DE3519693C1 - - Google Patents
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Description
(VIIIb)(VIIIb)
2020th
worin R1 und R4 die angegebene Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure
umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren überführt.wherein R 1 and R 4 have the meanings given, in the presence of an acid
converts, and the compounds thus obtained are optionally converted into their salts with physiologically acceptable acids.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.7. Medicament containing a compound according to claim 1.
8. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen.8. Use of the compound according to claim 1 in combating cardiac arrhythmias.
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft neue Pyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.The invention relates to new pyridine derivatives, processes for their preparation and their use in fighting disease.
In der DE-OS 27 11 655 sind bereits Pyridinyl-aminoalkylether beschriebene, die antiarrythmische und/oder Iokalanästhetische Wirkungen besitzen. Die bekannteste dieser Verbindungen ist das Barucainid (Beispiel 34 der genannten DE-OS).In DE-OS 27 11 655 pyridinyl-aminoalkyl ethers are already described, the antiarrythmic and / or Have local anesthetic effects. The best known of these compounds is barucainide (Example 34 of mentioned DE-OS).
Es wurden nun Verbindungen mit einer überlegenen Wirkung gefunden.Compounds with a superior effect have now been found.
Gegenstand der Erfindung sind Pyridin-Derivate der Formel IThe invention relates to pyridine derivatives of the formula I
CH2-CH2-CH2-CH2-NH — R4 CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH - R 4
(D(D
CH3 CH 3
2525th
JOJO
4040
4545
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R2 eine Hydroxymethylgruppe, soR 2 is a hydroxymethyl group, so
R3 eine Dimethylaminomethyl-, Pyrrolidinomethyl-, Piperidinomethyl- oder Morpholinomethylgruppe oderR 3 is a dimethylaminomethyl, pyrrolidinomethyl, piperidinomethyl or morpholinomethyl group or
R2 und R3 zusammen auch die Gruppe -CH2-O-CH2-, worin ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxy-R 2 and R 3 together also represent the group -CH 2 -O-CH 2 -, in which a hydrogen atom is replaced by a hydroxy
oder Methoxygruppe ersetzt sein kann, und R4 eine n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppeor methoxy group can be replaced, and R 4 is an n-propyl, isopropyl or n-butyl group
darstellen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.represent, as well as their salts with physiologically acceptable acids.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in der R1 die angegebene Bedeutung hat, R2 eine Hydroxymethylgruppe, R3 eine Morpholinomethylgruppe oder R2 und R3 zusammen die Gruppen -CH2-O-CH2-, -CHOH-O-CH2 oder -CH2-O-CHOH- und R4 eine Isopropylgruppe darstellen.Preference is given to the compounds of the formula I in which R 1 has the meaning given, R 2 is a hydroxymethyl group, R 3 is a morpholinomethyl group or R 2 and R 3 together represent the groups -CH 2 -O-CH 2 -, -CHOH-O- CH 2 or -CH 2 -O-CHOH- and R 4 represent an isopropyl group.
Als physiologisch verträgliche Säuren eignen sich insbesondere zur Salzbildung:Physiologically compatible acids are particularly suitable for salt formation:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicydische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Meleinsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure oder Salicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Cydohexylaminosulfonsäure oder Sulfanilsäure. Weitere Säuren können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.Hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, fumaric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, Succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, melic acid, Pyruvic acid, benzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid or salicylic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, Cydohexylaminosulfonic acid or sulfanilic acid. Further acids can result from advances in drug research, Volume 10, pages 224 to 225, Birkhäuser-Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, can be taken.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man a) ein Pyridinol der Formel IIThe compounds of the formula I can be prepared by a) a pyridinol of the formula II
(II)(II)
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given, with a compound of the formula III X-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NHR 4
worin R4 die angegebene Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oderwherein R 4 has the meaning given and X is a reactive group, or
b) ein Pyridinol der Formel II mit einer Verbindung der Formel IVb) a pyridinol of the formula II with a compound of the formula IV
Y-CH2-CH2-CH2-CH2-ZY-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Z
worin Y und Z ein Halogenatom bedeuten, und anschließend mit einem Anion der Formel V NH2-R4 wherein Y and Z represent a halogen atom, and then with an anion of the formula V NH 2 -R 4
worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt, oderwherein R 4 has the meaning given, or
c) ein Amin der Formel VIc) an amine of the formula VI
0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2
CH3 CH 3
HI,HI,
IV,IV,
V,V,
(VI)(VI)
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII X-R4 wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given, with a compound of the formula VII XR 4
worin X und R4 die angegebene Bedeutungen besitzen, oderwherein X and R 4 have the meanings given, or
d) — falls R2 und R3 zusammen die Gruppe -CH2-O-CH2 bedeuten, worin ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, — eine Verbindung der Formel Villa oder VIIIbd) - if R 2 and R 3 together represent the group -CH 2 -O-CH 2 , in which one hydrogen atom has been replaced by a hydroxyl group, - a compound of the formula Villa or VIIIb
HO —CHHIGH
CH2 CH 2
0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NHR 4
CH3 CH 3
(Villa)(Villa)
oderor
CH2OHCH 2 OH
O = CHO = CH
CH2 CH 2
0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NHR 4
CH3 CH 3
(VIIIb)(VIIIb)
worin R1 und R4 die angegebene Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säurewherein R 1 and R 4 have the meanings given, in the presence of an acid
umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.converts, and the compounds thus obtained, optionally in their salts with physiologically compatible Acids transferred.
Die Umsetzung a) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt bei Temperaturen von 0 bis 150° C, vorzugsweise 20 bis 100° C. Zweckmäßige Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol oder Ethanol, niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Benzol oder Akyl-The reaction a) is expediently carried out in a solvent at temperatures from 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C. Appropriate solvents are lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms, especially methanol or ethanol, lower aliphatic ketones, especially acetone, benzene or alkyl
oder Halogenbenzole, wie Chlorbenzol oder Toluol, aliphatische oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Wenn ein Ether als Lösungsmittel verwendet wird, kann diesem zweckmäßig als zusätzliches Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden.or halobenzenes, such as chlorobenzene or toluene, aliphatic or cyclic ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. When an ether is used as a solvent hexamethylphosphoric triamide can expediently be added to this as an additional solvent will.
In einer vorteilhaften Variante, insbesondere dann, wenn keine leicht verseifbaren funktionellen Gruppen im » Pyridinol vorhanden sind, werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse, wie beispielsweise von M. Makosza in Pure and Applied Chemistry, 1975, Nr. 43, Seite 439 beschrieben, angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer ι ο quartären Ammoniumbase oder einer Phosphoniumbase, die in katalytischer Menge in Form ihres Salzes eingesetzt wird, beispielsweise Triethylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tributyl-hexadecylphosphoniumbromid. In an advantageous variant, especially if no easily saponifiable functional groups in the » Pyridinol are present, two-phase solvent mixtures, especially mixtures of water with a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane or a benzene hydrocarbon such as benzene or toluene, and the known method of phase transfer catalysis, such as by M. Makosza in Pure and Applied Chemistry, 1975, No. 43, p. 439, applied. The preferred Bases are base mixtures of an alkali hydroxide, in particular sodium hydroxide, and an ι ο quaternary ammonium base or a phosphonium base, which in catalytic amounts in the form of their salt is used, for example triethylbenzylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, tributylhexadecylphosphonium bromide.
Als reaktionsfähige Gruppe für X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasser- ι? stoffsäure, Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe zu nennen: Dabei ist für X Chlor, Brom oder Jod bevorzugt.A reactive group for X is in particular a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or iodine-hydrated? chemical acid, sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as, for example, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 4-toluenesulphonic acid, esterified hydroxyl groups: where X is chlorine, bromine or iodine preferred.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Base als säurebindendes Mittel, wie einem Alkalihydroxid, -carbonat oder -alkoholat, wobei insbesondere die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden, durchgeführt.The reaction is expediently in the presence of an equivalent or excess amount of base as acid-binding agent, such as an alkali hydroxide, carbonate or alcoholate, in particular the corresponding Sodium or potassium compounds are used.
Für die Umsetzung kann man auch die Verbindung II in Form ihres Alkalisalzes, insbesondere des Natriumoder Kaliumsalzes verwenden. Zur Salzbildung werden die oben genannten Alkaliverbindungen verwendet oder auch, insbesondere wenn ein aprotisches Lösungsmittel verwendet wird, Natrium- oder Kaliumamid oder -hydrid.For the reaction you can also use the compound II in the form of its alkali metal salt, in particular sodium or Use potassium salt. The above-mentioned alkali compounds are used for salt formation or also, especially if an aprotic solvent is used, sodium or potassium amide or hydride.
Die Verfahrensbedingungen für die Umsetzung von II mit IV (Verfahren b)) entsprechen im Hinblick auf die verwendeten Lösungsmittel, Basen als säurebindende Mittel und Temperaturen den im Verfahren a) genannten. Um die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere Veretherungen aus 2 Mol II möglichst niedrig zu halten, wird vorteilhafterweise die Verbindung IV in wenigstens doppelt molarem Überschuß verwendet oder man verwendet eine Verbindung, in der X und Y verschieden sind, so daß deren unterschiedliche Reaktivität 3() ausgenutzt werden kann, wie es beispielsweise bei Brom gegenüber Chlor der Fall ist.The process conditions for the reaction of II with IV (process b)) correspond to those mentioned in process a) with regard to the solvents used, bases as acid-binding agents and temperatures. In order to keep the formation of by-products, in particular etherifications from 2 mol II as low as possible, the compound IV is advantageously used in at least a double molar excess or a compound is used in which X and Y are different so that their different reactivity 3 () can be exploited, as is the case, for example, with bromine versus chlorine.
Das so entstehende Zwischenprodukt der Formel IXThe resulting intermediate of the formula IX
0-CH2-CH2-CH2-CH2-Z ·»0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Z · »
(IX)(IX)
kann isoliert und anschießend für sich mit einem Amin NH2R4 umgesetzt werden oder auch direkt in dem erhaltenen Reaktionsgemisch aus dem ersten Verfahrensschritt mit dem Amin umgesetzt werden.can be isolated and then reacted by itself with an amine NH2R 4 or can also be reacted directly with the amine in the reaction mixture obtained from the first process step.
Diese Umsetzung wird ebenso, wie oben angegeben, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dabei kann als Base auch ein Überschuß des Amins NH2—R4 verwendet werden, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen von 60 bis 200C unter Normaldruck oder gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, besonders wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.This reaction is also, as indicated above, expediently carried out in a solvent and in the presence of a base. It can be used as a base 4, an excess of the amine NH2-R, which can serve as a solvent simultaneously. The reaction takes place at elevated temperatures, generally at temperatures from 60 to 20 ° C. under normal pressure or, if appropriate, in a closed vessel under increased pressure, especially if a highly volatile amine is used.
Die Aminalkylierung gemäß Verfahren c) wird zweckmäßigerweise in einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel, bevorzugt Natriumcarbonat, bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu Rückflußtemperaturen durchgeführt.The amine alkylation according to process c) is expediently in a lower alcohol, preferred Methanol or ethanol, and in the presence of a base as an acid-binding agent, preferably sodium carbonate, carried out at room temperatures or elevated temperatures up to reflux temperatures.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 eine Isopropylgruppe bedeutet, kann auch durch reduktive Aminalkylierung erfolgen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin durchgeführt.A compound of the formula I in which R 4 is an isopropyl group can also be prepared by reductive amine alkylation. This reaction is preferably carried out as a catalytic hydrogenation in the presence of platinum.
Die für die Herstellungsverfahren benötigten Ausgangsstoffe sind nach bekannten Verfahren erhältlich (vgl. beispielsweise DE-OS 27 11 655).The starting materials required for the manufacturing process can be obtained using known processes (cf. for example DE-OS 27 11 655).
Die Verbindung der Formel VI kann durch Erhitzen von Verbindung IX, gelöst in einem niederen Alkohol, wie Ethanol, mit überschüssigem Ammoniak in einem geschlossenen System hergestellt werden. Sie können auch durch Erhitzen von Verbindungen der Formel IX, gelöst in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, mit Phthalimidkalium unter Bildung der entsprechenden Phthalimidderivate und deren Umsetzung mit Hydroxylamin, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol, und in Gegenwart eines Alkoholate, wie Natriummethanolat, hergestellt werden.The compound of formula VI can be obtained by heating compound IX, dissolved in a lower alcohol, like ethanol, can be made with excess ammonia in a closed system. You can also by heating compounds of the formula IX, dissolved in a polar solvent, in particular Dimethylformamide, with phthalimide potassium to form the corresponding phthalimide derivatives and their Reaction with hydroxylamine, preferably in a lower alcohol such as methanol, and in the presence of one Alcoholates such as sodium methoxide can be produced.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsverbindungen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze können als basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls in Form von Hydraten vorliegen. Die beim Herstellungsverfahren erhaltenen Säureadditiionssalze können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, mit basischen Mitteln, wie Alkali- oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen ohne weiteres mit organischen oder anorganischen Säuren in die SalzeThe compounds according to the invention are obtained depending on the process conditions and starting compounds in free form or in the form of their acid addition salts also included in the invention. the Acid addition salts can be used as basic, neutral or mixed salts, optionally in the form of hydrates are present. The acid addition salts obtained in the preparation process can be used in a manner known per se be converted into the free base with basic agents such as alkali or ion exchangers. on the other hand the free bases obtained can readily be converted into the salts with organic or inorganic acids
übergeführt werden.be transferred.
Gegebenenfalls können die Säureadditionssalze, wie die Pikrate oder Perchlorate, auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, indem man die freien Basen in diese Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.Optionally, the acid addition salts, such as the picrates or perchlorates, can also be used to clean the The compounds obtained are used by converting the free bases into these salts, separating them off and removing them the salts in turn releases the bases.
Die neuen Verbindungen können zum Teil je nach der Wahl der Ausgangsverbindungen und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate anfallen. Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung in die Diastereomeren, oder mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel. Besonders gebräuchliche optisch ίο aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure oder Camphersulfonsäure. The new compounds can in part depending on the choice of starting compounds and modes of operation arise as optical antipodes or racemates. Obtained racemates can be according to known methods in break down the optical antipodes, for example by reacting with one with the racemic compound Salt-forming optically active acid and separation into diastereomers, or with the help of microorganisms or by recrystallization from an optically active solvent. Particularly common optically ίο Active acids are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, malic acid, mandelic acid or camphorsulphonic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark antiarrhythmisch wirksam und eignen sich zur Therapie von Herzrhythmusstörungen. Die pharmakologischen Untersuchungen zur Bestimmung der antiarryhthmischen Wirkung wurden im Vergleich zu dem Antiarrhythmikum Barucainid durchgeführt.The compounds according to the invention are strongly antiarrhythmic and are suitable for the therapy of Arrhythmia. The pharmacological studies for the determination of the antiarrhythmic Effects were compared to the antiarrhythmic barucainide.
Als Versuchstiere dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 180 bis 300 g. Die Narkose erfolgte mit 100 mg/kg Thiobutabarbital Lp. Zur Erzeugung von Arrhythmien wurde Akonitin mit einer dosierungsgeschwindigkeit von 5 μg/kg χ min-1 infundiert. Die Prüfsubstanzen wurden intravenös unmittelbar vor Beginn der Akonitin-Infusion appliziert. Meßgröße ist die Menge Akonitin, die bei den Tieren im EKG zum Auftreten der ersten Arrhythmien (Verlust von P. ventrikuläre Extrasystolen und Tachykardien) führt. Bei unbehandelten Tieren betrug die arrhythmogene Akonitin-Dosis 16,5 ±0,34 μg/kg (n = 120). Aus der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Zunahme der arrhythmogenen Akonitin-Dosis (Δ %) wird die Dosis bestimmt, die 50 % Zunahme bewirkt.Male Sprague-Dawley rats weighing 180 to 300 g were used as test animals. The anesthesia was performed with 100 mg / kg thiobutabarbital Lp. To generate arrhythmias, aconitine was infused at a rate of 5 μg / kg χ min- 1 . The test substances were administered intravenously immediately before the start of the aconitin infusion. The measured quantity is the amount of aconitin which leads to the occurrence of the first arrhythmias (loss of P. ventricular extrasystoles and tachycardias) in the animals on the EKG. In untreated animals, the arrhythmogenic aconitin dose was 16.5 ± 0.34 μg / kg (n = 120). The dose which causes a 50% increase is determined from the linear relationship between the log dose (mg / kg) of the test substances and the relative increase in the arrhythmogenic aconitin dose (Δ%).
Als weiteres Kriterium für die antiarrhythmische Wirkstärke wird die maximal erreichte Wirkung (Δ %) gewertet. The maximum effect achieved (Δ %) is assessed as a further criterion for the antiarrhythmic potency.
Außerdem wird die Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, die im EKG toxische Veränderungen hervorruft (ST-Senkung; P-Verlust; Extrasystolen). Als Maß für die therapeutische Breite der neuen Verbindungen wird der Quotient aus der EKG-toxischen Dosis und der antiarryhtmischen ED 50 gewertet.In addition, the dose of the test substance that causes toxic changes in the ECG is determined (ST depression; P loss; Extrasystoles). As a measure of the therapeutic breadth of the new compounds, the The quotient of the ECG-toxic dose and the anti-arrhythmic ED 50 is evaluated.
Die Tabelle zeigt die antiarrhythmische Wirkung (ED 50), die maximal erreichte Wirung (Δ %) und die therapeutische Breite der neuen Verbindungen.The table shows the antiarrhythmic effect (ED 50), the maximum effect achieved (Δ %) and the therapeutic range of the new compounds.
-JO Beim Vergleich der ED 50-Werte haben die Substanzen der Beispiele 1, 2 und 3 eine 2,8- bis 10,3fach stärke Wirkung als Barucainid. Weiterhin übertreffen die Substanzen der Beispiele 2, 3 und 4 Barucainid hinsichtlich der maximal erreichten Wirkung. Die therapeutische Breite ist bei allen Substanzen deutlich größer als bei Barucainid.-JO When comparing the ED 50 values, the substances of Examples 1, 2 and 3 are 2.8 to 10.3 times stronger Acts as a barucainide. Furthermore, the substances of Examples 2, 3 and 4 outperform barucainide with respect to the maximum effect achieved. The therapeutic range is significantly greater for all substances than for Barucainide.
Antiarrhythmische Wirkung und therapeutische Breite bei der RatteAntiarrhythmic effects and therapeutic range in the rat
' Antiarrhythmische Wirkung auf die Akonitianrrhythmie'Antiarrhythmic effect on aconitian rhythm
(Zunahme der Dauer der Akonitininfusion bis zum Auftreten von Arrhythmien)
2Toxische Wirkung auf das EKG (Auftreten von Extrasystolen)
3Therapeutische Breite (toxische Dosis: ED 50)(Increase in the duration of the aconitin infusion until arrhythmias occur)
2 Toxic effect on the ECG (occurrence of extrasystoles)
3 therapeutic range (toxic dose: ED 50)
Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.The therapeutic agents or preparations are made with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries according to the desired Type of application made with a suitable dosage in a known manner.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.The preferred preparations consist of a dosage form which is suitable for oral administration. Such dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders and solutions or suspensions or depot forms.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungsformen, wie Injektionslösungen oder Zusätze zu Infusionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.Of course, parenteral preparation forms, such as injection solutions or additives, are also possible Infusion solutions, into consideration. Suppositories may also be mentioned as preparations, for example.
Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethyien, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.The corresponding tablets can, for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, Calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn, starch, alginic acid or polyvinylpyrrolidone, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Agents for achieving the depot effect, such as carboxypolymethyls, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, coated tablets can usually be coated with cores produced analogously to the tablets Agents used in dragee coatings, for example collidon or shellac, gum arabic, Talc, titanium dioxide or sugar. The coated tablet can also consist of several layers exist, whereby the excipients mentioned above for the tablets can be used.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmackverbes- "' sernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie beispielsweise Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe, wie Parahydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln könne beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 'Solutions or suspensions with the active ingredients according to the invention can additionally taste-improving "' Souring agents such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, flavorings such as vanillin or orange extract, contain. You can also use suspension auxiliaries, such as sodium carboxymethyl cellulose, or Contains preservatives such as parahydroxybenzoates. Capsules containing active ingredients can, for example be prepared by combining the active ingredient with an inert carrier such as lactose or sorbitol, mixes and encapsulates in gelatin capsules. '
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenem Trägermaterial, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen bzw. dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be made, for example, by mixing them with the appropriate carrier material, such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.
Die Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Substanz am Menschen liegt bei 5 bis 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 80 mg.The single dose of a substance according to the invention in humans is 5 to 100 mg, preferably 10 up to 80 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. '5 The following examples explain the invention without, however, restricting it. ' 5
2- M ethyl-3-(4-isopropylaminobutoxy)-4-( 1 '-morpholinomethyl-S-hydroxy-methyl-ö-benzylpyridintrihydrochlorid 2- M ethyl-3- (4-isopropylaminobutoxy) -4- (1'-morpholinomethyl-S-hydroxy-methyl-δ-benzylpyridine trihydrochloride
a) A. Herstellung des Ausgangsmaterialsa) A. Preparation of the starting material
203,6 g (1 Mol) Pyridoxal-hydrochlorid (Merck, 500764) wurden in 1,21 Methanol gelöst und nach 18 h Stehen bei Raumtemperatur zum Rückfluß erwärmt. Im Verlauf von 3 h wurden 200 ml abdestilliert; nach Dünnschichtchromatographie war danach das Ausgangsmaterial vollständig in das Monomethylacetal umgewandelt. Man engte am Rotationsverdampfer auf 600 ml ein, filtrierte die warme Lösung und versetzte mit 300 ml Methyl-tert-butylether. Man filtrierte nach 12 h Stehen, wusch mit einem 50 %igen Gemisch aus Methanol und Methyl-tert-butylether nach und erhielt nach Trocknen 145 g feine weiße Nadeln, Fp. 164° C.203.6 g (1 mol) of pyridoxal hydrochloride (Merck, 500764) were dissolved in 1.21 of methanol and, after 18 h Stand heated to reflux at room temperature. 200 ml were distilled off in the course of 3 hours; after According to thin layer chromatography, the starting material was completely converted into the monomethyl acetal. It was concentrated to 600 ml on a rotary evaporator, the warm solution was filtered and added with 300 ml of methyl tert-butyl ether. After standing for 12 hours, the mixture was filtered and washed with a 50% mixture Methanol and methyl tert-butyl ether and obtained, after drying, 145 g of fine white needles, melting point 164 ° C.
b) Zu 250 ml Morpholin wurden 120 g (0,55 Mol) des Kristallisats unter Stickstoff eingetragen. Unter Temperaturanstieg auf 43° C entstand eine gelbe Suspension, zu der man innerhalb von 10 min 90 g (0,85 Mol) Benzaldehyd tropfte. Dabei stieg die Temperatur auf 83° C. Man heizte im Verlauf von 2,5 h auf J< > 125° C Innentemperatur und destillierte dabei niedrigsiedende Anteile ab. Anschließend wurde bei 20 mbar und einer Badtemperatur von 50 bis 1000C eingeengt. Unter mechanischem Rühren wurden bei 700C langsam 300 ml Methylenchlorid unter RückfluOkühlung zugetropft. Man kühlt auf 200C und gab zur dunkelbraunen Lösung 90 g (1,6 Mol) KOH in 600 ml Wasser. Man rührte 5 min nach, trennte im Scheidetrichter und wusch die Wasserphase mit 150 ml Methylenchlorid nach. Die Methylenchloridlösungen wurden J5 zweimal mit 75 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen wurden mit 300 ml Methylenchlorid versetzt und unter Rühren durch Zugabe von 280 ml 10 %iger HCl auf pH 8 bis 8,2 eingestellt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und die Wasserphase zweimal mit je 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete über Natriumsulfat und erhielt nach Abziehen des Lösungsmittels 224 g dickflüssiges braunes öl. Dieses Öl wurde im Autoklaven in 600 ml Methanol gelöst und mit 10 g Katalysator (Degussa Typ ElON, 10% Palladium auf Kohle) bei 400C und 10 bar Wasserstoff druck hydriert. Das Hydrierprodukt wurde unter Eiskühlung auf 1O0C mit 24 g NaOH in 160 ml Wasser verrührt. Man saugte ab und wusch den Rückstand mit Wasser nach. Das Filtrat wurde auf 800 ml eingeengt und mit Salzsäure auf pH 8 eingestellt.b) 120 g (0.55 mol) of the crystals were added to 250 ml of morpholine under nitrogen. With the temperature rising to 43 ° C., a yellow suspension was formed, to which 90 g (0.85 mol) of benzaldehyde were added dropwise over the course of 10 minutes. The temperature rose to 83 ° C. The heating was carried out in the course of 2.5 h to J <> 125 ° C. and low-boiling components were distilled off in the process. Then, at 20 mbar concentrated at a bath temperature of 50 to 100 0 C and. With mechanical stirring, 300 ml of methylene chloride was added dropwise under RückfluOkühlung at 70 0 C slowly. It is cooled to 20 ° C. and 90 g (1.6 mol) of KOH in 600 ml of water are added to the dark brown solution. The mixture was stirred for 5 minutes, separated in a separating funnel and the water phase was washed with 150 ml of methylene chloride. The methylene chloride solutions were extracted J5 twice with 75 ml of water. 300 ml of methylene chloride were added to the aqueous solutions and the pH was adjusted to 8 to 8.2 by adding 280 ml of 10% HCl while stirring. The methylene chloride phase was separated off and the aqueous phase was extracted twice with 120 ml of methylene chloride each time. It was dried over sodium sulfate and, after the solvent had been stripped off, 224 g of viscous brown oil were obtained. This oil was dissolved in an autoclave in 600 ml of methanol and hydrogenated pressure with 10 g of catalyst (Degussa type Elon, 10% palladium on charcoal) at 40 0 C and 10 bar hydrogen. The hydrogenation was stirred under cooling with ice to 1O 0 C with 24 g of NaOH in 160 ml water. It was filtered off with suction and the residue was washed with water. The filtrate was concentrated to 800 ml and adjusted to pH 8 with hydrochloric acid.
Bei 100C kristallisierten 41 g 2-Methyl-hydroxy-4-(l-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, Fp. 163° C (Methanol).At 10 0 C, 41 g of crystallized 2-methyl-hydroxy-4- (l-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, mp. 163 ° C (methanol).
c) 32,8 g des so erhaltenen Produktes wurden in 500 ml Aceton gelöst, mit 108 g 1,4-Dibrombutan und 138 g Kaliumcarbonat 10 h unter Rückfluß erhitzt. Man destillierte unter Vakuum das Lösungsmittel und zuletzt an der ölpumpe den Überschuß an 1,4-Dibrombutan ab.c) 32.8 g of the product thus obtained were dissolved in 500 ml of acetone, with 108 g of 1,4-dibromobutane and 138 g Potassium carbonate heated under reflux for 10 h. The solvent was distilled off in vacuo and finally the excess of 1,4-dibromobutane on the oil pump.
B. Herstellung des EndproduktsB. Manufacture of the final product
Das gemäß A.c) erhaltene Produkt wurde in 50 ml Isopropylamin 20 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Der Eindampfrückstand wird mit 2N NaOH versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Megnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 30 g freie Base des Endprodukts, die in 80 ml Ethanol mit etherischer Salzsäure versetzt wurde. Das dabei entstehende Rohkristallisat ergab nach Umlösen aus Ethanol 26 g 2-Methyl-3-(4-iso-propylaminobutoxy)-4-(l'-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl-pyridin-trihydrochlorid, Fp. 204 bis 205° C.The product obtained according to A.c) was reacted in 50 ml of isopropylamine for 20 h at room temperature. the 2N NaOH is added and the residue is extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 30 g of the free base of the end product were obtained, which was mixed with ethereal hydrochloric acid in 80 ml of ethanol. The resulting crude crystals gave after redissolving from ethanol 26 g of 2-methyl-3- (4-iso-propylaminobutoxy) -4- (l'-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzyl-pyridine-trihydrochloride, Mp. 204-205 ° C.
l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid1-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1,3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride
A. Herstellung des AusgangsmaterialsA. Preparation of the starting material
30,0 g (0,115 Mol) 6-Benzylpyridoxin wurden in 1,51 Wasser und 3,5 ml 4N Schwefelsäure gelöst. Man leitete Stickstoff durch die Lösung und trug 170 g (1,95 Mol) Mangandioxid portionsweise im Verlauf von 30 min ein. Man rührte 3,5 h bei Raumtemperatur weiter, filtrierte das anorganische Material ab und wäscht den Rückstand mit Wasser. Nach Einengen des Filtrats am Rotationsverdampfer nahm man in 500 ml Methanol auf und saugte erneut ab. Das gelbe Filtrat wurde vollständig eingeengt und in 21 Methanol gelöst. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur engte man ein und erhielt 21 g Rückstand, der mit Natriumhjydrogencarbonat auf pH 8,5 gestellt wurde. Der Festkörper wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 14,0 g l-Methoxy-4-benzyl-30.0 g (0.115 mol) of 6-benzylpyridoxine were dissolved in 1.5 liters of water and 3.5 ml of 4N sulfuric acid. Man directed Nitrogen through the solution and added 170 g (1.95 mol) of manganese dioxide in portions over the course of 30 minutes. The mixture was stirred for a further 3.5 hours at room temperature, the inorganic material was filtered off and the residue was washed with water. After concentrating the filtrate on a rotary evaporator, it was taken up in 500 ml of methanol and sucked off again. The yellow filtrate was completely concentrated and dissolved in 21% methanol. After 2 days at room temperature one concentrated and obtained 21 g of residue, which was adjusted to pH 8.5 with sodium hydrogen carbonate. The solid was filtered off with suction and recrystallized from methanol. 14.0 g of l-methoxy-4-benzyl-
6-methyl-7-hydroxy-l,3-dihydro-furan-[3,4-C]-pyridin als gelbe Nadeln, Fp. 177 bis 178°C (Zersetzung).6-methyl-7-hydroxy-1,3-dihydro-furan [3,4-C] pyridine as yellow needles, melting point 177 to 178 ° C. (decomposition).
Das so erhaltene Produkt wurde in die entsprechende 4-Brombutoxy-Verbindung übergeführt.The product thus obtained was converted into the corresponding 4-bromobutoxy compound.
Dazu löste man 10 g in 500 ml Aceton, versetzte mit 43 g 1,4-Dibrombutan und 110 g K2CO3. Man erwärmte h zum Rückfluß, saugte ab, wusch den Rückstand mit Aceton nach und engte unter Vakuum, zuletzt bei 6O0C ein. Man erhielt 16g bräunliches Öl.To this end, 10 g were dissolved in 500 ml of acetone, and 43 g of 1,4-dibromobutane and 110 g of K2CO3 were added. The mixture was heated to reflux for h, filtered off with suction, washed the residue with acetone and concentrated under vacuum, finally at 6O 0 C a. 16 g of brownish oil were obtained.
Durch Lösen in 50 ml Isopropylamin bei 25°C erhielt man nach 48 h l-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin in Form eines braunen Harzes nach Abdestillieren des Amin-Überschusses.By dissolving in 50 ml of isopropylamine at 25 ° C., l-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine was obtained after 48 hours in the form of a brown resin after the excess amine has been distilled off.
B. Herstellung des EndproduktsB. Manufacture of the final product
Ohne weitere Reinigung wurde das gemäß A erhaltene Produkt in 100 ml HCl 16 h bei Raumtemperatur gehalten, nach Zusatz von 2 g Aktivkohle 1 h gerührt und filtriert. Man wusch das Papierfilter mit Wasser nach und engte unter Vakuum bei 5O0C auf 50 ml ein. Man sättigte mit Ethylenglykol-di-methylether und filtrierte nach 20 h stehen bei 2O0C. Durch Waschen mit HaO-Ethylenglykol-dimethylether 1:5 und zuletzt mit dem reinen Lösungsmittel erhielt man 9 g kristallines l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-iso-propylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid)Fp.l94bisl97°C. Without further purification, the product obtained according to A was kept in 100 ml of HCl for 16 h at room temperature, after addition of 2 g of activated charcoal, stirred for 1 h and filtered. The paper filter was washed with water and concentrated under vacuum at 5O 0 C to 50 ml of a. One saturated with ethylene glycol dimethyl ether and filtered after 20 h standing at 2O 0 C. Washing with HaO-ethylene glycol dimethyl ether 1: 5, and finally with the pure solvent to give 9 g of crystalline l-hydroxy-4-benzyl-6 -methyl-7- (4-iso-propylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] -pyridine-dihydrochloride ) mp 194-197 ° C.
3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine
a) A. Herstellung des Ausgangsmaterialsa) A. Preparation of the starting material
6-Benzylpyridoxin wurden unter Kühlung im Eisbad und gutem Rühren mit Schwefelsäure und Aceton in Analogie zu H. Cohen, E.G. Hughes, J. Chem. Soc. 4384 (1952) in das Acetonid umgewandelt. Dabei entstand ein Isomeren-Gemisch, das überwiegend das gewünschte a4,a5-6-Ring-Acetal zur phenolischen Hydroxylgruppe enthielt. Man neutralisierte den Ansatz unter gutem Kühlen und guter Rührung durch Eingießen in überschüssige wäßrige Natronlauge, die mit Essigsäureethylester überschichtet war. Extraktion der wäßrigen Phase mit mehreren Portionen Essigester, Waschen mit 2N NaOH und H2O, Trocknen über K2CO3, Filtrieren und Einengen bei 400C am Rotationsverdampfer lieferten ein hellbraunes öl. Aus Petrolether kristallisierte das reine gewünschte Acetonid, Fp. 120 bis 121°C (farblose Nadeln).6-Benzylpyridoxine were cooled in an ice bath and stirred well with sulfuric acid and acetone in analogy to H. Cohen, EG Hughes, J. Chem. Soc. 4384 (1952) converted to the acetonide. This produced an isomer mixture which predominantly contained the desired a 4 , a 5 -6 ring acetal for the phenolic hydroxyl group. The batch was neutralized, with thorough cooling and thorough stirring, by pouring it into excess aqueous sodium hydroxide solution which was covered with a layer of ethyl acetate. Extraction of the aqueous phase with several portions of ethyl acetate, washing with 2N NaOH and H2O, drying over K 2 CO 3 , filtering and concentration at 40 ° C. on a rotary evaporator yielded a light brown oil. The pure desired acetonide crystallized from petroleum ether, melting point 120 ° to 121 ° C. (colorless needles).
b) 13 g dieses Produktes wurden in 1500 ml Aceton gelöst und auf 5° C gekühlt. Man versetzte mit 200 g Mangandioxid und erhielt nach 20 h in 95 % Ausbeute a4,3-O-Isopropyliden-6-benzyl-pyridoxal aus der Acetonphase durch Filtrieren und Einengen des Filtrats.b) 13 g of this product were dissolved in 1500 ml of acetone and cooled to 5 ° C. 200 g of manganese dioxide were added and, after 20 h, a 4 , 3-O-isopropylidene-6-benzyl-pyridoxal was obtained in 95% yield from the acetone phase by filtering and concentrating the filtrate.
c) Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in 60 ml 2N Salzsäure gelöst. Es entstand sehr rasch ein beiges Kristallisat. Durch Rühren bei 500C brachte man den Feststoff in Lösung, nach 3 h war das Acetonid völlig verseift. Man engte am Rotationsverdampfer bei 50° C ein, nahm in 1500 ml Methanol auf, erhitzte 17 h zum Rückfluß und engte erneut ein. Man erhielt S-Methoxy^-benzyl-e-methyl^-hydroxyl,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin. c) The product thus obtained was dissolved in 60 ml of 2N hydrochloric acid without further purification. Beige crystals formed very quickly. By stirring at 50 0 C was brought the solids in solution after 3 hours was the acetonide completely saponified. The mixture was concentrated on a rotary evaporator at 50 ° C., taken up in 1500 ml of methanol, refluxed for 17 h and again concentrated. S-methoxy ^ -benzyl-e-methyl ^ -hydroxyl, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine was obtained.
d) Das so erhaltene Produkt wurde in 1000 ml Aceton gelöst, mit 100 g Kaliumcarbonat und 90 g 1,4-Dibrombutan 15 h unter Rückfluß gerührt. Man saugte ab und wusch den Rückstand gut mit Aceton. Nach Einengen und Abdestillieren des überschüssigen 1,4-Dibrombutans im Hochvakuum bei 50° C erhielt mand) The product thus obtained was dissolved in 1000 ml of acetone, with 100 g of potassium carbonate and 90 g of 1,4-dibromobutane Stirred under reflux for 15 h. It was filtered off with suction and the residue was washed well with acetone. To Concentration and distillation of the excess 1,4-dibromobutane in a high vacuum at 50 ° C. was obtained
17g hellbraunes, zähflüssiges Öl.17g light brown, viscous oil.
e) Das gemäß d) erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in 100 ml Isopropylamin gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gehalten. Man engte erneut ein, löste in Methanol und entfernte das Lösungsmittel und restliches Isopropylamin im Vakuum. Der Eindampfrückstand von 29 g braunen öl wurde in 10 ml 5N NaOH und 50 ml Methyl-tert.-butylether verteilt. Man wusch die Alkaliphase mit Methyl-tert.-butylether nach und tgrocknete die organische Phase über Kaliumcarbonat. Nach Einengen erhielt man aus der organischen Lösung 17 g hellbraunes Harz.e) The product obtained according to d) was dissolved in 100 ml of isopropylamine without further purification and for 6 h kept at room temperature. It was concentrated again, dissolved in methanol and the solvent was removed and remaining isopropylamine in vacuo. The evaporation residue of 29 g of brown oil was in 10 ml of 5N NaOH and 50 ml of methyl tert-butyl ether distributed. The alkali phase was washed with methyl tert-butyl ether and the organic phase was dried over potassium carbonate. After narrowing the organic solution 17 g of light brown resin.
B. Herstellung des EndproduktsB. Manufacture of the final product
Das gemäß A.e) erhaltene Produkt wurde 17 h bei Zimmertemperatur in 100 ml 2N HCl und 200 ml H2O gerührt. Man engte bei 50° C am Rotationsverdampfer ein, gab zum Rückstand Ethylenglykoldimethylether und ließ 2 Tage bei 3° C stehen. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser-Glykolether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7 g 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid, Fp. 188°C.The product obtained according to Ae) was stirred in 100 ml of 2N HCl and 200 ml of H 2 O at room temperature for 17 h. The mixture was concentrated at 50 ° C. on a rotary evaporator, ethylene glycol dimethyl ether was added to the residue and the mixture was left to stand at 3 ° C. for 2 days. The crystals were filtered off with suction, washed with water-glycol ether and dried. 7 g of 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1,3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride, melting point 188 ° C., were obtained.
Beispiel 4
55 Example 4
55
(p-Hydroxybenzyl)-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin
A. Herstellung des Ausgangsmaterials(p-Hydroxybenzyl) -6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine
A. Preparation of the starting material
a) Zu 63,6 g (0,73 Mol) Morpholin gab man bei 23° C unter Rühren 24 g 2-Methyl-4,5-epoxydimethyl-pyridin-3-ol und ltropft nach 10 min schnell 35,7 g p-tert-Butoxybenzaldehyd zu. Man erhitzte unter Rühren auf 1200C, ließ nach 3 h auf 1000C Innentemperatur abkühlen und destillierte nicht umgesetztes Morpholin bei 36 bar. Man löste bei 6O0C in 80 ml Methylenchlorid, kühlte auf 100C und tropfte die Lösung von 17 g KOH in 100 ml Wasser zu. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die alkalische Lösung wurde mit 150 ml Methylenchlorid gerührt und im Eisbad gekühlt. Durch Zusatz von 5N HCl stellte man den pH-Wert auf 9 ein. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachgewaschen, die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 74 g rohen e-Ka-Morpholino^-tert.-butoxybenzylJl.S-di-hydrofuro-p^-Cjpyridin.a) 24 g of 2-methyl-4,5-epoxydimethyl-pyridin-3-ol were added to 63.6 g (0.73 mol) of morpholine at 23 ° C. with stirring, and 35.7 g of p were rapidly added dropwise after 10 minutes -tert-butoxybenzaldehyde too. The mixture was heated to 120 ° C. with stirring, allowed to cool to an internal temperature of 100 ° C. after 3 h and unconverted morpholine was distilled at 36 bar. Was dissolved at 6O 0 C in 80 ml of methylene chloride, cooled to 10 0 C and added dropwise the solution of 17 g KOH in 100 ml of water. The aqueous phase was separated off and extracted twice with 50 ml of methylene chloride each time. The alkaline solution was stirred with 150 ml of methylene chloride and cooled in an ice bath. The pH was adjusted to 9 by adding 5N HCl. The aqueous phase was washed with methylene chloride, and the combined extracts were dried over sodium sulfate and concentrated. 74 g of crude e-Ka-Morpholino ^ -tert-butoxybenzylJl.S-di-hydrofuro-p ^ -Cjpyridine were obtained.
b) Man löste 25 g dieses Produktes in 0,51 Eisessig und hydrierte mit 50 g eines 10 °/oigen Palladiumkohlekontakts bei 60° C und 100 bar. Man saugte den Katalysator ab und wusch mit 11 Eisessig nach. Durchb) 25 g of this product were dissolved in 0.51 glacial acetic acid and hydrogenated with 50 g of a 10% palladium-carbon contact at 60 ° C and 100 bar. The catalyst was filtered off with suction and washed with 11% glacial acetic acid. Through
Einengen des Filtrats erhielt man 34 g hellbraunes öl, das in 100 ml Ethylacetat gelöst und zur gekühlten Lösung von 120 g Kaliumcarbonat in 400 ml Wasser zugegeben wurde. Es entstand eine Suspension, die mit Ethylacetat intensiv extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen auf 400 ml beginnt die Kristallisation, die bei Raumtemperatur über Nacht 8,2 g 6-(4-Butoxybenzyl)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]pyridin lieferte, Fp. 213 bis 215° C. 1^Concentration of the filtrate gave 34 g of light brown oil, which was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and added to the cooled solution of 120 g of potassium carbonate in 400 ml of water. A suspension was formed, which was extracted intensively with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate and filtered. After concentration to 400 ml, the crystallization begins, which at room temperature gave 8.2 g of 6- (4-butoxybenzyl) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, melting point 213 to 215 ° C. overnight. 1 ^
c) 4,0 g (13,2 mMol) dieses Produktes wurden mit 20 g Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton in 15 min gerührt. Man gab 10 ml (84 mMol) 1,4-Dibrombutan zu und erwärmte unter gutem Rühren zum Rückfluß. Nach 4 h kühlte man ab, saugte ab und wusch das abgeschiedene Salz mit Aceton nach. Man engte das Filtrat ein und destillierte im ölpumpenvakuum das überschüssige Dibrombutan ab.c) 4.0 g (13.2 mmol) of this product were stirred with 20 g of potassium carbonate in 250 ml of acetone in the course of 15 minutes. 10 ml (84 mmol) of 1,4-dibromobutane were added and the mixture was heated to reflux with thorough stirring. After 4 h it was cooled, filtered off with suction and washed the deposited salt with acetone. The filtrate was concentrated and the excess dibromobutane distilled off in an oil pump vacuum.
B. Herstellung des EndproduktsB. Manufacture of the final product
Das gemäß A.c) erhaltene hellbraune Öl (6 g) wurde in 30 ml Isopropylamin bei Raumtemperatur gelöst. Nach 5 h wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand von 10,5 g in 100 ml 2N HCl 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Zusatz von Aktivkohle wurde abgesaugt und mit Wasser gespült. Durch Einengen erhielt man 7,9 g rohes Produkt, das mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 gestellt wurde. 15 Man dekantierte von etwas Harz ab und fällte mit weiterer Natriumhydrogencarbontlösung einen farblosen Festkörper. Man erhielt 4,0 g 81 % 4-(p-Hydroxybenzyl)-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, Fp. 59 bis 61°C.The light brown oil (6 g) obtained according to Ac) was dissolved in 30 ml of isopropylamine at room temperature. After 5 h, the mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue of 10.5 g was stirred in 100 ml of 2N HCl for 2 days at room temperature. With the addition of activated charcoal it was suctioned off and rinsed with water. Concentration gave 7.9 g of crude product, which was adjusted to pH 8 with sodium hydrogen carbonate solution. 15 Some resin was decanted off and a colorless solid was precipitated with further sodium hydrogen carbonate solution. 4.0 g of 81% 4- (p-hydroxybenzyl) -6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, melting point 59 ° to 61 ° were obtained C.
Analog lassen sich herstellen:The following can be produced in the same way:
2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, 202-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 20
2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(l'-pyrrolidinomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-pyridinomethal)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(l'-dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy9-4-(l'-diethylamiknomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 252-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (l'-pyrrolidinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-pyridinomethal) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (l'-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy9-4- (l'-diethylamiknomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 25
2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-pyrrolidinomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-pyridinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(l'-dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-propylaminobutoxy)-4-(r-diethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, -JO2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-pyrrolidinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-pyridinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (l'-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-propylaminobutoxy) -4- (r-diethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, -JO
2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(l'-pyrrolidinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-pyridinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-diethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-morpholinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, J5 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (1'-pyrrolidinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-pyridinomethyl) -5 -hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4 - (r-Diethylaminomethyl) -5-hydroxymethyl-6-benzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-morpholinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, J5
2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-pyrrolidinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-pyridinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(r-dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridin, 2-Methyl-3-(4-butylaminobutoxy)-4-(l'-diethylaminomethyl)-5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyiridin,2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-pyrrolidinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-pyridinomethyl) -5-hydroxymethyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (r-dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyridine, 2-methyl-3- (4-butylaminobutoxy) -4- (l'-diethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-6-p-hydroxybenzylpyiridine,
1 - Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-propylaminobutoxy)-1,3-dihydrof uro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid, 40 1 - Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-propylaminobutoxy) -1,3-dihydrofuro- [3,4-C] -pyridine dihydrochloride, 40
l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-butylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid, l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isobutylaminbutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid,l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-butylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride, l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isobutylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride,
l-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-propylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid, l-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-butylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid, l-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isobutylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid, 45 l-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-propylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride, l-methoxy-4-benzyl-6-methyl- 7- (4-n-butylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride, 1-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isobutylaminobutoxy) -1, 3- dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride, 45
l-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-84-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridindihydrochlorid,l-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-84-isopropylaminobutoxy) -l, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine dihydrochloride,
3-Methoxy-4-benzyl.-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 3-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-propylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 3-Methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-butylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin,3-methoxy-4-benzyl.-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 3-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-propylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 3-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-butylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine,
S-Methoxy^-benzyl-ö-methyl^-^-isobutylaminobutoxyJ-l.S-dihydrofuro-p^-CJ-pyridin, 50 S-methoxy ^ -benzyl-ö-methyl ^ - ^ - isobutylaminobutoxyJ-lS-dihydrofuro-p ^ -CJ-pyridine, 50
3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-propylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-n-butylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, S-Hydroxy^-benzyl-e-methyl^-^-isobutylaminobutoxyJ-l.S-dihydrofuro-p^-Cj-pyridin,3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-propylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-n-butylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, S-Hydroxy ^ -benzyl-e-methyl ^ - ^ - isobutylaminobutoxyJ-l.S-dihydrofuro-p ^ -Cj-pyridine,
4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 55 4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 55
4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7-(4-n-butylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin, 4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7-(4-isobutylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin.4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7- (4-n-butylaminobutoxy) -1, 3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine, 4-p-Hydroxybenzyl-6-methyl-7- (4-isobutylaminobutoxy) -1,3-dihydrofuro- [3,4-C] pyridine.
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Claims (1)
is R2 eine Hydroxymethylgruppe,R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group,
if R 2 is a hydroxymethyl group,
darstellen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.R 4 is an n-propyl, isopropyl or n-butyl group
represent, as well as their salts with physiologically acceptable acids.
5. (p-Hydroxybenzyl)-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-l,3-dihydro-furo-[3,4-C]-pyridin.4.3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1, 3-dihydro-furo- [3,4-C] pyridine.
5. (p-Hydroxybenzyl) -6-methyl-7- (4-isopropylaminobutoxy) -1,3-dihydro-furo- [3,4-C] pyridine.
X-CH2-CH2-CH22-CH2-NHR4 III.wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given, with a compound of the formula III
X-CH2-CH2-CH22-CH2-NHR4 III.
NH2-R4 V.wherein Y and Z represent a halogen atom, and then with an amine of the formula V
NH 2 -R 4 V.
R2 j 0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 R 3
R 2 j 0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2
X-R4 VII.wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given, with a compound of the formula VII
XR 4 VII.
Family
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