- stehen, die eine Doppelbindung enthalten kann, worin n = 4, 5 oder 6 ist und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ersetzt sein kann,
b) R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)- Alkyl-Y oder Phenyl-Y- worin Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder -[CH2] m - mit m= 0, 1 oder 2 bedeutet,
-CO-R10, -SO2NR11R12, -O-COR11, -NR11- COR12, NR11-SO2R12 oder -NR11R12 stehen, oder
c) R1 wie unter a1) und
R4,R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
R2 und R3 gemeinsam für eine Kette -[CH2] m -X- stehen, worin m wie oben definiert ist und x in der Position von R3 steht und Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder NR9 bedeutet, oder
d1) R5 und R6 wie unter b) definiert sind und
R3 und R4 gemeinsam für eine Kette W stehen, wobei W für -[CH2] p - steht, mit p = 3 oder 4, worin eine oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder NR9 ersetzt sein können, oder W gemeinsam mit den diese Gruppe tragenden beiden C-Atomen ein ankondensiertes Benzosystem bildet, oder
d2) R3 wie unter b) oder C) und
R6 wie unter b) definiert sind und
R4 und R5 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist, oder
d3) R3 wie unter b) oder c) und
R4 wie unter b) definiert sind und
R5 und R6 gemeinsam für eine Kette W stehen, die wie oben definiert ist,
e1) R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
e2) R1 bis R5 wie unter a1), a2), b), c), d1) und/oder d2) definiert sind und
R8 wie unter e1) definiert ist und
R6 und R7 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] m - stehen, worin m wie oben definiert ist,
f) R9 Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkanoyl,
g) R10 (C1-C5)-Alkyl, (C5 oder C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder -NR11R12 bedeuten,
h1) R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl das mit (C1-C3)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, bedeutet, oder
h2) R11 und R12 gemeinsam für eine Methylenkette -[CH2] q - stehen, worin q= 4 oder 5 ist,
i) A für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht,
k) R13 und R14 gleich oder verschieden ist und die für R3 bis R6 unter b) definierten Bedeutungen hat, und
l) R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.1. Compound of formula I. in which
a 1 ) R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, in which 1 or 2 of the methylene groups each have oxygen, imino, (C 1 -C 4 ) alkylimino and / or (C 1 -C 4 ) alkanoylimino can be replaced,
(C 3 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) alkynyl, phenyl or phenyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, where phenyl is in each case with (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl can be mono-, di- or tri-substituted,
(C 1 -C 6 ) alkanoyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkylcarbamoyl or another physiologically compatible acid or base-labile protecting group, or
a 2 ) R 1 and R 2 together represent a methylene chain - [CH 2 ] n - which can contain a double bond, in which n = 4, 5 or 6 and in which a methylene group can be replaced by oxygen, sulfur or NR 9 ,
b) R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) - alkyl-Y or phenyl-Y- where Y is oxygen, sulfur, sulfinyl , Sulfonyl or - [CH 2 ] m - with m = 0, 1 or 2,
-CO-R 10 , -SO 2 NR 11 R 12 , -O-COR 11 , -NR 11 - COR 12 , NR 11 -SO 2 R 12 or -NR 11 R 12 , or
c) R 1 as under a 1 ) and
R 4 , R 5 and R 6 are as defined under b) and
R 2 and R 3 together represent a chain - [CH 2 ] m -X-, where m is as defined above and x is in the position of R 3 and is methylene, oxygen, sulfur or NR 9 , or
d 1 ) R 5 and R 6 are as defined under b) and
R 3 and R 4 together represent a chain W, where W represents - [CH 2 ] p -, with p = 3 or 4, in which one or two methylene groups can be replaced by oxygen or NR 9 , or W together with the this group carrying two carbon atoms forms a fused-on benzo system, or
d 2 ) R 3 as under b) or C) and
R 6 are as defined under b) and
R 4 and R 5 together represent a chain W, which is as defined above, or
d 3 ) R 3 as under b) or c) and
R 4 are as defined under b) and
R 5 and R 6 together represent a chain W which is defined as above,
e 1 ) R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or methyl, or
e 2 ) R 1 to R 5 are as defined under a 1 ), a 2 ), b), c), d 1 ) and / or d 2 ) and
R 8 is as defined under e 1 ) and
R 6 and R 7 together represent a methylene chain - [CH 2 ] m -, where m is as defined above,
f) R 9 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkanoyl,
g) R 10 is (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 5 or C 6 ) cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NR 11 R 12 ,
h 1 ) R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl with (C 1 -C 3 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl and / or halogen can be mono-, di- or tri-substituted, means, or
h 2 ) R 11 and R 12 together represent a methylene chain - [CH 2 ] q -, in which q = 4 or 5,
i) A represents sulfur, sulfinyl or sulfonyl,
k) R 13 and R 14 are identical or different and have the meanings defined for R 3 to R 6 under b), and
l) R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and their physiologically tolerable salts. 2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher A für Schwefel oder Sulfinyl steht,
R7, R8 und R15 jeweils Wasserstoff bedeutet,
einer der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet und R13 oder R14 für Wasserstoff steht, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.2. Compound of formula I according to claim 1, in which A represents sulfur or sulfinyl,
R 7 , R 8 and R 15 each represent hydrogen,
one of the radicals R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is hydrogen and R 13 or R 14 is hydrogen, and their physiologically tolerable salts. 3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Phenyl oder Phenyl-(C1-C3)-Alkyl, die beide wie im Anspruch 1 definiert monosubstituiert sein können, (C1-C3)-Alkanoyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom für Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, Piperazino, 3- (C1-C3)-Alkylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino stehen,
R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl bedeuten oder zwei benachbarte Reste eine im Anspruch 1 unter d1)-d3) definierte Kette W bilden,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R15 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.3. A compound of formula I according to claim 1 or 2, in which
R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, allyl, propargyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 3 ) alkyl, both of which can be monosubstituted as defined in claim 1, denote (C 1 -C 3 ) alkanoyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or
R 1 and R 2 together with the N atom carrying them represent pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, piperazino, 3- (C 1 -C 3 ) -alkylpiperazino, morpholino or thiomorpholino,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or two neighboring residues form a chain W as defined in claim 1 under d 1 ) -d 3 ),
R 7 and R 8 each represent hydrogen,
R 13 and R 14 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, and
R 15 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their physiologically tolerable salts. 4. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl bedeuten,
R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxy bedeuten oder R4 und R5 zusammen für -CH=CH-CH=CH- stehen,
R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R15 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.4. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 3, in which
R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, methyl, ethyl or phenyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are identical or different and represent hydrogen or methoxy or R 4 and R 5 together represent -CH = CH-CH = CH-,
R 7 and R 8 each represent hydrogen,
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, methyl or trifluoromethyl, and
R 15 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen, and their physiologically tolerable salts. 5. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1,3 und 4, in welcher
A für Schwefel oder Sulfinyl steht,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.5. A compound of formula I according to one of claims 1, 3 and 4, in which
A represents sulfur or sulfinyl,
and their physiologically tolerable salts. 6. 2-(2-Methylamino-benzylsulfinyl)-benzimidazol und dessen physiologisch verträglichen Salze.6. 2- (2-methylamino-benzylsulfinyl) benzimidazole and its physiologically acceptable salts. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II in welcher R13, R14 und R15 wie in Anspruch 1 definiert sind und
Q1 i. eine Abgangsgruppe oder
ii. -SH, -S oder SO2 bedeutet,
umsetzt mit einer Verbindung der Formel III in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie im Anspruch 1 definiert sind, und
Q2 im obengenannten Fall i. -SH, -S oder -SO2, im obengenannten Fall ii. eine Angangsgruppe bedeutet,
b) eine Verbindung der Formel IV in welcher R13 und R14 wie oben definiert sind, umsetzt, mit einer Verbindung der Formel V in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8 und A wie oben definiert sind und
R16 für eine veresternde Gruppe steht,
in den nach a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher A für -S- oder SO- und/oder R3 bis R6 und/oder R13, R14 für -S- oder -SO- haltige Reste stehen, zur entsprechenden -SO- oder -SO2-Gruppe oxidiert,
eine Verbindung der Formel I worin R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, alkyliert oder acyliert,
eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 für Acyl steht, einer desacylierenden Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft,
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt. 7. A process for the preparation of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 6, characterized in that
a) a compound of formula II in which R 13 , R 14 and R 15 are as defined in claim 1 and
Q 1 i. a leaving group or
ii. Means -SH, -S or SO 2 ,
reacted with a compound of formula III in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in claim 1, and
Q 2 in the above case i. -SH, -S or -SO 2 , in the above case ii. a starting group means
b) a compound of formula IV in which R 13 and R 14 are as defined above, reacted with a compound of formula V. in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 R 8 and A are as defined above and
R 16 represents an esterifying group,
in the compounds of formula I obtained according to a) and b), in which A represents -S- or SO- and / or R 3 to R 6 and / or R 13 , R 14 represents -S- or -SO- containing radicals are oxidized to the corresponding -SO or -SO 2 group,
a compound of the formula I in which R 1 and / or R 2 is hydrogen, alkylated or acylated,
subjecting a compound of the formula I in which R 1 and / or R 2 is acyl to a deacylating hydrolysis or hydrogenolysis,
a compound of the formula I thus obtained is optionally converted into its physiologically tolerable salt. 8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als Heilmittel.8. Connection according to one of claims 1 to 6 for Use as a remedy. 9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als Magensäuresekretionshemmer.9. A compound according to any one of claims 1 to 6 Use as gastric acid secretion inhibitor. 10. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.10. Pharmaceutical composition containing a compound according to one of claims 1 to 6.
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