Mittel zur Kontrast-Erhöhung bei der Kernspin-TomographieMeans for increasing contrast in magnetic resonance tomography
In der medizinischen Diagnostik ist es bekannt, Bild-gebende Verfahren
mittels NMR-Technik dadurch zu verbessern, daß man dem Patienten paramagnetische
Substanzen vor der Kernspin-Tomographie injiziert. Für die Kontrasterhöhung werden
z.B.In medical diagnostics, it is known to use imaging methods
to improve by means of NMR technology by giving the patient paramagnetic
Substances injected prior to magnetic resonance imaging. Be for the contrast increase
e.g.
Gadolinium-DTPA-Komplexe oder kolloides Mangan-Sulfid verwendet. Jedoch
haben diese Verbindungen den Nachteil, daß sie chemisch nicht variiert werden können
um bestimmte Körperareale bevorzugt zu erreichen. Der wesentliche Erfindungsgedanke
besteht nun in der Verwendung von Derivaten der Cyclopentadienyl-, Aren- und Carbonyl-Komplexe
von paramagnetischen Obergangsmetallen als NMR-Kontrastmittel. Als typische Beispiele
seien hier - in Form ihrer Grundkörper -angeführt: Ferrocen, Ferricinium, Di-indenyl-eisen,
Ruthenocen, Cobaltocen, Ruthenocinium, Dibenzolchrom, Cyclopentadienyl-mangan-tricarbonyl(Cymantren),
Benzol-chrom-tricarbonyl(Benchrotren) und Cyclopentadienyl-Fe3 -Benzol. Durch die
Verwendung der beispielhaft genannten Grundkörper ist es nach Einbau bekannter Seitenketten
erfindungsgemäß möglich, diese Kontratmittel gezielt für ganz bestimmte Körperareale
einzusetzen. So ist bekannt, daß Metallocene mit bestimmten Seitenketten eine Selektivität
in gewissen Organen des Körpers besitzen. Beispielsweise findet man z.B. eine Anreicherung
von Acetylruthenocen in der Nebennierenrinde oder von Ruthenocenoyl-glycin in der
Niere.Gadolinium DTPA complexes or colloidal manganese sulfide are used. However
these compounds have the disadvantage that they cannot be varied chemically
to reach certain areas of the body preferentially. The essential idea of the invention
now consists in the use of derivatives of the cyclopentadienyl, arene and carbonyl complexes
of paramagnetic transition metals as NMR contrast agents. As typical examples
are mentioned here - in the form of their basic bodies: ferrocene, ferricinium, di-indenyl iron,
Ruthenocene, cobaltocene, ruthenocinium, dibenzene chromium, cyclopentadienyl-manganese-tricarbonyl (cymantrene),
Benzene-chromium-tricarbonyl (Benchrotren) and cyclopentadienyl-Fe3 -benzene. Through the
The basic bodies mentioned by way of example are used after the installation of known side chains
possible according to the invention, these control agents specifically for very specific areas of the body
to use. It is known that metallocenes with certain side chains have a selectivity
in certain organs of the body. For example, you can find an enrichment
of acetylruthenocene in the adrenal cortex or of ruthenocenoylglycine in the
Kidney.
Es wurde nun gefunden, daß auch Cyclopentadienyl-Derivate von anderen
Metallen mit analogen Seitenketten z.B. Ferrocen-Derivate oder Cyclopentadienyl-mangan-tricarbonyl(=Cymantren)-Derivate
sich ebenfalls in bestimmten Organen anreichern.It has now been found that cyclopentadienyl derivatives of others
Metals with analogous side chains, e.g. ferrocene derivatives or cyclopentadienyl manganese tricarbonyl (= cymantrene) derivatives
also accumulate in certain organs.
Jedoch besitzen nicht alle der erfindungsgemäßen Kontrastmittel einen
paramagnetischen Charakter, obwohl sie paramagnetische Metall-Ionen als Zentralatom
enthalten. Hier greift eine weitere Ausgestaltung des allgemeinen Erfindungsgedanken
ein: Ein Teil der erfindungsgemäßen Kontrastmittel wird nach seiner - den Seitenketten
entsprechenden - Organanreicherung in situ durch Stoffwechselprozesse zu paramagnetischen
Verbindungen umgewandelt. So ist z.B. in vivo eine Oxydation diamagnetischer Ferrocen-Derivate
zu paramagnetischen Ferricinium-Verbindungen bei ausreichender Sauerstoff-Versorgung
möglich. Durch diesen Effekt besteht eine Möglichkeit zur Differenzierung aerober
von anaeroben Gewebebereichen insbesondere bei der Tumer-Diagnostik.However, not all of the contrast media according to the invention have one
paramagnetic character, although they have paramagnetic metal ions as the central atom
contain. Another embodiment of the general inventive concept applies here
a: A part of the contrast media according to the invention is according to its - the side chains
corresponding - organ enrichment in situ through metabolic processes to become paramagnetic
Connections converted. For example, in vivo there is an oxidation of diamagnetic ferrocene derivatives
to paramagnetic ferricinium compounds with sufficient oxygen supply
possible. Through this effect there is a possibility of differentiation aerobic
of anaerobic tissue areas, especially in tumor diagnostics.
Ferner ist ein Teil der erfindungsmäßen metallorganischen Verbindungen
in vivo nicht stabil und zerfällt - nach ihrer Organanreicherung - ganz oder teilweise.
Auf Grund des paramagnetischen Charakters der dabei freigesetzten Metall-Ionen z.B.
Eisen aus Ferrocen-Derivaten oder Mangan aus Cymantren-Derivaten kommt es dann zu
einer Kontraständerung bei der NMR-Tomographie. Beispielsweise gibt es eine Kontrastveränderung
im Gehirn und in der Lunge bei der Verabfolgung von Iso-propylamin-Derivaten des
Ferrocens oder des Cyclopentadienyl-mangan-tricarbonyls. Mit dem Carbonsäure-
Derivat
von Ferrocen bzw. von Cymantren oder dem entsprechenden Peptid mit Aminosäuren beispielsweise
Glycin oder Alanin gelingt eine Kontrasterhöhung in der Niere.Furthermore, part of the organometallic compounds according to the invention
Not stable in vivo and disintegrates in whole or in part - after its organ enrichment.
Due to the paramagnetic character of the released metal ions e.g.
Iron from ferrocene derivatives or manganese from cymantrene derivatives is then added
a change in contrast in NMR tomography. For example there is a change in contrast
in the brain and in the lungs when administering isopropylamine derivatives of the
Ferrocene or cyclopentadienyl manganese tricarbonyl. With the carboxylic acid
derivative
of ferrocene or of cymantren or the corresponding peptide with amino acids, for example
Glycine or alanine succeed in increasing the contrast in the kidneys.
Die Einführung einer Isopropylamin-Seitenkette mit freier Aminogruppe
oder ihre N-alkyl-Derivate führen zu einer Anreicherung in Gehirn und Lunge. Eine
-CH2-NH-R-Seitenkette führt zu hoher Nebennieren-Affinität, falls R den Rest von
biogenen Aminen z.B. von Histamin oder Tyramin darstellt. Seitenketten mit quarternärem
Stickstoff führen zu einer Myocard-Anreicherung.The introduction of an isopropylamine side chain with a free amino group
or their N-alkyl derivatives lead to an accumulation in the brain and lungs. One
-CH2-NH-R side chain leads to high adrenal affinity if R is the remainder of
represents biogenic amines e.g. of histamine or tyramine. Side chains with quaternary
Nitrogen lead to myocardial accumulation.
Im allgemeinen ist die Toxizität der erfindungsgemäßen metallorganischen
Verbindungen, insbesondere der Metallocene relativ gering, so daß sie auch in höheren
Konzentrationen verabfolgt werden können. Beim in vivo-Zerfall der Kontrastmittel
ist eine ständige Ablagerung der Metall-Ionen am Freisetzungsort nicht zu befürchten,
da z.B. für viele Metall-Ionen insbesondere Eisen- und Mangan-Ionen biologische
Transportsysteme bekannt sind.In general, the toxicity is the organometallic of the invention
Compounds, especially the metallocenes, are relatively low, so that they are also in higher
Concentrations can be administered. During in vivo disintegration of the contrast media
there is no need to fear permanent deposition of metal ions at the release site,
because, for example, for many metal ions, iron and manganese ions in particular are biological
Transport systems are known.