DE3513072A1

DE3513072A1 - Diselenobis-benzoic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: DE3513072A1
Application number: DE19853513072
Authority: DE
Inventors: Norbert Dr. 5020 Frechen Dereu; Eugen Dr. 5000 Köln Etschenberg; Sigurd Dr. 5024 Pulheim Leyck; Marcel Prof. Dr. Lupille Renson; Axel Dr. 5030 Hürth Römer
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1985-04-12
Filing date: 1985-04-12
Publication date: 1986-10-23

Abstract

The present invention relates to novel diselenobis-benzoic acid esters of the general formula I <IMAGE> processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

Description

Titel: Diselenobis-benzoesäureester, VerfahrenTitle: Diselenobis-benzoic acid ester, method

zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them.

Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobis-benzoesäureester, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervoryerufen werden, wie z.B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis, Strahlenschäden.Description The present invention relates to new diselenobis-benzoic acid esters, which are characterized by valuable pharmacological properties, as well as processes for their production and their use as active ingredients in pharmaceuticals. You can find use especially for the treatment of diseases caused by cell damage caused by the increased formation of active oxygen metabolites, such as liver damage, heart attack, inflammation, psoriasis, radiation damage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff, C1,6-Alkyl, C1,4-Alkoxy, Nitro oder Halogen ist und R2 C28-Alkyl, gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, C5-10-Cycloalkyl, C5-10-Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, verethert oder acetyliert, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, wobei der Phenylrest einmal oder zweinal durch C1,4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Cyan substituiert sein kann.The compounds according to the invention correspond to the general formula I. where R1 is hydrogen, C1,6-alkyl, C1,4-alkoxy, nitro or halogen and R2 is C28-alkyl, straight or branched, saturated or unsaturated, C5-10-cycloalkyl, C5-10-cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, etherified or is acetylated, phenyl or phenylalkyl, where the phenyl radical can be substituted once or twice by C1,4-alkyl, C1-4-alkoxy, nitro, halogen or cyano.

Bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom ist und R2 C28-Alkyl, gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, C5~10-Cycloalkyl, Cg,l0-Cycloalkylmethyl,Hydroxyalkyl, verethert oder acetyliert, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, wobei der Phenylrest einmal oder zweimal durch Methyl, Methoxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder Cyan substituiert sein kann.Preferred are compounds in which R1 is hydrogen, methyl, methoxy, Nitro, fluorine, chlorine, bromine and R2 is C28-alkyl, straight or branched, saturated or unsaturated, C5 ~ 10-cycloalkyl, Cg, 10-cycloalkylmethyl, hydroxyalkyl, etherified or acetylated, phenyl or phenylalkyl, where the phenyl radical is once or substituted twice by methyl, methoxy, nitro, fluorine, chlorine, bromine or cyano can be.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 2,2-Diselenobis-benzoesäureethylester 3 ,3-Diselenobis-benzoesäureethylester 4,4-Diselenobis-benzoesäureethylester 2,2-Diselenobis-(5-brombenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(5-nitrobenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(4-nitrobenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(3-methylbenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(5-methylbenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(6-methylbenzoesäureethylester) 3,3-Diselenobis-(4-methoxybenzoesäureethylester) 3,3-Diselenobis-(4-chlorbenzoesäureethylester) 4,4-Diselenobis-(3-methylbenzoesäureethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäurepropylester) 2-,2-Diselenobis-(benzoesäureisopropylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-n-butylester) 2, 2-Diselenobis-(benzoesäure-sec-butylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-tert-butylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-2-methyl-l-propylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-1-pentylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-2-pentylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3-pentylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-l-hexylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3-hexylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-1-heptylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-1-octylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäureallylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3-buten-1-ylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-cyclopentylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-l-cyclopentylethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3-cyclopentyl-1-propylester) 2 ,2-Diselenobis-(benzoesäure-cyclohexylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-cyclohexylmethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-l-cyclohexylethylester) 2, 2-Diselenobis-(benzoesäure-cycloheptylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-cyclooctylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-1-adamantylmethylester) 2,2-Diselenobis-[benzoesäure-2-(1-adamantyl)-ethylester] 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-hydroxyethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-methoxyethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-ethoxyethylester) 2 ,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-phenoxyethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-acetoxyethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-butoxyethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3,3-dimethyl-1-butylester) 2,2-Diselenobis-/benzoesäure-4-(p-methoxyphenyl)-1-butylester/ 2,2-Diselenobis-Jbenzoesäure-3-(p-methoxyphenyl)-1-propylester; 2,2-Diselenobis-gbenzoesäure-2-(o-methylphenyl)-ethylesters 2,2-Diselenobis-Zbenzoesaure-2-(m-methylphenyl)-ethylesters 2,2-Diselenobis-J5enzoesäure-2-(p-methylphenyl)-ethylesterS 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-phenylethylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-phenoxyethylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-4-phenyl-l-butylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-5-phenyl-l-pentylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesaure-3-hydroxypropylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-4-hydroxy-1-butylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-benzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-brombenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-butoxybenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-tert-butylbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-chlorbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-m-chlorbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-chlor-6-fluorbenzylester) 2, 2-Diselenobis-(benzoesäure-2-chlor-4-nitrobenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2,4-dichlorbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2,3-dimethoxybenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3,4-dimethoxybenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2,4-dimethylbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3,4-dimethylbenzylester) 2, 2-Diselenobis-(benzoesäure-o-ethoxybenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-ethoxybenzylester) 2, 2-Diselenobis- (benzoesäure-4-ethoxy-3-methoxybenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-fluorbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-o-methylbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-m-methylbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-methylbenzylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-o-chlorphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-m-chlorphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-chlorphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-chlor-5-methoxyphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-chlor-4-nitrophenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-methylphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3-methylphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-4-methylphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-4-cyanphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2,4-dichlorphenylester) 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-3,5-dichlorphenylester) Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxiaaseartige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzyrn zu ersetzen und auf diese Weise im Zusammenwirken nit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktiver Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.Examples of compounds according to the invention are: ethyl 2,2-diselenobis-benzoate 3,3-Diselenobis-benzoic acid ethyl ester 4,4-diselenobis-benzoic acid ethyl ester 2,2-diselenobis- (5-bromobenzoic acid ethyl ester) 2,2-diselenobis (5-nitrobenzoic acid ethyl ester) 2,2-diselenobis (4-nitrobenzoic acid ethyl ester) 2,2-diselenobis (3-methylbenzoic acid ethyl ester) 2,2-diselenobis (5-methylbenzoic acid ethyl ester) 2,2-diselenobis (6-methylbenzoic acid ethyl ester) 3,3-diselenobis (4-methoxybenzoic acid ethyl ester) 3,3-diselenobis (4-chlorobenzoic acid ethyl ester) 4,4-diselenobis (3-methylbenzoic acid ethyl ester) 2,2-Diselenobis (propyl benzoate) 2-, 2-diselenobis (isopropyl benzoate) 2,2-Diselenobis (benzoic acid n-butyl ester) 2, 2-Diselenobis (benzoic acid sec-butyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid tert-butyl ester) 2, 2-Diselenobis (benzoic acid 2-methyl-1-propyl ester) 2,2-Diselenobis (1-pentyl benzoate) 2, 2-diselenobis (2-pentyl benzoate) 2,2-Diselenobis (3-pentyl benzoate) 2, 2-diselenobis (1-hexyl benzoate) 2,2-diselenobis (3-hexyl benzoate) 2,2-diselenobis (1-heptyl benzoate) 2,2-diselenobis (1-octyl benzoate) 2,2-diselenobis (allyl benzoate) 2,2-diselenobis (3-buten-1-yl benzoate) 2,2-diselenobis (cyclopentyl benzoate) 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-1-cyclopentylethyl ester) 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-3-cyclopentyl-1-propyl ester) 2,2-Diselenobis (cyclohexyl benzoate) 2,2-diselenobis (cyclohexyl methyl benzoate) 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-l-cyclohexylethyl ester) 2, 2-Diselenobis- (benzoic acid-cycloheptyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid cyclooctyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid 1-adamantylmethyl ester) 2,2-diselenobis [benzoic acid 2- (1-adamantyl) ethyl ester] 2,2-diselenobis (benzoic acid 2-hydroxyethyl ester) 2,2-diselenobis (2-methoxyethyl benzoate) 2,2-diselenobis (2-ethoxyethyl benzoate) 2,2-Diselenobis (2-phenoxyethyl benzoate) 2,2-Diselenobis (2-acetoxyethyl benzoate) 2,2-Diselenobis (2-butoxyethyl benzoate) 2,2-Diselenobis (3,3-dimethyl-1-butyl benzoate) 2,2-diselenobis / benzoic acid 4- (p-methoxyphenyl) -1-butyl ester / 2,2-diselenobis-benzoic acid 3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl ester; 2,2-Diselenobis-zbenzoic acid 2- (o-methylphenyl) -ethyl ester 2,2-Diselenobis-zbenzoic acid-2- (m-methylphenyl) -ethyl ester 2,2-Diselenobis-J5enzoic acid 2- (p-methylphenyl) -ethyl ester S 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-2-phenylethyl ester) 2,2-Diselenobis (2-phenoxyethyl benzoate) 2, 2-Diselenobis (4-phenyl-1-butyl benzoate) 2,2-Diselenobis (5-phenyl-1-pentyl benzoate) 2,2-diselenobis (3-hydroxypropyl benzoate) 2,2-Diselenobis (benzoic acid 4-hydroxy-1-butyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid benzyl ester) 2,2-diselenobis (benzoic acid p-bromobenzyl ester) 2,2-diselenobis (benzoic acid p-butoxybenzyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid p-tert-butylbenzyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid p-chlorobenzyl ester) 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-m-chlorobenzyl ester) 2,2-Diselenobis- (benzoic acid-2-chloro-6-fluorobenzyl ester) 2,2-Diselenobis (2-chloro-4-nitrobenzyl benzoate) 2,2-diselenobis (2,4-dichlorobenzyl benzoate) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-2,3-dimethoxybenzyl ester) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-3,4-dimethoxybenzyl ester) 2,2-Diselenobis (2,4-dimethylbenzyl benzoate) 2,2-diselenobis (3,4-dimethylbenzyl benzoate) 2, 2-diselenobis- (benzoic acid-o-ethoxybenzyl ester) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-p-ethoxybenzyl ester) 2,2-Diselenobis (4-ethoxy-3-methoxybenzyl benzoate) 2,2-diselenobis (p-fluorobenzyl benzoate) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-o-methylbenzyl ester) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-m-methylbenzyl ester) 2,2-diselenobis (benzoic acid p-methylbenzyl ester) 2,2-diselenobis (benzoic acid o-chlorophenyl ester) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-m-chlorophenyl ester) 2,2-diselenobis- (benzoic acid-p-chlorophenyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid 2-chloro-5-methoxyphenyl ester) 2,2-Diselenobis (benzoic acid 2-chloro-4-nitrophenyl ester) 2,2-diselenobis (2-methylphenyl benzoate) 2,2-diselenobis (3-methylphenyl benzoate) 2,2-diselenobis (4-methylphenyl benzoate) 2,2-diselenobis (4-cyanophenyl benzoate) 2,2-Diselenobis (2,4-dichlorophenyl benzoate) 2,2-diselenobis (3,5-dichlorophenyl benzoate) The substances according to the invention have glutathione peroxiaase-like properties and are thus able to replace this enzyme and in this way im Interaction with a mercaptan results in the damaging effect of active oxygen metabolites to prevent.

Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katalysiert die Reduktion von H202 und organischen Hydroperoxiden. The selenium-dependent glutathione (GSH) peroxidase (Px) catalyzes the reduction of H202 and organic hydroperoxides.

Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy, E.J.Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L.Flohe in Free Radicals in Biology, Vol. , Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, S. 223-254).The selenium-containing enzyme protects the cells against peroxidation and plays an important role in the modulation of the Arachidonic acid metabolism (C.C. Reddy, E.J.Massaro, Fundam. And Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), pp. 431-436 and L. Flea in Free Radicals in Biology, Vol., Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, pp. 223-254).

Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu einer Zelischädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Forra von Peroxiden (z.B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte oxidative Streß" wird z.B. beobachtet bei Lebererkrankungen - induziert durch entzündliche oder autoimrnunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber auch bei anderen Erkrankunyen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das yeschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten beyleitet ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.Glutathione peroxidase plays a role in all diseases, in which there is cell damage to the tissue in question and ultimately to Necrosis due to the increased formation of active oxygen metabolites in Forra comes from peroxides (e.g. lipid peroxides and hydrogen peroxide). This so-called oxidative stress "is observed, for example, in liver diseases - induced by inflammatory or autoimmune reactions, from alcohol or drugs - but also with other illnesses, such as heart attack. It is known that after a Heart attack in the damaged area leukocytes immigrate and the cell death Accompanied by an increased release of the active oxygen metabolites mentioned is. This ultimately leads to progressive tissue breakdown.

In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonders das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Glutathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, S. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) und z.B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d.h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten oxidativen Streß" erleidet.In such cases this is important and naturally present Protection system consisting of various, peroxides and active oxygen-depleting Enzymes, overwhelmed. These include superoxide dismutase, catalase, and especially the glutathione redox system with the associated enzyme component glutathione peroxidase. Precisely this latter principle is of great importance, since it is both organic Peroxides as well as hydrogen peroxide can detoxify. It has been proven that this system plays a major role in the intact liver function (Wendel et al .: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, p. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Medical Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) and e.g. the extent of an experimental Liver damage depends on this system, i.e. on the content of the liver Glutathione on the one hand and on the activity of the enzyme glutathione peroxidase on the other hand. In the course of general inflammation, this liver protection mechanism becomes greatly reduced (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, p. 214 (1980), whereby the liver suffers from a greatly increased oxidative stress ".

Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wiedereinströnen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Flohe et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).The reactive oxygen metabolites play a very important role as mediators of inflammation. They appear both in leucotaxis, vascular permeability, Connective tissue damage and immune complex / complement-induced effects are involved as well as damage caused by re-infiltration in ischemic areas (L. Flohe et al., In The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).

Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase-Systems (H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Bioloyical Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).The damage after ionizing radiation is also due to the formation of radicals and active oxygen metabolites. One way for that chemical cytoprotection thus consists in strengthening the glutathione / glutathione peroxidase system (H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Bioloyical Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Page 206).

Die Messuny der glutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)).The glutathione peroxidase-like activity was measured according to the method of A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)).

Gemessen wird in diesem Versuch das Verschwinden von GSH in Gegenwart von t-Butylhydroperoxid. Es wurde nun überraschend yefunden, daß die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I eine glutathionperoxidaseartige Wirkung besitzen.In this experiment, the disappearance of GSH is measured in the presence of t-butyl hydroperoxide. It has now surprisingly been found that the inventive Substances of the formula I have a glutathione peroxidase-like effect.

Glutathionperoxidaseartige Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können. ROOH ErfindunGsGemäße > ROH Verbindungen H202 H20 RSH RSSR Die katalytische Aktivität wird in GSH-Px Einheiten ausgedrückt. Als Referenzsubstanz diente die kürzlich beschriebene Substanz Ebselen, 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).Effect similar to glutathione peroxidase The catalysis of peroxidase degradation was tested in in vitro studies. It was found that the compounds according to the invention can replace glutathione peroxidase. ROOH Invention According to> ROH links H202 H20 RSH RSSR The catalytic activity is expressed in GSH-Px units. The recently described substance Ebselen, 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).

Zwn besseren Vergleich wurde die Aktivität von Ebselen als 100 % angesehen und die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindunyen auf die von Ebselen bezogen.For a better comparison, the activity of Ebselen was considered to be 100% and the activity of the compounds according to the invention based on that of Ebselen.

Ebselen wurde in einer Konzentration von 30 pMol eingesetzt, als Lösungsvermittler diente DMF. Die Diselenide wurden in einer Konzentration von 15 Mol eingesetzt (Diinethylformamid) , da in den Diseleniden 2 Selenatome/Mol vorhanden sind.Ebselen was used in a concentration of 30 pmol as a solubilizer served DMF. The diselenides were used in a concentration of 15 mol (Diinethylformamide) , since there are 2 selenium atoms / mole in the diselenides.

Katalytische Substanz Aktivität (in %) Ebselen 100 2, 2-Diselenobis-(benzoesäureisopropylester) 19 2,2-Digelenobis-(benzoesäure-l-hexylester) 19 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-tert-butylester) 15 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-methylphenylester) 30 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-n-butylester) 20 2,2-Diselenobis-(benzoesäureethylester) 50 3,3-Diselenobis-(benzoesäureethylester) 125 4,4-Diselenobis-(benzoesäureisopropylester) 110 Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindunyen ist dadurch gekennzeichnet, daß Diselenobis-benzoesäuren der allgemeinen Formel II worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe von Dichlormethylalkylethern in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Zinkchlorid in die Diselenobis-benzoesäurechloride der allgemeinen Formel III überführt werden, die nach Isolieruny durch Umsetzung mit mindestens eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der Formel R2-OH, wobei R2 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in die Diselenobis-benzoesäureester der Formel I umgewandelt werden.Catalytic substance Activity (in%) Ebselen 100 2,2-Diselenobis (benzoic acid isopropyl ester) 19 2,2-Digelenobis (benzoic acid 1-hexyl ester) 19 2,2-Diselenobis (benzoic acid tert-butyl ester) 15 2.2 Diselenobis (p-methylphenyl benzoate) 30 2,2-diselenobis (n-butyl benzoate) 20 2,2-diselenobis (ethyl benzoate) 50 3,3-diselenobis (ethyl benzoate) 125 4,4-diselenobis - (Isopropyl benzoate) 110 The process for the preparation of the compounds according to the invention is characterized in that diselenobis-benzoic acids of the general formula II wherein R1 has the meaning given in formula I, with the aid of dichloromethyl alkyl ethers in a suitable solvent in the presence of zinc chloride in the diselenobis-benzoic acid chlorides of the general formula III, which according to Isolieruny by reaction with at least one hydroxyl-containing compounds of the formula R2-OH , where R2 has the meaning given in formula I, into the diselenobis-benzoic acid esters of the formula I are converted.

Als besonderer Vorteil des Verfahrens ist die Möglichkeit zur Herstellung der Säurechloride von Diselenobis-benzoesäuren unter Verwendung von Dichlormethylalkylethern anzusehen, da die gewöhnlich zur Herstellung von Säurechloriden benutzten Reagentien wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid die Selenbrücke aufspalten (A. Ruwet u.A particular advantage of the process is the ability to manufacture of the acid chlorides of diselenobis-benzoic acids using dichloromethyl alkyl ethers as the reagents commonly used in the preparation of acid chlorides how thionyl chloride or phosphorus pentachloride split the selenium bridge (A. Ruwet u.

M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157-163 (1966)).M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157-163 (1966)).

Die Herstellung der Diselenobis-benzoesäuren erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z.B. nach (A. Ruwet, M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157 (1966), W.R. Gaythwaite, J. Kenyon, H. Phillips, J. Chem. Soc., 2280 (1928), J.W.The diselenobis-benzoic acids are prepared according to known methods Process, such as according to (A. Ruwet, M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157 (1966), W.R. Gaythwaite, J. Kenyon, H. Phillips, J. Chem. Soc., 2280 (1928), J.W.

Baker, G.F.C. Besselt, W.T. Tweed, J. Chem. Soc. 2831, (1952)) Die zur Herstellung der Ester verwendeten Verbindungen sind bekannte Substanzen, wie z.B. Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, l-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, l-Hexanol, 3-Hexanol, l-Heptanol, l-Octanol, Allylalkohol, 3-Buten-lol, Cyclopentanol, l-Cyclopentylethanol, 3-Cyclopentyl-lpropanol, Cyclohexanol, Cyclohexylmethanol, l-Cyclohexylethanol, Cycloheptanol, Cyclooctanol, 1-Adamantylmethanol 2-(l-Adamantyl)-ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykol-monophenylester, 2-Butoxyethanol, 3,3-Dimethyl-1-butanol, 4-(p-Methoxyphenyl )-l-butanol, 3-(p-Methoxyphenyl)-propanol, o-Methylphenethylalkohol, m-Methylphenethylalkodiol, p-Methylpherunethylalkohol, Phenethylalkohol, 2-Phenoxyethanol, 4-Phenyl-l-butanol, 5-Phenyl-l-pentanol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, Benzylalkohol, p-Brombenzylalkohol, p-Butoxybenzylalkohol, p-tert-Butylbenzylalkolul, p-Chlorbenzylalkohol, m-Chlorbenzylalkohol, 2-Chlor-6-fluorbenzylalkohol, 2-Chlor-4-nitrobenzylalkohol, 2,4-Dichlorbenzylalkohol, 2,3-Dimethoxybenzylalkohol, 3,4-Dimethoxybenzylalkohol, 2,4-Dimethylbenzylalkohol, 3,4-Dimethylbenzylalkohol, o-Ethoxybenzylalkohol, p-Ethoxybenzylalkohol, 4-Ethoxy-3-methoxybenzylalkohol, 4-Fluorbenzylalkohol, o-Methylbenzylalkohol, m-Methylbenzylalkohol, p-Methylbenzylalkohol, o-Chlorphenol, p-Chlorphenol, p-Brolaphenol, 2-Chlor-5-methoxyphenol, 2-Chlor-4-nitrophenol, o-Kresol, m-Kresol, p-Kresol, 4-Cyanphenol, 3,5-Di-tert-Butylphenol, 2,3-Dichlorphenol, 2,4-Dichlorphenol, 3 , 5-Dichlorphenol.Baker, G.F.C. Besselt, W.T. Tweed, J. Chem. Soc. 2831, (1952)) the Compounds used to prepare the esters are known substances such as e.g. ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, 2-methyl-1-propanol, l-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, l-hexanol, 3-hexanol, l-heptanol, l-octanol, Allyl alcohol, 3-butene-lol, cyclopentanol, 1-cyclopentylethanol, 3-cyclopentyl-1propanol, Cyclohexanol, Cyclohexylmethanol, L-Cyclohexylethanol, Cycloheptanol, Cyclooctanol, 1-Adamantylmethanol 2- (l-Adamantyl) -ethanol, Ethyleneglycol, Ethyleneglykolmonoethylether, Ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monophenyl ester, 2-butoxyethanol, 3,3-dimethyl-1-butanol, 4- (p-methoxyphenyl) -l-butanol, 3- (p-methoxyphenyl) -propanol, o-methylphenethyl alcohol, m-methylphenethylalkodiol, p-methylphenethyl alcohol, phenethyl alcohol, 2-phenoxyethanol, 4-phenyl-l-butanol, 5-phenyl-l-pentanol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, benzyl alcohol, p-bromobenzyl alcohol, p-butoxybenzyl alcohol, p-tert-butylbenzyl alcohol, p-chlorobenzyl alcohol, m-chlorobenzyl alcohol, 2-chloro-6-fluorobenzyl alcohol, 2-chloro-4-nitrobenzyl alcohol, 2,4-dichlorobenzyl alcohol, 2,3-dimethoxybenzyl alcohol, 3,4-dimethoxybenzyl alcohol, 2,4-dimethylbenzyl alcohol, 3,4-dimethylbenzyl alcohol, o-ethoxybenzyl alcohol, p-ethoxybenzyl alcohol, 4-ethoxy-3-methoxybenzyl alcohol, 4-fluorobenzyl alcohol, o-methylbenzyl alcohol, m-methylbenzyl alcohol, p-methylbenzyl alcohol, o-chlorophenol, p-chlorophenol, p-brolaphenol, 2-chloro-5-methoxyphenol, 2-chloro-4-nitrophenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, 4-cyanophenol, 3,5-di-tert-butylphenol, 2,3-dichlorophenol, 2,4-dichlorophenol, 3,5-dichlorophenol.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, which compounds of formula I contain. In the pharmaceutical according to the invention Preparations are those for enteral such as oral or rectal as well as parenteral administration, which contains the active pharmaceutical ingredients alone or together with a customary, pharmaceutically acceptable carrier material. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of single doses which are tailored to the desired administration, e.g.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzuysweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.Tablets, coated tablets, capsules, suppositories, granulates, solutions, emulsions or suspensions. The dosage of the substances is usually between 10 and 1000 mg per day, preferably between 30 and 300 mg per day, and can be in a Dose or several divided doses, preferably in two to three divided doses per day, administered.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The preparation of the compounds according to the invention is carried out by the following examples are explained in more detail.

Die angeyebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmunysapparat gemessen und sind mit "C angegeben und nicht korrigiert.The indicated melting points were determined with a Büchi 510 melting point apparatus measured and are indicated with "C and uncorrected.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Säurechloride am Beispiel der 2,2-Diselenobis-benzoesäure.General instructions for the production of acid chlorides using the example of 2,2-diselenobis-benzoic acid.

2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid.2,2-diselenobis-benzoic acid chloride.

20 g (50 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäure werden in 400 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Dazu werden 45 ml (500 mMol) Dichlormethylmethylether sowie 1 g Zinkchlorid (trocken) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Das Säurechlorid wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 6,0 g reines Produkt. Durch partielles Einenyen der Mutterlauge kann man noch weitere 4,6 g erhalten.20 g (50 mmol) of 2,2-diselenobis-benzoic acid are in 400 ml of dry Dichloromethane suspended. For this purpose 45 ml (500 mmol) of dichloromethyl methyl ether are added and 1 g of zinc chloride (dry) are given. The reaction mixture is 72 hours at Room temperature stirred. The residue is filtered off and the solution is concentrated. The acid chloride is recrystallized from toluene. 6.0 g of pure product are obtained in this way. A further 4.6 g can be obtained by partial concentration of the mother liquor.

Ausbeute: 10,6 g (48,5 % d.Th.) Fp. 1700C Beispiel 1 2,2-Diselenobis-(benzoesäureisopropylester).Yield: 10.6 g (48.5% of theory) mp 1700C Example 1 2,2-diselenobis (isopropyl benzoate).

2 g (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in 30 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Danach werden 10 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten weitergerührt, dann werden 100 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert.2 g (4.6 mmol) of 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride are in 30 ml Isopropanol dissolved. The solution is stirred for 2 hours. Then 10 ml of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The mixture will Stirring for a further 30 minutes, then 100 ml of water are added and the precipitate filtered off, dried and recrystallized from hexane.

Ausbeute: 1,0 y (52,5 % d.Th.) Fp. 145-146 C Beispiel 2 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-1-hexylester) Analog Beispiel 1 aus: 2 g (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid 1-Hexanol Ausbeute: 0,72 g (32,2 % d.Th.) Fp. 74-75°C Beisplel 3 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-tert-butylester) 2 y (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in 2u nl trockenen Pyridin gelöst und mit 1,2 ml (ca.Yield: 1.0 y (52.5% of theory). Mp. 145-146 ° C example 2 2,2-Diselenobis (1-hexyl benzoate) Analogous to Example 1 from: 2 g (4.6 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride 1-hexanol Yield: 0.72 g (32.2% of theory) mp. 74-75 ° C Example 3 2,2-diselenobis (tert-butyl benzoate) 2 y (4.6 mmol) 2,2-Diselenobis-benzoic acid chloride are dissolved in 2u nl of dry pyridine and with 1.2 ml (approx.

13 mMol) tert-Butanol versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden weitergerührt und anschließend auf ein Eis-Wasser-verd.13 mmol) of tert-butanol are added. The solution is stirred for a further 2 hours and then on an ice-water-dil.

Salzsäure-Gernisch gegeben. Die Wasserphase wird mit Chlormethan extrahiert, aie organische Phase mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan und etwas Toluol urakristallisiert.Hydrochloric acid Gernisch given. The water phase is extracted with chloromethane, the organic phase is washed with 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried and narrowed. The residue is uracrystallized from hexane and a little toluene.

Ausbeute: 0,74 g (36,7 % d.Th.) Fp. 170-171°C Beispiel 4 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-p-methylphenylester) Analog Beispiel 3 aus: 2 y (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid 1,3 y ( 12 mMol) p-Kresoi in 20 ml Pyridin Ausbeute: 0,32 9 (14 %) Fzp. 178-179 C Beispiel 5 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-n-butylester) 2 g (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in ml n-Butanol suspendiert. Dazu wird 0,5 ml trockenes Pyridin gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösunysmittel eingedampft und der Rückstand in Dichlorlilethan aufgenommen. Die Dichlormethanlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingeenyt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.Yield: 0.74 g (36.7% of theory) melting point 170-171 ° C. Example 4 2,2-diselenobis (benzoic acid p-methylphenyl ester) Analogously to Example 3 from: 2 y (4.6 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride 1.3 y ( 12 mmol) p-cresoi in 20 ml pyridine Yield: 0.32 9 (14%) mp. 178-179 C example 5 2,2-diselenobis (benzoic acid n-butyl ester) 2 g (4.6 mmol) 2,2-diselenobis benzoic acid chloride are suspended in ml of n-butanol. To this, 0.5 ml of dry pyridine is added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the solvent is evaporated and the residue taken up in dichloroilethane. The dichloromethane solution is used twice washed with water, dried and re-hardened. The residue is made from hexane recrystallized.

Ausbeute: 1,24 g (53 % d.Th.) Fp. l09-ll00C Beispiel 6 2,2-Diselenobis-(benzoesäureethylester) Analog Beispiel 5 aus: 2 g (4,6 nMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid und Ethanol Ausbeute: 1,3 g (62,4 % d.Th.) Fp. 135-136°C Beispiel 7 2,2-Diselenobis-(benzoesäure-2-ethoxyethylester) Analog Beispiel 5 aus: 2 g (4,6 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid und Ethylenglykolmonoethylether Ausbeute: 0,55 g (23,6 % d.Th.) Fp. 153-156°C Beispiel 8 3,3-Diselenobis-(brnzoesäureethylester) Analog Beispiel 5 aus: 2 g (4,6 mMol) 3,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid und Ethanol Ausbeute: 1,75 g (73,5 % d.Th.) Öl, 1HNMR 1,35 ppm (3H), 4,33 ppm (2H), 7,35 ppm (lH), 7,65 (1H), 7,95 (1H), 8,19 (1H) Beispiel 9 3,3-Diselenobis-(brnzoesäurebenzylester) nalog Beispiel 5 aus: 2 g (4,6 mMol) 3,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid und Benzylalkohol Ausbeute: 0,7 g (24 % d.Th.) Fp. 93-96°C Beispiel 10 4,4-Diselenobis-(brnzoesäureisopropylester) analog Beispiel 5 aus: 2 g (4,6 mMol) 4,4-Diselenobis-benzoesäurechlorid und Isopropanol Ausbeute: 1,4 g (62,9 % d.Th.) Fp. 103-106°CYield: 1.24 g (53% of theory) mp 109-1000C Example 6 2,2-Diselenobis (ethyl benzoate) Analogously to example 5 from: 2 g (4.6 nmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride and ethanol Yield: 1.3 g (62.4% of theory) mp 135-136 ° C. Example 7 2,2-diselenobis (benzoic acid-2-ethoxyethyl ester) Analogously to Example 5 from: 2 g (4.6 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride and ethylene glycol monoethyl ether Yield: 0.55 g (23.6% of theory) melting point 153-156 ° C Example 8 3,3-Diselenobis (benzoic acid ethyl ester) Analogously to example 5 from: 2 g (4.6 mmol) 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride and ethanol Yield: 1.75 g (73.5% of theory) oil, 1HNMR 1.35 ppm (3H), 4.33 ppm (2H), 7.35 ppm (1H), 7.65 (1H), 7.95 (1H), 8.19 (1H) Example 9 3,3-Diselenobis (benzoic acid benzyl ester) Analog example 5 from: 2 g (4.6 mmol) 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride and benzyl alcohol Yield: 0.7 g (24% of theory) mp 93-96 ° C. Example 10 4,4-diselenobis (isopropyl benzoate) analogously to Example 5 from: 2 g (4.6 mmol) 4,4-diselenobis-benzoic acid chloride and isopropanol Yield: 1.4 g (62.9% of theory) melting point 103-106 ° C

Claims

Title: Diselenobis-benzoic acid ester, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

Claims Diselenobis-benzoic acid ester of the general formula I where R1 is hydrogen, C1-6-alkyl, C1-4-alkoxy, nitro or halogen and R2 is C2-8-alkyl, straight or branched, saturated or unsaturated, C5-10-cycloalkyl, C5-10-cycloalkyalkyl, hydroxyalkyl, etherified or acetylated, phenyl or phenylalkyl, where the phenyl radical can be substituted once or twice by C14-alkyl, C14-alkoxy, nitro, halogen or cyano.

2. Diselenobis-benzoic acid ester according to formula I, claim 1, wherein R1 Hydrogen, methyl, methoxy, nitro, fluorine, chlorine is bromine and R2 is C28 alkyl, straight or branched, saturated or unsaturated, C5-10 cycloalkyl, C5-10 cycloalkylmethyl, Hydroxyalkyl, etherified or acetylated, denotes phenyl or phenylalkyl, where the phenyl radical once or twice by methyl, methoxy, nitro, fluorine, chlorine, bromine or cyan can be substituted and the diseleno bridge is in ortho-, meta- or is para to the ester group.

3. Process for the preparation of the compounds according to claims 1-2, characterized in that diselenobis-benzoic acids of the general formula II in which R1 has the meaning given in formula I, with the aid of dichloromethyl alkyl ethers in a suitable solvent in the diselenobis-benzoic acid chlorides of the general formula III, which after isolation by reaction with at least one hydroxyl group-containing compounds of the formula R2-OH, where R2 is the has the meaning given in formula I, in the diselenobis-benzoic acid ester of the formula I. can be converted, whereby the diseleno bridge can be in the ortho, neta or para position to the ester group.

4. Pharmaceutical preparations, characterized in that they have a Compound of formula I according to claims 1-2 as active ingredient in a mixture with usual contain pharmaceutical excipients and carriers.