DE3519286A1 - 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel - Google Patents

7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

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DE3519286A1
DE3519286A1 DE19853519286 DE3519286A DE3519286A1 DE 3519286 A1 DE3519286 A1 DE 3519286A1 DE 19853519286 DE19853519286 DE 19853519286 DE 3519286 A DE3519286 A DE 3519286A DE 3519286 A1 DE3519286 A1 DE 3519286A1
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Karl Dr. 5600 Wuppertal Metzger
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk Konzernverwaltung RP
Patentabteilung Ad/by-c ~q «■ ORl
35
10
y-Azolvl-l-cvclopropyl-l♦4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsauren und -1«e-naphthyridin-S-carbonsauren. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-Azolyl-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsauren und -1,8-ÄU naphthyridin-3-carbonsäuren und ihre pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Aus der europäischen Patentanmeldung 115 049 ist bereits bekannt geworden, daß l-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1-imidazoIyI)-4-OXO-3-chinolinearbonsaure antibakteriell wirksam ist.
3*^ Es wurde nun gefunden, daß die neuen Carbonsauren der Formel (I),
Le A 23 836
(I)
R ^A ^N J
\ 10
in welcher
X* für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro
steht, 15 A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder
Brom bedeutet, und 20
R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolyl-Pest steht,
uncj deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder (2-Methoxyethyl)-ester, eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen.
Le A 23 836
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I)* in denen
X1 für Fluor, Chlor oder Nitro steht, 10 A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
X2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, und
R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlor, Nitro, Amino, Hydroxy oder Ethoxycarbonyl ein- oder zweifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolyl-Rest, steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder (2-Methoxyethyl>-ester.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
30 X1 für Fluor, Chlor oder Nitro steht, A für C-X2 steht, worin
X2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, und
P für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Methyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Le A 23 836
5 Phenyl» Chlor, Nitro, Amino, Hydroxy oder Ethoxycarbonyl ein- oder zweifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder
1,2,4-Triazolyl-Rest, steht, 10
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder (2-Methoxy-
ethyl)-ester, 15
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man eine Verbindung der Formel (II) ,
X'. ^ JL .COOH
(II)
A und X* die oben angegebene Bedeutung haben und
X3 für Fluor oder Chlor steht, mit Azolen der Formel (III),
R-H (III)
in welcher 35
R die oben angegebene Bedeutung hat,
Le A 23
Zs
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode A).
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)» in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten über Stickstoff ^ verknüpften Pyrrol-Rest steht» können auch erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel (IV)
COOH
(IV) 15
in welcher
* A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1»4-Dioxoverbindungen der Formel (V),
25 e1
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
bzw. mit verkappten 1,4-Dioxoverbindungen der Formel (VI) 35
Le A 23 836
(VI)
1® in welcher
R* und R* die oben angegebene Bedeutung haben,
r3,R^,R° und R° gleich oder verschieden sind und für Methoxy, Ethoxy oder Chlor stehen oder R4 und R5 gemeinsam eine Sauerstoffbrücke bilden können.
umsetzt (Methode B)♦
2-0 in diese Reaktion können auch Methyl-, Ethyl- oder
(2-Methoxyethyl)-ester der Verbindungen (IV) eingesetzt werden und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls unter sauren Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)» in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten über Stickstoff verknüpften Pyrrol-Ring steht, verseift werden.
Erfindungsgemaße Verbindungen der Formel (I), in welcher R für einen über Stickstoff verknüpften Pyrazolrest steht, können auch erhalten werden, wenn man eine Hydrazinocarbonsaure der Formel (VII),
Le A 23 836
NH2NH
10 in welcher
λ und X1 die oben angegebene Bedeutung haben»
mit 1»3-Dicarbonylverbindungen der Formel (VIII)» 15
R _ Λ^ JR (VIII)
in welcher
R7,R8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff» Methyl» Ethyl» Methoxy oder
Ethoxy stehen» 25
bzw» mit verkappten 1»3-Dicarbony!verbindungen der Formel (IX),
7 30
VC
CH3O OCH3 OCH3 OCH3
(IX)
in welcher
R7jR8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
Le A 23 836
JQ
oder mit verkappten 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (X),
Y-CH=C (X)
^oll
in welcher
Y für Dimethylamine, Methoxy oder Ethoxy,
rIO für Formyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano und
R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano steht, umsetzt (Methode C).
Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode A 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1^-dihydroM-oxo-S-chinolincarbonsäure und Pyrazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden!
Base
-HF
Le A 23 836
Verwendet man beispielsweise bei der Umsetzung nach Methode B 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran und 7-Amino-lcyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure als Ausgangsstoffe» so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
OCH
COOH
Verwendet man beispielsweise bei der Umsetzung nach Methode C 1,1,3,3-Tetramethoxypropan und l-Cyclopropyl-6-fluor-7-hydrazino-l^-dihydro-^-oxo-S-chinolincarbon' säure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
^ γ y ZOOH (CH3O)2CH-CH2-CH(OCH3)2 + ^ ^ ^
H2N-NH
COOH
Le A 23 836
2*0
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Hydroxy- oder AminoazoIyI-Rest als Substituenten im tautomeren Gleichgewicht überwiegend in der Oxo- bzw* Imino-Form vorliegen können, werden die Strukturen auch in diesen Fällen als Hydroxy- bzw. Amino-Form formuliert;
ζ·Β.
COOH
COOH
"Hydroxy-Form"
"Oxo-Form"
Die als Ausgangsstoffe nach Methode A verwendeten 1-Cyclo· propyl-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäuren C(II), A = C-X23 (DE-OS 31 42 854, DE-OS 33 18 145) und 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäuren C(II), A = N] (EP 132 845) sind aus der Patentliteratur bekannt oder können gemäß folgendem Formelschema hergestellt werden:
Le A 23 836
CH
(1)
!, X4 = Cl, F, NO2 ' = Cl, F
2 (2) Mg(OC0H.),
-HX
R12= CH
CO-CH(CO2R12
(3) 3' °2Π5
CO-CH2-CO2R12
(4)
20
(5)
R =
CO-C-CH0R
Il *
CH 4 0-R13
nH1-
12
CO-C-CO0R
Il *·
CH
12
4 ΝΗ—<3-ΗΧ
COOR
(7)
COOH
(ID
Le A 23
Danach wird Malonsäuredialkylester (2> in Gegenwart von Magnesiumethylat mit dem entsprechenden Carbonsäurefluorid bzw, -Chlorid (1) zum Acylmalonester (3) acyliert
(Organicum, 3» Auflage, 1964« S. 438),
Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von <3) in wäßrigem Medium mit katalytischen Mengen Schwefelsaure oder p-Toluolsulfonsäure erhält man in guter Ausbeute den Acylessigsäurealkylester <4), der mit Orthoameisensäuretrialkylester/Acetanhydrid in den entsprechenden
** 2-Acyl-3-alkoxy-acrylsäure-alkylester <5> übergeht. Die Umsetzung von (5) mit Cyclopropylamin in einem Losungsmittel, wie z,B. Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Cyclohexan oder Toluol führt in leicht exothermer
Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt (6), 20
Die Cyclisierungsreaktion (6) · <7) wird in einem Temperaturbereich von etwa 60 bis 300*C, bevorzugt 80 bis
180#C durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid,
N-Methylpyrrolidon, SuIfolan, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und bevorzugt N,N-Dimethylformamid verwendet
werden,
Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kaliumtert.-butanolat, Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Phenylmagnesiumbromid, Natriummethylat, Natriumhydrid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat in Betracht. Wenn bei
dieser Cyclisierungsreaktion Fluorwasserstoff abge-35
Le A 23 836
spalten werden soll» verwendet man besonders bevorzugt Kalium- oder Natriumfluorid« Es kann von Nutzen sein, einen Überschuß von 10 MoI-X an Base einzusetzen«
Die anschließende Esterhydrolyse von (7) unter basischen oder sauren Bedingungen führt zu den Carbonsäuren (II)«
Einige der als Ausgangsstoffe für diesen Syntheseweg verwendeten Benzoylhalogenide (1) sind neu und werden wie folgt hergestellt:
3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoyIfluorid (Siedepunkt 97»C/20 mbar; ng° = 1,5148) und 5-Chlor-2,3,4-trifluorbenzoylfluorid (Siedepunkt 68 - 70*/20 mbar; ng° = 1,4764) erhält man nebeneinander beim Erhitzen von Tetrachlorbenzoylchlorid mit Kaliumfluorid in Sulfolan auf erhöhte Temperaturen ί
0-Cl ♦XF/Sulföl an, ^
CD-F
Die Chlorierung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure in Chloi— sulfonsäure führt zur 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäure, die als Rohprodukt mit Thionylchlorid zum 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid (Siedepunkt 94'C/18 mbar; n&° * 1,5164) umgesetzt wird:
Le A 23 836
- -MT -
* Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Azole der Formel <111> sind bekannt. Als Beispiele seien genannt: Pyrrol, 2-Methylpyrrol, 3-Methylpyrrol, 2,5-Dimethylpyrrol, Pyrazol» 3-Methylpyrazol, 3f5-Dimethylpyrazol» 4-Chlorpyrazol, 4-Nitropyrazol, 2-Methylimidazol, 2-Phenylimidazol, 4-Nitroimidazol, 4-Imidazolcarbonsäureethylester, 2,4-Dimethylimidazol, 4,5-Dimethylimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol.
Die als Ausgangsverbindungen nach Methode B verwendeten Aminocarbonsäuren der Formel (IV) sind neu und können
durch Umsetzung der entsprechenden Halogencarbonsauren der
Formel (II) ,
O
X1
ι T T <in
x3 /^A ^ N^
A
in wel eher
25 1 τ
A,X und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Ammoniak in einem Druckgefäß erhalten werden. Man verwendet hierfür Losungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder einen Alkohol wie Methanol,
Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Glykolmonomethyl-
ether oder auch Gemische dieser Losungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen etwa und 200*, vorzugsweise zwischen 140" und 170". Als Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) seien genannt! 35
Le A 23 836
Z-Amino-l-cyclopropyl-ö-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure,
7-Amino-6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure,
7-Amino-l-cyclopΓopyl-l»4-dihydΓo-6-nitΓo-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure,
7-Amino-6-chlor-1-eyelopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-
oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-Amino-e-chloi—1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-
oxo-3-chinolincarbonsäure»
7AmInOOSUiChIOrICyClOPrOPyI-I>4-dihydro-4-oxo-
3-ehinolincarbonsäure»
7-Amino-1-eyelopropyl-6»e-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-
3-ehinolincarbonsäure»
-I»4-dihydro-4-oxo-l,8-
naphthyridin-S-carbonsäure.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1,4-Dioxover-
bindungen der Formel (V) sind bekannt» Als Beispiele seien genannt: Butandial» 2,5-Hexandion, 4-Hexanon-l-al»
2,5-Heptandion, 3-Methyl-2,5-hexandion«
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt« Als Beispiele seien genannt:
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 1,1,4,4-Tetramethoxybutan,
1»4-Dichlor-l,4-dimethoxy-butan«
Die als Ausgangsstoffe nach Methode C verwendeten Hydrazinocarbonsäuren (VII) sind neu und können durch Umsetzung der entsprechenden Halogencarbonsäuren der Formel (H)1
tr I Il
0OH
(II)
Le A 23 836
35 I Ό Ζ.00
in welcher
A,X1 und X3 die oben angegebene Bedeutung haben»
mit Hydrazin- oder Hydrazinhydrat erhalten werden. Man verwendet hierfür Lösungsmittel wie Dimethylformamid» Dimethylsulfoxid» Pyridin oder einen Alkohol wie Methanol» ethanol» n-Propanol» Isopropanol oder Glykolmonomethylether oder Gemische dieser Lösungsmittel» Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen etwa 50* und 200*» vorzugsweise zwischen 80* und 150*»
Als Beispiele für Verbindungen der Formel (VII) seien genannt:
l-Cyclopropyl-6-fluor-7-hydrazino-l»4-dihydro-4-oxo-3-
chinolinearbonsäure»
6-ChlOΓ-l-cyclopΓopyl-7-hydΓazino-l»4-dihydΓO-4-oxo-3·
chinolincarbonsäure»
l-Cyclopropyl-7-hydrazino-l»4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3*
chinolincarbonsäure »
6-ChIor-1-eye1opropy1-8-fluor-7-hydrazino-l,4-dihydro-
4-oxo-3-chinolincarbonsäure»
8-ChIor-1-eye1opropy1-6-fluor-7-hydrazino-l»4-dihydro·
4-OXO-3-chinolincarbonsäure,
6»8-Dichlor-l-cyclopΓopyl-7-hydΓa^ino-l»4-dihydΓO-4-oxo-3-chinolincarbonsäure»
l-Cyclopropyl-6»8-difluor-7-hydrazino-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure»
1-Cyelopropy1-6-fluor-7-hydrazino-l»4-dihydro-4-oxo-
1»8-naphthyridin-3-carbonsäure·
Le A 23 836
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (VIII) sind bekannt» Als Beispiele seien genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetylaceton, Malondialdehyd»
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten verkappten 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (IX) sind bekannt« Als Beispiele seien genannt: 1,1»3,3-Tetramethoxypropan, 1,1,3,3-Tetramethoxy-2-methyI-propan»
Die als Ausgangsstoffe verwendeten verkappten 1,3-Dicarbony!verbindungen der Formel (X) sind ebenfalls bekannt» Als Beispiele seien genannt: 2-Dimethylamino-l-methylacrolein, Ethoxymethylenmalonsäurediethylester, Ethoxy-
methylenmalonsäuredinitril. 20
Die Umsetzung von (II) mit (III) gemäß Methode A wird vot— zugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethy1formamid, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid,
Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol,
n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether'oder Pyridin vorgenommen» Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet oder auch in einer Schmelze aus überschüssigem Azol gearbeitet werden»
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine« Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo-[2,2,23-octan (DABCO), 1,S-DiazabicycloCB,4,0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Azol (III).
Le A 23 836
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden« Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 70 und 200'C1 vorzugsweise zwischen 100 und 180*C«
Die Umsetzung kann bei Normaldruck« aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden» Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar«
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Carbonsäure (II) 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1 bis 30 Mol des Azols (III) ein«
Die Umsetzung von (IV) mit (V) bzw» (VI) wird vorzugsweise
unter sauren Bedingungen in einem Verdünnungsmittel wie
Essigsaure, Methylenchlorid» Chloroform oder Acetonitril
durchgeführt« Als Katalysator kann beispielsweise ein saurer Ionenaustauscher» Schwefelsäure. Chlorwasserstoffsäure» Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure zugesetzt
werden« 25
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden« Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0" und 180'C, vorzugsweise zwischen 70* und 150*C«
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem
Druck durchgeführt werden« Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck«
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol der Verbindung (V) bzw« (VI) ein«
Le A 23 836
Die Umsetzung von <VII) mit (VIII), (IX) oder (X) gemäß Methode C wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid« N,N-Dimethylformamid, Essigsäure, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Glykolmonomethylether vorgenommen. Ebenso ^Q können Gemische dieser Losungsmittel verwendet werden.
Als Katalysatoren können alle üblichen Protonensauren verwendet werden. Als besonders geeignet seien genannt: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und *5 p-Toluolsulfonsäure.
Die Feaktionstemperaturen können im weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa
20" und 150", vorzugsweise zwischen 50" und 120". 20
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise
zwischen 1 und 10 bar. 25
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Carbonsäure (VII) 1 bis 6 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol einer Verbindung (VIII), (IX) oder
(X) ein. 30
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem ausreichend basischen Azolyl-Rest erfolgt in üblicher Weise z.B. durch Losen des Betains in überschüssiger wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Losungsmittel (Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril).
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Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser bis zur Losung erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen« Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze von Salzsäure» Schwefelsäure, Essigsäure» Glycolsäure» Milchsäure» Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure» Methansulfonsäure» Galacturonsäure» Gluconsäure» Glutaminsäure» Embonsäure oder Asparaginsäure zu verstehen«
Die Alkali- oder Erdalkalisalze werden beispielsweise durch Losen des Betaine in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge» Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des FiItrats bis zur Trockne erhalten» Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-» Kalium- oder Calciumsalze«
Außer den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen
seien als neue Wirkstoffe im einzelnen genannt: e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure» e-Chlor-l-cyclopropyl-ö-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-7-
<1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure»
6 »8-Dichlor-l-cyclopropyl-l»4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolyl )-3-chinolincarbonsäure» l-Cyclopropyl-6-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-7-<1-pyrrolyl)-
1»e-naphthyridin-a-carbonsäure,
6-Chlor-l-cyclopropyl-l»4-dihydro-4-oxo-7-<1-pyrrolyl)-
1»8-naphthyridin-3-carbonsäure »
6-Chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(l-imidazolyl)-4-oxo-1»8-naphthyridincarbonsäure,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei geringer
Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime» insbesondere
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35192B6
- fc-r -
gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche» die resistant sind gegen verschiedene Antibiotika» wie z.B. Penicilline» Cephalosporine» Aminoglykoside» Sulfonamide» Tetracyline»
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Vei— wendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien» insbesondere von organischen Materialen aller Art» z.B. Polymeren» Schmiermitteln» Farben» Fasern» Leder» Papier und Holz» von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr
breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam« Mit ihrer
Hilfe können gram-positive und gram-negative Bakterien
sowie bakterienähnliche'Mikroorganismen bekämpft und die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert» gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen· Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet» die durch
diese Erreger hervorgerufen werden«
Beispielsweise können lokale und/oder, systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden» die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der
folgenden Erreger verursacht werden: Gram-positive Kokken» z.B. Staphylokokken (Staph. Le A 23 836
aureue, Staph« epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae* Strept« faecalis* Strept« pneumoniae* Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neieeeria gonorrhoeas) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen* z«B« Escherichia coli* Hämophilus
influenzae* Citrobacter (Citrob, freundii* Citrob, divernis)* Salmonella ShigellaJ ferner Klebsiellen (Klebs· pneumoniae« Klebe, oxytoca)* Enterobacter (Ent* aerogenes, Ent« agglomerans)» Hafnia, Serratia (Serr. marcescens)* Proteus (Pr* mirabilis* Pr, rettgeri* Pr.
15 vulgaris)* Providencia, Yersinia> sowie die Gattung
Acinetobacter» Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps« aeruginosa* Ps« maltophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B» Bacteroides fragilis» Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae* M« hominis. M« urealyticum) sowie Mykobakterien. z.B. Mycobacterium tuberculosis«
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen« Als Krankheiten* die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert* gebessert und/oder geheilt werden können» seien beispielsweise genannt:
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Osteomyelitis; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen; septische Erkrankungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen* die neben nicht-toxischen* inerten
pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen« sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen« Le A 23 836
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- XSr-
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet» daß die Zubereitung in Form einzelner Teile» z.B. Tabletten, Dragees» Kapseln» Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem
*^ Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1,2»3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff» die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer gan-
*' zen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen» inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Ver- * dünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees» Kapseln» Pillen» Granulate, Suppositorien, " Losungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben» Gele» Cremes» Lotions» Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees» Kapseln» Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Tragerstoffen enthalten, wie <a> Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker» Rohrzucker» Glukose» Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, <c> Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbo-
*9 nat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzogerer, z. B. Paraffin und (f) Fesorptionsbeschleuniger, z, B. quarternäre
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Aminoniumverb indungen , (g) Netzmittel, z. B« Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel» z«B« Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel» z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis <i> aufgeführten Stoffe·
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem
oder mehreren der oben aufgeführten Trägerstoffe auch
in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger-
stoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. Cl4~Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder
den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Spraye können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker,
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- 2xr-
Talküm» Kieselsäure« Aluminiumhydrojiid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe* Sprays können zusatzlich die üblichen Treibmittel» z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe» enthalten»
Losungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Losungsmittel» Losungsvermittler und Emulgatoren» z.B. Wasser» Ethylalkohol» Isopropylalkohol» Ethylcarbonat, Ethylacetat» Benzylalkohol» Benzylbenzoat» Propylenglykol» 1»3-Butylenglykol» Dimethylformamid» öle» insbesondere Baumwollsaatol» Erdnußöl» Maiskeimol» Olivenöl» Ricinusol und Sesamol» Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol» Polyethylenglykole und Fettsäureester des
Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten» 20
Zur parenteralen Applikation können die Losungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen»
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel» z.B. Wasser» Ethylalkohol» Propylenglykol» Suspendiermittel» z.B» ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose» Aluminiummetahydroxid» Bentonit» Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten»
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel» Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze» z.B. Pfefferminzol und Eukalyptusöl und Süßmittel» z.B« Saccharin» enthalten«
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-X, der Gesamtmischung vorhanden sein» 10
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten»
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen«
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen
können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden«
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch
in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg
Korpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form
mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 250, insbesondere 3 bis 60 mg/kg Korpergewicht« Es kann jedoch erforderlich sein, von den
genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Korpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung,
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der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw» Intervall» innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt»
So kann es in einigen Fällen aureichend sein» mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen» während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß« Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen«
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw» mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben
20
werden« Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative
oder gram-positive Bakterien verhindert» gebessert und/oder geheilt werden und .dadurch eine Forderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden« 25
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte angegeben« Als Vergleich wurden die MHK-Werte der aus der europäischen Patentanmeldung 115 049 bekannten l-Ethyl-6,8- difluor-1»4-dihydro-7-<1-imidazolyl)-4-OXO-3-chinolincar-
30
bonsäure angegeben» wobei sich zeigt» daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten Verbindung überlegen sind«
35
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MHK-WerLe (mca/ml)
Stamm
CjO
Verbindung aus
E.coli Neum. E.coli T 7
Klebsiella pneum· Klebsiella pneum. 8085 Proteus vulg. 1017 Staph. aur. FK 422 Staph. aur. 1756 Staph. aur. 133 Streptococcus faec.27101 Pseudom.aerug.Ell sw.
EP 115 049*> 2 1 Beispiel 21 Beispiel 20 Beispiel 2 Beispiel 1 CO
hO
OO
0.125 0.03 0.03 0.25 0.06 CD
0.125 0.03 0.03 0.125 0.06
0.5 0.06 0.25 0.5 0.125
0.25 0.03 0.03 0.125 0.06
0.5 0.125 0.25 0.5 0.25
0.5 0.125 0.03 0.06 0.03 I
1 0.125 0.03 0.06 0.03
1 0.125 0.03 0.06 0.03
0.5 0.125 0.25 0.25
0.25 0.5 1.0 0.5
Agardilutionstest / Isosensitestmedium
.-Ethyl-6 »8-difluor-l»4-dihydro-7-(1-imidazoIyI)^-oxo-S-chinolincarbonsäure
Beispiel für eine erfindunqsgemäße Tablettenformulierunq Die Tabletten enthalten: Verbindung des Beispiels 1 583,0 mg Mikrokristalline Cellulose 55,0 mg Maisstärke 72,0 mg Poly-d-vinyl-2-pyrrolidon) unlöslich 30,0 mg Hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Magnesiumstearat 5 «0 mg
750,0 mg
Die Lackhülle, falle vorhanden enthält: Poly-<0-hydroxypropyl-0-methyl>- 6,0 mg
cellulose 15 cp
Macrogol 4000 rec, INN 2,0 mg
(Polyethylenglykole DAB)
Titan<IV)oxid 2.0 ma
10,0 mg
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5 Beispiel A
7,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure 10
15»7 g (0*65 mol) Magnesiumspäne werden in 40 ml Ethanol und 2 ml Tetrachlormethan verrührt und nach begonnener Reaktion bei 50 - 60*C tropfenweise mit 103 g (0,64 mol)
Malonsäurediethylester in 80 ml Ethanol und 250 ml
Toluol versetzt» Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur nach» Kühlt auf -5 bis -10"C» tropft eine Losung von 138 g <0,65 mol) 5-Chlor-2j3»4-trifluorbenzoylfluorid in 63 ml Toluol zu» rührt noch 1 Stunde bei 0" und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen* Danach wird noch 2 Stunden auf 40-50'C erwärmt» abgekühlt und mit 250 ml Eiswasser und 38,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt* Die organische Phase wird abgetrennt» die wäßrige Phase mit 2 mal 150 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-
Losung gewaschen» mit Natriumsulfat getrocknet und ein
geengt
Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt (vorteilhaft ist hier die Zugabe von 0,4 g 4-Toluolsulfonsäure)
und zur Desethoxycarbonylierung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man extrahiert mit 3 mal 200 ml Dichlormethan»
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wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Losung, trocknet mit Natriumsulfatt engt ein und destilliert im Hochvakuum. Man erhält 103 g (56,5 X) (5-Chlor-2,3,4-trifluor-benzoyl)-essigsäure-ethylester mit einem Siedepunkt von 110*C/0,9 Torr. 10
103 g (0,37 mol) des erhaltenen Esters und 83 g (0,56 mol) Orthoameisensäuretriethylester werden mit 95 g Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf 150-160'C erhitzt und anschließend bei 120-130*C unter Normaldruck, danach im Hochvakuum eingeengt. Man erhält 115 g (92 X der Theorie) 2-(5-Chlor-2,3,4-trifluoi—benzoyl)-3-ethoxyacrylsäure-ethylester als Öl«
84,1 g (0,25 mol) dieser Verbindung werden in 170 ml Ethanol unter Eiskühlung tropfenweise mit 14,8 g (0,26 mol) Cyclopropylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Danach wird mit 170 ml Hasser vei— rührt, in Eis gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 47 g (54 X) 2-(5-Chlor-2,3,4-trifluoi—benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 71-73*C erhalten. Nach dem 1H-NMR-SpOktrum liegt ein cis-trans-Gemisch vor*
47 g (0,14 mol) dieser Verbindung werden in 230 ml Dimethylformamid mit 9,7 g (0,23 mol) Natriumfluorid 2 Stunden auf 160-170"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Hasser gewaschen und getrocknet» Man isoliert
44 g (99 X) 6-Chlor-l-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-di-
hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 169-172'G.
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- rr-
44 g (0,13 mol) des Chinolincarbonsäureesters werden in 300 ml Eisessig und 179 ml Wasser mit 33 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt und 2 Stunden auf 150*C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser eingerührt» der Niederschlag abgesaugt» mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 37 g (95 Ji der Theorie) ö-Chlor-l-cyclopropyl-?»8-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 200-204eC isoliert.
Beispiel B
e-Chlor-l-cyclopropyl-e »7-difluor-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
20
:ooh
Cl
Man setzt 3-Chlor-2 ,4 ,5-trifluor-benzoylchlorid analog Beispiel A um» wobei folgende Stufen durchlaufen werden: < 3-ChIor-2,4,5-tri fluor-benzoyl)-essigsäure-ethylester als Enol (Ausbeute: 42 V», Schmelzpunkt 72-75) » 2-<3-Chlor-2»4 »5-trifluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsaureethylester (Rohausbeute: 95 */. Öl), 2- O-Chlor-2,4,5-trifluor-benzoyl-3-eyelopropylamino-acrylsäureethylester (Ausbeute: 67 54, Schmelzpunkt 78-80eC), 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- saure-ethylester (Ausbeute: 85 '/·, Schmelzpunkt 154 157eC) ,
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- 34T-
5 e-Chlor-l-cyclopropyl-oiZ-dif luor-l ,'l-di
chinolincarbonsaure (Ausbeute: 97*6 X, Schmelzpunkt 189-192#C).
Beispiel C
6,S-Dichlor-l-cyclopropyl^-fluoi—1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure
Man setzt 3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoylfluorid analog
Beispiel A um, wobei folgende Stufen durchlaufen werden:
<3»5-Dichlor-2»4-difluor-benzoyl)-essigsäure-ethylester (Ausbeute: 43 %t Siedepunkt 133"C/2,5 Torr), 2-(3»5-Dichlor-2»4-difluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsaureethylester (Rohausbeute: 91 X öl),
2-(3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester (Ausbeute: 96 X, Schmelzpunkt 71-74'C), -
6,8-Dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester (Ausbeute: 97 %t Schmelzpunkt 215-217#C unter Zersetzung), 6,8-Dichlor-l-cyclopropy!-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsaure (Ausbeute: 93 %i Schmelzpunkt
204-206'C).
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fflf
5 Beispiel D
6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolin-
carbonsaure 10
Ausgehend von 2,4,5-Trifluorbenzoylfluorid verfährt man analog Beispiel A, wobei folgende Stufen durchlaufen werden:
2,4,5-Trifluorbenzoyl-e'ssigsäureethylester (Siedepunkt = 92-95*/0,5 rabar; Schmelzpunkt: 53-55*C>, 2-(2,4,5-Tri fluorbenzoyD-S-cyclopropylaminoacrylsäureethylester (öl)> l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydΓO-4-oxo-3-chinolincaΓ- bonsäureethylester (Schmelzpunkt: 230-233*0, 1-Cyclo-
propyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
(Schmelzpunkt: 302-303*C unter Zersetzung).
Beispiel E
6-ChIor-1-eyelopropy1-1,4-dihydro-7-ni^0-4-0x0-3-chino-
1incarbonsäure
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3,7 g Magnesiumspäne werden in 10 ml Ethanol und 1 ml Tetrachlormethan verrührt und nach begonnener Reaktion bei 50-60*C tropfenweise mit 24*6 g Malonsäurediethylester in 20 ml Ethanol und 80 ml Toluol versetzt. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur nach und tropft diese Losung bei -5 bis -10#C zu einer Suspension von 40,8 g 5-Chloi— 2,4-dinitrobenzoylchlorid in 50 ml Toluol· Man rührt noch 1 Stunde bei 0*C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen» Dann wird mit 80 ml Eiswasser und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt» Die organische Phase wird abgetrennt» die wäßrige Phase mit 2 mol 50 ml Toluol extrahiert ι die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen» mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt» Der Rückstand (61,6 g) wird mit 100 ml wasser versetzt (vorteilhaft ist hier die Zugabe von 0,3 g 4-Toluolsulfonsäure) und zur Hydrolyse und Decarboxylierung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man saugt kalt ab und wäscht mit Petrolether nach» Es werden 47,5 g <5-Chlor-2»4-dinitro-benzoyl)-essigsäureethylester
vom Schmelzpunkt 105-110'C erhalten» 25
47,5 g des erhaltenen Esters und 33,3 g Orthoameisensäure-triethylester werden mit 39 g Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf 150-160*C erhitzt und anschließend bei 120-130'C unter Normaldruck, danach im Hochvakuum eingeengt» Man erhält 48,2 g 2-(5-Chlor-2,4-dinitro-benzoyl)-S-ethoxy-acrylsäure-ethylester als öl.
48,2 g dieser Verbindung werden in 150 ml Ethanol unter Eiskühlung tropfenweise mit 7,4 g Cyclopropylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt» Danach wird mit
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150 ml Wasser verrührt» mit Eis gekühlt» der ausgefallene Niederschlag abgesaugt» mit einem Ethanol-Wasser-Gemisch (1:1) gewaschen und getrocknet« Es werden 47*9 g 2-<5-Chlor-2»4-dinitro-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsaureethylester vom Schmelzpunkt 100-115*C erhalten» Nach der Umkrietallisation aus Essigsäureethylester schmelzen die gelben Kristalle bei 130-132°C (31,4 g). Nach dem *H-NMR-Spektrum liegt ein cis-trans-Gemisch vor»
3,8 g dieser Verbindung werden in 25 ml wasserfreiem Dioxan portionsweise mit 0,3 g 80 Xigem Natriumhydrid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Eis gegossen» der Niederschlag abgesaugt» mit Wasser gewaschen und getrocknet» Nach Umkristallisation aus Ethanol werden 2 g e-Chlor-l-cyclopropyl-l»4-dihydro-7-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 208-210'C erhalten»
1,7 g des Chinolincarboneäureesters werden in 10 ml Eisessig und 8»5 ml Wasser mit 1,1 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt und 2 Stunden auf 150*C erhitzt« Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Eiswasser eingerührt» der Niederschlag abgesaugt» mit Wasser gewaschen und getrocknet« Es werden nach Umkristallisation aus Acetonitril
30
1,2 g 6-ChloΓ-l-cyclopΓopyl-l»4-dihydΓO-7-nitΓo-4-oxo-3-chinolincarbonsaure mit einem Schmelzpunkt von 248-250'C isoliert·
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- 37 -
5 Beispiel F
GOOH
Eine Losung von 15,9 g (0,06 mol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 180 ml Pyridin wird mit 100 ml einer gesattigten Losung von Ammoniak in Ethanol versetzt» Man erhitzt diese Mischung während 15 Stunden auf 150*> engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure (1:1) an» Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80*/12 mbar getrocknet» Man erhält 14,9 g (94,8 X der Theorie) 7-Amino-l-cyclopropyl-6-fluoi—1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 288-290* (unter Zersetzung)«
Beispiel G
COOH
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S3
Man setzt l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure analog Beispiel F mit ethanolischer Ammoniaklösung um und erhält 7-Amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor~l♦4-dihydro-4-oxo-3-chinolxncarbonsaure vom Schmelzpunkt 314-317* (unter Zersetzung) (umkristallieiert aus Glykolmonomethylether)»
Beispiel H
Eine Losung von 9,6 g (0,03 mol) 7-Chlor-l-cyclopropyll,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chiriolincarbonsäure in 100 ml Pyridin wird mit 30 ml einer gesättigten Losung von Ammoniak in Ethanol versetzt und die Mischung 6 Stunden auf 130" erhitzt» Der Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Wasser verrührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen und bei 100*/15 mbar getrocknet. Man erhält 4,1 g (47 X der Theorie) 7-Amino-1-eyelopropy1-1,4-dihydro-6-ni^0-4-0X0-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 327-330* (unter Zersetzung)»
Le A 23 836
Beispiel I
COOCH2CH2-O-CH3
6,72 g (20 mmol) e-Chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester werden in 128 ml Eisessig mit 12,8 g Eisenfeilspane 1 Stunde auf 80" erwärmt, heiß filtriert, mit heißem Eisessig gewaschen und das Filtrat bis auf etwa 50 ml eingeengt« Beim Abkiihlen im Eisbad fällt ein Niederschlag aus, der nach 30 Minuten abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und bei 80" im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 6 g <98 % der Theorie) 7-AnUnO-O-chlor-l-cyclopropyl-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 274-277°. Durch Umkristal1 isation dieser Verbindung aus Glykolmonomethylether Ethanol <1:1> erhält man 4,5 g 7-Amino-6-chlor-1-cyclopropyl-l»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- <2-methoxyethyl)-ester vom Schmelzpunkt 253-254".
Beispiel J
COOH
H2N"NH
Le A 23 836
52,7 g (0,2 mol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 31,6 g 100 Xiges Hydrazin· hydrat werden in 350 ml Ethanol 8 Stunden gekocht« Nach Abkühlung versetzt man mit Wasser und saugt den Feststoff ab. Man erhält 52,5 g (95,7 X der Theorie) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-hydrazino-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 287-289*«
Le A 23 836
(sA
Beispiel
COOH
2,6 g (10 mmol) Z-Amino-l-cyclopropyl-o-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 30 ml Essigsäure mit 3 g (22 mmol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,5 g (48 X der Theorie) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1^-dihydro^-oxo-?-(1-pyrrolyl)-3-chino-1incarbonsäure vom Schmelzpunkt 256-258*C»
Beispiel 2
COOH
Man setzt Z-Amino-l-cyclopropyl-e,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure analog Beispiel 1 mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran um und erhält l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 262-272" (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomethylether).
Le A 23
Beispiel
Man setzt Z-Amino-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure analog Beispiel 1 mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran während 5*5 Stunden bei 100* um und erhält so l-Cyclopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-7-(lpyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 242-245* (unter Zersetzung) (umkrietallisiert aus Glykolmonomethylether).
Beispiel 4 COO-CH2-CH2-O-CH3
1,68 g (5,5 mmol)
Z-Amino-l-cyclopropyl-ö-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure- (2-methoxyethyl)-ester werden in 15 ml
Le A 23 836
35
Gd
Essigsäure mit 1*5 g (11 mmol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran 1,5 Stunden auf 100* erhitzt» Die erhaltene Suspension wird in 50 ml Wasser eingegossen, das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen» Es werden 1,7 g (87 X der Theorie) l-Cyclopropyl-ö-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-7-<1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure-<2-methoxyethyl)-ester vom Schmelzpunkt 202-206* erhalten.
Beispiel 5 15
20
1,6 g (4,4 mmol) des Produktes aus Beispiel 4 werden in 10 ml Essigsäure mit 6 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt und 2 Stunden auf 150* erhitzt» Man gießt auf 50 ml Eiswasser aus, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser und Methanol * 1,1 g vom Schmelzpunkt 182-185" (unter Zersetzung)» Nach Umkriatallisation aus Ethanol werden 0,8 g (55 X der Theorie) 6-Chlor-l cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolin-
30
carbonsäure vom Schmelzpunkt 202-206* (unter Zersetzung)
erhalten»
Le A 23 836
5 Beispiel 6
Methode λ: 2*8 g (10,6 nunol) l-Cyclopropyl-6»7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonBäure werden in einer Schmelze von 30 g Pyrazol 4 Stunden auf 130" erhitzt» abgekühlt und mit 30 ml Wasser verrührt» Der ungelöste Rückstand wird abgesaugt» mit Wasser gewaschen und mit Methanol aufgekocht* Man isoliert 2,5 g <75»7 % der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(lpyrazolyl)-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 250-252* (unter Zersetzung)«
Methode C: Ig (3*6 mmol) Produkt aus Beispiel J, 0»73 g
1«1,3,3-Tetramethoxypropan und 1 ml verdünnter Salzsäure werden in 20 ml Ethanol eine Stunde gekocht« Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt« Ausbeute: 1»1 g (97.6 X der Theorie) 1-Cyclo propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrazolyl)-3-chino-
1incarbonsäure vom Schmelzpunkt 250-251*C (unter Zersetzung) «
Le A 23 836
Beispiel 7
COOH
2,8 g (10,6 mmol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäura werden in einer Schmelze von 20 g 4-Mebhylpyrazol 6 Stunden auf 130" erhitzt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt« Das ausgefalleneProdukt wird abgesaugt und aus 50 ml Glykolmonomethylether umkristallisiert. Man erhält 2 g (57,7 % der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluar-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l- pyrazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 274-277" (unter Zersetzung)«
Beispiel 8
1 g (3,6 mmol) Produkt aus Beispiel J, 0,57 g 3-Oxobutyraldehyd-dimethylacetal und 1 ml konzentrierte Salzsäure werden in 20 ml Ethanol 1 Stunde gekocht» Nach Abkühlung auf Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und isoliert den ausgefallenen Feststoff« Ausbeute: 1,1 g eines
Gemisches aus l-Cycloprapyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-
methyl-1-pyrazolyl>-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-lpyrazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 221-225" (unter Zersetzung)«
Le A 23 836
Beispje
OOH
Methode A: Die Herstellung von l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3,5-dimethyl-1-pyrazoIyI)-4-OXO-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 281-284" (unter Zersetzung) erfolgt analog Beispiel 7 mit 3,5-Dimethylpyrazol.
Methode C: Ig (3,6 mmol) Produkt aus Beispiel J, 0,43 g Acetylaceton und 1 ml konzentrierte Salzsaure werden in 20 ml Ethanol 1 Stunde gekocht· Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Hasser verdünnt und abgesaugt. Ausbeute: 1,2 g l-Cyclopropyl-6-f luor-l^-dihydro^-OiS-dimethyl-l-pyrazolyD^-oxo-S-chinolincarboneäure vom Schmelzpunkt 278-280* (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomethylether)*
Beispiel
COOH
Le A 23
2,65 g (10 nunol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure werden in 10 ml Dimethyleulfoxid mit 1,03 g 4-Chlorpyrazol und 1,1 g 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan (DABCO) versetzt und die Mischung 2 Stunden auf 120* erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit 20 ml Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert» Man erhalt 2 g <58 X der Theorie) 7-(4-Chlor-l-pyrazolyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 295-296* (unter Zersetzung)«
Beispiel
COOH
Analog Beispiel 10 setzt man 4-Nitropyrazol während 4 Stunden bei 120* um und erhalt l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-7-(4-nitro-l-pyrazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 328* (unter Zersetzung)«
Beispiel
^JCOOH
Le A 23
3 g (10,8 mmol) Produkt aus Beispiel J und 2*5 g Benzoyleseigsäureethylester werden in 40 ml Eisessig 8 Stunden gekocht* Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und der Feststoff isoliert. Ausbeute: 3,1 g (71 X der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluoi—1*4-dihydro-7-(5-hydroxy-3-phenyll-pyrazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 301-303" (unter Zersetzung)«
Beispiel 13 15
3 g (10*8 ramol) Produkt aus Beispiel J, 2*1 g 3-Dimethylamino-2-isopropoxy-acrolein und 1 ml konzentrierte Salzsaure werden in 20 ml Ethanol 30 Minuten gekocht« Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und abgesaugt* Ausbeute: 3*7 g (92 J4 der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluor-1^-dihydro^-^-ieopropoxy-l-pyrazolyDM-QXO-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 219-221* (unter Zersetzung)«
30 Beispiel 14
COOC2H5
Le A 23 836
(ή
3 g (10,8 mmol) Produkt aus Beispiel J und 10 ml Ethoxymethylenmalonsäurediethylester werden 1 Stunde auf 80*C erhitzt· Nach Abkühlen verdünnt man mit Ethanol und isoliert den ausgefallenen Feststoff» Ausbeute: 4,2 g (97 X der Theorie) l-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-1-pyrazolyl)- 6-fluor-1^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 218-219" (unter Zersetzung)<
Beispiel 15
0
COOH
"3** v OH
3 g (10)8 mmol) Produkt aus Beispiel J und 1,7 g Acetessigsäureethylester werden in 40 ml Ethanol 8 Stunden erhitzt» Danach wird im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wird mit 0,6 g NaOH in 30 ml Ethanol-Wasser-Gemisch (1:1) 2 Stunden gekocht« Nach Abkühlung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert» Nach Trocknen über Na2SO4 wird die organische Phase eingedampft» Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und der entstehende Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,5 g (40 X der Theorie) l-Cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-hydroxy-3-methyl-l-pyrazolyD- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 230-232* (unter Zersetzung)»
35
Le A 23 836
Beispiel
ΌΟΗ
:ooc2H5
1,5 g (5,4 mmol) Produkt aus Beispiel J und 1 g Ethoxymethylencyanessigsäureethylester werden in 30 ml Ethanol 4 Stunden gekocht« Nach Abkühlung wird der Feststoff abgesaugt, getrocknet und in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelost« Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gießt dann auf Eis. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und getrocknet* Ausbeute: 1,2 g (56 % der Theorie) 7-<5-Amino-4-ethoxycarbonyl-l-pyrazolyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 290-292* (unter Zersetzung)»
Beispiel
COOH
Le A 23
2,65 g (10 mmol) l-Cyclopropyl-ö^-dif luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in einer Schmelze von 20 g Imidazol 2 Stunden auf 130* erhitzt und überschüssiges Imidazol anschließend im Hochvakuum abdestilliert» Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt* mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6-7 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (48 Ji der Theorie) l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-imidazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt
15 288-291' (unter Zersetzung).
Beispiel 18
20 F ^ ^. JL . COOH
Man verfährt analog Beispiel 7 mit 2-Methylimidazol als Ausgangeprodukt und stellt das Reaktionsgemisch bei der Aufarbeitung mit Salzsäure auf pH 6, wobei 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-l-imidazolyl>-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 294-297* (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomethylether) erhalten werden.
Le A 23 836
Beispiel 19
COOH
Analog Beispiel 17 wird e-Chlor-l-cyclopropyl-?,8-difluor-1»4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit Imidazol umge setzt und o-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1>4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 212-215" (unter Zersetzung) erhalten«
Beispiel 20
-COOH
Y" T T
Analog Beispiel 17 wird e-Chlor-l-cyclopropyl-o,7-difluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure mit Imidazol umgesetzt und e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1»4-dihydro-7- <l-imidazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 258-260" (unter Zersetzung) isoliert«
Le A 23 836
T-i
Beispiel 21
COOH
2,72 g<9,6 Blnol) l-Cyclopropyl-ö^iS-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure werden in 16 ml Dimethylformamid mit 2 g Imidazol 75 Minuten auf 100* er hitzt» Man läßt über Nacht stehen, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab* wäscht mit Ethanol und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man erhält 1,5 g (47 X der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-<1-w imidazolyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 253-254* (unter Zersetzung).
Beispiel 22
COOH
Analog Beispiel 17 setzt man 7-Chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit Imidazol um und erhält 1-Cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(l-imidazolyl)■ 6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 266-267* (unter Zersetzung).
Le A 23 836
5 Beispiel 23
Analog Beispiel 17 wird 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l»e-naphthyridin-S-carbonsaure mit Imidazol umgesetzt und l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-<limidazolyl)-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure erhalten·
20 Beispiel 24
.COOH 25
Analog Beispiel 7 wird die Umsetzung in einer Schmelze von 1,2,4-Triazol während 2 Stunden bei 130" durchgeführt und nach der Aufarbeitung l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l<2,4-triazol-l-yl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 307-311* (unter Zersetzung) isoliert»
Le A 23 836
5 Beispiel 25
_ COOH
ΎΎΥ
Analog Beispiel 7 wird die Umsetzung mit 1,2,3-Triazol während 4 Stunden bei 130"C durchgeführt und nach der Aufarbeitung l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- <l,2,3-triazol-l-yl)-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 235-241' (unter Zersetzung) isoliert.
Le A 23 836

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formel (I),
    i if Ii <i>
    in welcher 15
    X* für Halogen oder Nitro steht, A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin X2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Phenyl» Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,
    Nitro, Amino» Hydroxy» Cyano» Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest» wie für einen Pyrrolyl-» Pyrazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder
    30 1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Saureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie
    deren Prodrug-Formen. 35
    Le A 23 836
    -JB7 -
    2« Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch
    χ1 1
    κΧλΜ
    in welcher
    X1 für Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht, 15
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom
    bedeutet, und 20
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano,
    Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen»
    Le A 23 836
    3» Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1* in denen
    X* für Fluor, Chlor oder Nitro steht, 10 A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, und
    15 R für einen über Stickstoff gebundenen,
    gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlor, Nitro, Amino, Hydroxy oder Ethoxycarbonyl ein- oder zweifach substituierten Azolyl-Rest, wie für
    2" einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
    1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolyl-Rest, steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder (2-Methoxyethyl)-ester,
    4« Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
    X1 für Fluor, Chlor oder Nitro steht,
    A für C-X2 steht, worin 35
    Le A 23 836
    X2 Wasserstoff« Fluor oder Chlor bedeutet»
    und
    R für einen über Stickstoff gebundenen»
    gegebenenfalls durch Methyl» Alkoxy mit 1
    bis 3 Kohlenstoffatomen» Phenyl» Chlor»
    Nitro» Amino» Hydroxy oder Ethoxycarbonyl ein- oder zweifach substituierten Azolyl-Rest» wie für einen Pyrrolyl-» Pyrazolyl-» Imidazolyl-» 1»2»3-Triazolyl- oder 1,2,4-
    15 Triazolyl-Rest, steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate» Säureadditionssalze» Alkali- und Erdalkalisalze» sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-» Ethyl- oder (2-Methoxyethyl)-ester.
    5« Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
    e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsaure»
    * e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-7- <1-pyrrolyl)-3-chinolincarbonsäure» ejS-Dichlor-l-cyclopropyl-l»4-dihydro-4-oxo-7-<1-pyrroIyI)-3-chinolincarbonsaure» l-Cyclopropyl-6-fluor-1»4-dihydro-4-oxo-7-<1-pyrro-
    30 lyD-lie-naphthyridin-S-carbonsaure,
    e-Chlor-l-cyclopropyl-i»4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrro-IyI>-l,8-naphthyridin-3-carbonsaure und 6-ChloΓ-l-cyclopΓopyl-l,4-dihydΓo-7-(I-imidazolyl)-
    4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure» 35
    Le A 23 836
    5 6. Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
    COOH
    COOH
    COOH
    Cl
    COO-CH2-CH2-O-CH3
    Cl
    COOH
    Le A 23
    OOH
    COOH
    30
    COOH
    N-N
    COOH
    COOH
    35
    N. H5C6 _/
    OOH
    OH
    Le A 23
    IS 20
    COOH
    COOC2H5
    COOH
    H3C N-IT ^ ™
    0OH
    30 COOH
    35
    COOH
    Le A 23
    COOH
    COOH
    COOH
    COOH
    Fst^vlv-C00H
    NV Δ
    ,COOH
    U A
    35
    COOH
    U A
    Le A 23
    7» Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
    O F- - 1 COOH
    H-N
    COOH
    COOH
    Cl
    COOCH2CH2-O-CH3
    H2N-NH
    COOH
    Le A 23
    /IO
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    in welcher
    X1 für Halogen, wie Fluor» Chlor oder Brom» oder Nitro steht»
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor
    "oder Brom bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, Halogen» wie Fluor» Chlor oder Brom» Nitro» Amino» Hydroxy» Cyano» Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest» wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazo-
    30 lyl-» Imidazolyl-, 1»2,3-Triazolyl- oder
    1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Saureadditionsealze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder 2-Methoxyethyl)-ester, dadurch gekennzeichnet, daß
    Le A 23 836
    Verbindungen der Formel (II),
    ,1
    COOH
    (II)
    in welcher
    λ und X die oben angegebene Bedeutung haben und 15
    X3 für Fluor oder Chlor steht, mit Azolen der Formel (III),
    20 R-H (III)
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze oder Prodrug-Formel überführt
    werden«
    9» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
    Le A 23
    (I)
    in welcher
    - - X1 für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder
    Nitro steht, 15
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor
    oder Brom bedeutet, und 20
    F für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl ein- oder zweifach substituierten Pyrrolylrest steht,
    25 und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate,
    Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (IV)
    x> ^^ JL C00H
    (IV)
    Le A 23 836
    in welcher
    λ und X* die oben angegebene Bedeutung haben»
    mit 1»4-Dioxoverbindungen der Formel (V)
    2 (V)
    15 in welcher
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff» Methyl oder Ethyl stehen»
    bzw, mit verkappten 1»4-Dioxoverbindungen der Formel
    (VI)
    (VI)
    in welcher
    R* und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und
    R3,R4,R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Methoxy, Ethoxy oder Chlor stehen oder R4 und R5 gemeinsam eine Sauerstoffbrücke bilden
    können, 35
    Le A 23 836
    umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Hydrate» Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze oder Prodrug-Formen überführt.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1® (I) nach Anspruch 8» in welcher R für einen über Stickstoff verknüpften Pyrazolrest steht» dadurch gekennzeichnet« daß man eine Hydrazinocarbonsäure der Formel (VII)
    15 ■ - COOH
    (VII)
    NH2NH'
    in welcher
    20
    A und X die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben»
    mit 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (VIII) 25
    R8
    XT
    in welcher
    R »R und R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff» Methyl» Ethyl» Methoxy oder Ethoxy stehen»
    Le A 23 836
    bzw* mit verkappten 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (IX),
    „8
    (IX)
    OCH3, CCH3 OCH3 OCH3 in welcher 9T ft O
    R ,R und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    oder mit verkappten 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (X)*
    R10 Y-CH=C (X)
    in welcher 25 Y für Dimethylamine» Methoxy oder Ethoxy,
    R10 für Formyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano und
    R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze oder Prodrug-Formen überführt,
    Le A 23 836
    11« Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I)
    (I)
    R "^a "^ N ^
    in welcher
    X1 für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro steht,
    A für .Stickstoff oder. C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor,' Chlor
    oder Brom bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazo-IyI-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder (2-Methoxyethyl)-ester.
    Le A 23 836
    12* Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
    .COOH
    (I)
    in welcher
    X* für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro steht,
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor
    oder Brom bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,
    Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl
    oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazo-IyI-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder
    1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie
    deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder
    (2-Methoxyethyl)-ester zur Herstellung von Arzneimitteln«
    Le A 23 S36
    13. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
    in welcher
    X1 für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro steht,
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor *w oder Brom bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,
    Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazo-IyI-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder
    30 1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate, Saureadditionssalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder
    (2-Methoxyethyl)-ester bei der therapeutiechen Behandlung des menschlichen oder tierischen Korpers.
    Le A 23 836
    5 14» Verwendung von Verbindungen
    . ^CCOH
    R^A%^ 10
    in welcher
    X* für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Nitro steht,
    A für Stickstoff oder C-X2 steht, worin
    X2 Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und
    R für einen über Stickstoff gebundenen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,
    Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl oder Carboxy ein- bis dreifach substituierten Azolyl-Rest, wie für einen Pyrrolyl-, Pyrazo-IyI-, Imidazolyl-, 1,2,3-Triazolyl- oder
    30 1,2,4-Triazolyl-Rest steht,
    und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate, Säureadditionesalze, Alkali- und Erdalkalisalze, sowie deren Prodrug-Formen, wie Methyl-, Ethyl- oder
    <2-Methoxyethyl)-ester zur qualitativen und quantitativen Verbesserung tierischer Erzeugnisse»
    Le A 23 836
    - -75 -
    15» Futtermittel» Futterzusatzmittel und Prämixe zur Verwendung in der Tierernährung» enthaltend Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1»
    Le A 23 836
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5098913A (en) * 1988-03-31 1992-03-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 7-(imidazol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropylquinolone-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as drugs
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635062A1 (de) * 1986-10-15 1988-04-21 Bayer Ag Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
WO1991016311A1 (fr) * 1990-04-20 1991-10-31 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Derive d'acide 7-(hydrazino substitue)-4-oxoquinoline-3-carboxylique, son sel et son ester
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
ATE194612T1 (de) * 1990-12-05 2000-07-15 Naeja Pharmaceutical Inc 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe
CN104402902B (zh) * 2014-12-15 2016-05-18 河南大学 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用
CN104817558B (zh) * 2015-04-24 2016-07-20 河南大学 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104817537A (zh) * 2015-04-24 2015-08-05 河南大学 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN109942488A (zh) * 2019-04-04 2019-06-28 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸酯类化合物及其制备方法与用途
CN110551124B (zh) * 2019-06-14 2021-01-08 山东省联合农药工业有限公司 一种喹诺酮类化合物或其农药学上可接受的盐及其制备方法与用途
CN115251064B (zh) * 2021-04-29 2023-08-29 山东省联合农药工业有限公司 一种杀菌杀虫组合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS59128383A (ja) * 1982-12-29 1984-07-24 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5098913A (en) * 1988-03-31 1992-03-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 7-(imidazol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropylquinolone-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as drugs
EP1927589A1 (de) 2006-11-30 2008-06-04 Cadila Healthcare Ltd. Chinolinderivate

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