DE3513071A1 - Diselenobis-benzamides of primary and secondary amines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Diselenobis-benzamides of primary and secondary amines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

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DE3513071A1 DE19853513071 DE3513071A DE3513071A1 DE 3513071 A1 DE3513071 A1 DE 3513071A1 DE 19853513071 DE19853513071 DE 19853513071 DE 3513071 A DE3513071 A DE 3513071A DE 3513071 A1 DE3513071 A1 DE 3513071A1
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Abstract

The present invention relates to novel diselenobis-benzamides of primary and secondary amines of the general formula I <IMAGE> processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.

Description

Titel: Diselenobis-benzoesäureamide primärer undTitle: Diselenobis-benzoic acid amide primary and

sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. secondary amines, processes for their preparation and containing them pharmaceutical preparations.

Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z.B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis, Strahlenschäden.Description The present invention relates to new diselenobis-benzoic acid amides primary and secondary amines, which have valuable pharmacological properties as well as processes for their production and their use as active ingredients in medicines. They can be used especially for treating diseases that is caused by cell damage due to increased formation of active oxygen metabolites caused, such as liver damage, heart attack, inflammation, psoriasis, Radiation damage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 1 worin R1, R2 gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest ungleich Wasserstoff sein muß, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1,18-Alkyl gerade oder verzweigt, C3,10-Cycloalkyl, C3,10-Cycloalkylalkyl, Phenylalkyl, Phenyl, ein- bis dreimal unabhängig voneinander durch Halogen, C1,4-Alkyl, C1,4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1,4-alkyl)-amino, Cyan bzw. Methylendioxy substituiertes Phenyl bedeuten oder zusammen eine C4-C6-Alkylenbrücke bilden und R3 für Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl, C14-Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht.The compounds according to the invention correspond to the general formula 1 where R1, R2 are identical or different, with the proviso that at least one radical must be different from hydrogen, independently of one another hydrogen, C1,18-alkyl straight or branched, C3,10-cycloalkyl, C3,10-cycloalkylalkyl, phenylalkyl, phenyl , phenyl substituted one to three times independently of one another by halogen, C1,4-alkyl, C1,4-alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, di- (C1,4-alkyl) -amino, cyano or methylenedioxy, or together are one Form a C4-C6-alkylene bridge and R3 represents hydrogen, halogen, C14-alkyl, C14-alkoxy, trifluoromethyl or nitro.

Bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R1, R2 gleich oder verschieden, aber immer ungleich Wasserstoff sind und unabhängig voneinander Cl,la-Alkyl, gerade oder verzweigt, C58-Cycloalkyl, C58-Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenyl, durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder zusammen eine C4-C6-Alkylenbrücke bedeuten und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht, während sich die Dichlorselenobrücke in ortho-, meta- oder para-Stellung befindet. Daneben sind Verbindungen bevorzugt, in denen R1 für Wasserstoff steht und R2 C1-18-Alkyl gerade oder verzweigt, C3,10-Cycloalkyl, C3,10-Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenyl, ein- bis dreimal durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Dimethylamino, Cyan bzw.Preferred are compounds in which R1, R2 are identical or different, but they are always not equal to hydrogen and, independently of one another, Cl, la-alkyl, straight or branched, C58-cycloalkyl, C58-cycloalkylmethyl, benzyl, phenyl, through methyl, Methoxy or nitro-substituted phenyl or together a C4-C6 alkylene bridge and R3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or Nitro stands, while the dichloroseleno bridge is in the ortho, meta or para position is located. In addition, compounds are preferred in which R1 is hydrogen and R2 C1-18-alkyl straight or branched, C3,10-cycloalkyl, C3,10-cycloalkylmethyl, Benzyl, phenyl, one to three times by fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, Hydroxy, Trifluoromethyl, dimethylamino, cyano or

Methylendioxy substituiertes Phenyl bedeutet und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht, ausgenommen sind dabei die Amide der 2,2-Diselenobis-benzoesäuren.Methylenedioxy is substituted phenyl and R3 is hydrogen, Fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro are excluded the amides of 2,2-diselenobis-benzoic acids.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise 2,2-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-diethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-di-n-propyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-diisopropyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-di-n-butyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-( N-diisobutyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-di-n-hexyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-di-n-heptyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-di-n-octyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-di-n-decyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-di-n-dodecyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-n-butyl-N-methyl-benzamid) 2, 2-Diselenobis- ( N-n-butyl-N-ethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-methyl-N-tert-butyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid) 2, 2-Diselenobis- (N-cyclopentyl-N-methyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-cyclooctyl-N-methyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-benzyl-N-methyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-benzyl-N-ethyl-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N-methyl-N-phenyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-methyl-N-4-methoxyphenyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-ethyl-N-3-methylphenyl-benzamid) 2, 2-Diselenobis- (N-ethyl-N-2-nitrophenyl-benzamid) 2, 2-Diselenobis- (N,N-tetramethylen-benzamid) 2 ,2-Diselenobis-(N,N-pentamethylen-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-diethyl-benzamid) 3 ,3-Diselenobis-(N-diisopropyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-diisobutyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-n-butyl-N-ethyl-benzamid) 3 ,3-Diselenobis-(N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid) 3 ,3-Diselenobis-( N-benzyl-N-methyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-methyl-N-phenyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-ethyl-N-2-nitrophenyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N,N-pentamethylen-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-diethyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-diisopropyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-diisobutyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid) 4 ,4-Diselenobis-(N-benzyl-N-methyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-methyl-N-phenyl-benzamid) 4 ,4-Diselenobis-(N-ethyl-N-nitrophenyl-benzamid) 4 ,4-Diselenobis-(N,N-pentamethylen-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-methyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-ethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-propyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-isopropyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-tert-butyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclopropyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclobutyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclopentyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclohexyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclooctyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-l-adamantyl-benzamid) 3, 3-Diselenobis- ( N-cyclopropylmethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclohexylmethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cycloheptylmethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-cyclooctylmethyl-benzamid) 3, 3-Diselenobis- ( N-2-adamantylmethyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-pentyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-hexyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-heptyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-octyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-decyl-benzamid) 3 ,3-Diselenobis-( N-dodecyl-benzamid) 3 ,3-Diselenobis-( N-hexadecyl-benzamid) 3,3-Diselenobis-(N-octadecyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-methyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-ethyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-propyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-isopropyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-tert-butyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-cyclohexyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-cyclohexylmethyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-hexyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-(N-benzyl-benzamid) 4,4-Diselenobis-7N-(4-hydroxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-Z-(3-hydroxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-N-(2-hydroxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-ZK-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-benzamid7 4,4-Diselenobis-N-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-benzamidZ 4,4-Diselenobis-N-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-N-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-iN-(4-chlorphenyl)-benzamidZ 4,4-Diselenobis-[N-(2-chlorphenyl)-benzamid] 4,4-Diselenobis-[N-(4-bromphenyl)-benzamid] 44-Diselenobis-ZK-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-fN-(2-chlor-5-methoxyphenyl)-benzamid7 4,4-Diselenobis-Z-(4-dimethylaminophenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-N-(4-methoxy-2-methylphenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-gN-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-[N-(4-cyanphenyl)-benzamid] 4,4-Diselenobis-i'N-(3-cyanphenyl)-benzamidZ 4,4-Diselenobis-/N-(2-cyanphenyl)-benzamidg 4,4-Diselenobis-N-(2-cyan-4-nitrophenyl)-benzamidS 4,4-Diselenobis-N-(4-fluorphenyl)-benzamidg 4,4-Diselenobis-N-(2-fluorphenyl)-benzamidg 4,4-Diselenobis-N-(2-fluor-5-nitrophenyl)-benzamidg 4,4-Diselenobis-Z-(4-trifluormethylphenyl)-benzamidZ 4,4-Diselenobis-N-(2-trifluormethylphenyl)-benzamid7 4,4-Diselenobis- 3 -(3,4-methylendioxyphenyl)-benzamidZ Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxidaseartige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzen und auf diese Weise im Zusammenwirken mit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktiver Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.Compounds according to the invention are, for example, 2,2-diselenobis (N-dimethyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-diethyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-di-n-propyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-diisopropyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-di-n-butyl-benzamide) 2, 2-diselenobis- (N-diisobutyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-di-n-hexyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-di-n-heptyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-di-n-octyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-di-n-decyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-di-n-dodecyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-n-butyl-N-methyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-n-butyl-N-ethyl-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N-methyl-N-tert-butyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N-cyclohexyl-N-methyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N-cyclopentyl-N-methyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-cyclooctyl-N-methyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-benzyl-N-methyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N-benzyl-N-ethyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N-methyl-N-phenyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-methyl-N-4-methoxyphenyl-benzamide) 2,2-diselenobis- (N-ethyl-N-3-methylphenyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N-ethyl-N-2-nitrophenyl-benzamide) 2, 2-Diselenobis- (N, N-tetramethylene-benzamide) 2,2-Diselenobis- (N, N-pentamethylene-benzamide) 3,3-Diselenobis- (N-dimethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-diethyl-benzamide) 3, 3-diselenobis- (N-diisopropyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-diisobutyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-n-butyl-N-ethyl-benzamide) 3, 3-Diselenobis- (N-cyclohexyl-N-methyl-benzamide) 3, 3-Diselenobis- (N-benzyl-N-methyl-benzamide) 3,3-Diselenobis- (N-methyl-N-phenyl-benzamide) 3,3-Diselenobis- (N-ethyl-N-2-nitrophenyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N, N-pentamethylene-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-dimethyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-diethyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-diisopropyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-diisobutyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-cyclohexyl-N-methyl-benzamide) 4, 4-diselenobis- (N-benzyl-N-methyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-methyl-N-phenyl-benzamide) 4, 4-diselenobis- (N-ethyl-N-nitrophenyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N, N-pentamethylene-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-methyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-ethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-propyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-isopropyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-tert-butyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclopropyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclobutyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclopentyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclohexyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclooctyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-l-adamantyl-benzamide) 3, 3-diselenobis- (N-cyclopropylmethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclohexylmethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cycloheptylmethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-cyclooctylmethyl-benzamide) 3, 3-diselenobis- (N-2-adamantylmethyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-pentyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-hexyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-heptyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-octyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-decyl-benzamide) 3, 3-Diselenobis- (N-dodecyl-benzamide) 3, 3-Diselenobis- (N-hexadecyl-benzamide) 3,3-diselenobis- (N-octadecyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-methyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-ethyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-propyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-isopropyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-tert-butyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-cyclohexyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-cyclohexylmethyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-hexyl-benzamide) 4,4-diselenobis- (N-benzyl-benzamide) 4,4-diselenobis-7N- (4-hydroxyphenyl) -benzamide S. 4,4-Diselenobis-Z- (3-hydroxyphenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-N- (2-hydroxyphenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-ZK- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-N- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -benzamide 7 4,4-Diselenobis-N- (2-hydroxy-4-methylphenyl) -benzamide Z 4,4-Diselenobis-N- (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) -benzamide S. 4,4-Diselenobis-N- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-iN- (4-chlorophenyl) -benzamide Z 4,4-diselenobis- [N- (2-chlorophenyl) -benzamide] 4,4-diselenobis- [N- (4-bromophenyl) -benzamide] 44-Diselenobis-ZK- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-fN- (2-chloro-5-methoxyphenyl) -benzamide 7 4,4-Diselenobis-Z- (4-dimethylaminophenyl) -benzamide S 4,4-Diselenobis-N- (4-methoxy-2-methylphenyl) -benzamide S 4,4-diselenobis-gN- (2-methoxy-5-nitrophenyl) -benzamide S 4,4-diselenobis- [N- (4-cyanophenyl) -benzamide] 4,4-Diselenobis-i'N- (3-cyanophenyl) -benzamidZ 4,4-diselenobis / N- (2-cyanophenyl) benzamide g 4,4-diselenobis-N- (2-cyano-4-nitrophenyl) -benzamide S 4,4-diselenobis-N- (4-fluorophenyl) -benzamide g 4,4-Diselenobis-N- (2-fluorophenyl) -benzamideg 4,4-Diselenobis-N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -benzamideg 4,4-Diselenobis-Z- (4-trifluoromethylphenyl) -benzamideZ 4,4-Diselenobis-N- (2-trifluoromethylphenyl) -benzamide 7 4,4-Diselenobis- 3 - (3,4-methylenedioxyphenyl) -benzamidZ The substances according to the invention have glutathione peroxidase-like properties and are therefore able to to replace this enzyme and in this way interact with a mercaptan prevent the harmful effects of active oxygen metabolites.

Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katalysiert die Reduktion von H202 und organischen Hydroperoxiden. The selenium-dependent glutathione (GSH) peroxidase (Px) catalyzes the reduction of H202 and organic hydroperoxides.

Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy, E.J.Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L.Flohe in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, S. 223-254).The selenium-containing enzyme protects the cells against peroxidation and plays an important role in the modulation of arachidonic acid metabolism (C.C. Reddy, E.J.Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), pp. 431-436 and L. Flea in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, pp. 223-254).

Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu einer Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Form von Peroxiden (z.B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte "oxidative Streß" wird z.B. beobachtet bei Lebererkrankungen - induziert durch entzündliche oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber auch bei anderen Erkrankungen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zell untergang von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten begleitet ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.Glutathione peroxidase plays a role in all diseases, in which there is cell damage to the tissue in question and ultimately to Necrosis due to an increased formation of active oxygen metabolites in the form comes from peroxides (e.g. lipid peroxides and hydrogen peroxide). This so-called For example, "oxidative stress" is observed in liver diseases - induced by inflammatory or autoimmunological reactions, from alcohol or medication - but also with other diseases, such as heart attack. It is known that after a Heart attack in the damaged area leukocytes immigrate and the cell perish accompanied by an increased release of the active oxygen metabolites mentioned is. This ultimately leads to progressive tissue breakdown.

In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonders das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Glutathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, S. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, Heft 26, s. 42 (1982)) und z.B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d.h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten oxidativen Streß" erleidet.In such cases this is important and naturally present Protection system consisting of various, peroxides and active oxygen-depleting Enzymes, overwhelmed. These include superoxide dismutase, catalase, and especially the glutathione redox system with the associated enzyme component glutathione peroxidase. Precisely this latter principle is of great importance, since it is both organic Peroxides as well as hydrogen peroxide can detoxify. It has been proven that this system plays a major role in the intact liver function (Wendel et al .: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, p. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Medical Mitteilungen 79, Heft 26, p. 42 (1982)) and e.g. the extent of an experimental Liver damage depends on this system, i.e. on the content of the liver Glutathione on the one hand and the activity of the enzyme glutathione peroxidase on the other. In the course of general inflammation, this hepatic protective mechanism becomes strong reduced (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, p. 214 (1980), whereby the The liver suffers from a greatly increased oxidative stress ".

Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Inuiiunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wiederein- strömen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Flohe et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).The reactive oxygen metabolites play a very important role as mediators of inflammation. They appear both in leucotaxis, vascular permeability, Connective tissue damage and Inuiiunkomplex / complement-induced effects as well as damage caused by re-entry flock in ischemic Areas arise (L. Flohe et al., In The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).

Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase-Systems <H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).The damage after ionizing radiation is also due to the formation of radicals and active oxygen metabolites. One way for that chemical cytoprotection thus consists in strengthening the glutathione / glutathione peroxidase system <H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, page 206).

Die Messung der glutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)). Gemessen wird in diesem Versuch das Verschwinden von GSH in Gegenwart von t-Butylhydroperoxid. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I glutathionperoxidaseartige Wirkung besitzen.The glutathione peroxidase-like activity was measured according to the method of A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)). In this experiment, the disappearance of GSH is measured in the presence of t-butyl hydroperoxide. It has now surprisingly been found that the compounds according to the invention of the formula I have a glutathione peroxidase-like effect.

Glutathionperoxidaseartige Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können. ROOH ErfindunGsGemäßew ROH Verbindungen H202 H20 RSH RSSR Die katalytische Aktivität wird in GSH-Px Einheiten ausgedrückt. Als Referenzsubstanz diente die kürzlich beschriebene Substanz Ebselen, 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).Effect similar to glutathione peroxidase The catalysis of peroxidase degradation was tested in in vitro studies. It was found that the compounds according to the invention can replace glutathione peroxidase. ROOH Invention According to ROH links H202 H20 RSH RSSR The catalytic activity is expressed in GSH-Px units. The recently described substance Ebselen, 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one (A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).

Zum besseren Vergleich wurde die Aktivität von Ebselen als 100 % angesehen und die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die von Ebselen bezogen.For better comparison, the activity of Ebselen was considered to be 100% and the activity of the compounds according to the invention based on that of Ebselen.

Ebselen wurde in einer Konzentration von 30 yMol eingesetzt, als Lösungsvermittler diente DMF. Die Diselenide wurden in einer Konzentration von 15 Mol eingesetzt (Dimethylformamid), da in den Diseleniden 2 Selenatome/Mol vorhanden sind.Ebselen was used in a concentration of 30 μmol as a solubilizer served DMF. The diselenides were used in a concentration of 15 mol (dimethylformamide), since there are 2 selenium atoms / mole in the diselenides.

Substanz Katalytische Aktivität (in %) Ebselen 100 2,2-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid) 180 2,2-Diselenobis-(N-diisopropyl-benzamid) 200 2,2-Diselenobis-(N-pentamethylen-benzamid) 125 2, 2-Diselenobis-(N-methyl-N-phenyl-benzamid) 225 3,3-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid) 220 Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch ein Verfahren gekennzeichnet, bei dem Diselenobisbenzoesäuren der allgemeinen Formel II worin R3 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und die Diselenobrücke sich in ortho-, meta- oder para-Stellung befindet, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Dichlormethylalkylethern, wie z.B. Dichlormethylmethylether, Dichlormethylbutylether in Gegenwart von Zinkchlorid innerhalb von 72 Stunden bei Raumtemperatur in die entsprechenden Säurechloride der allgemeinen Formel III überführt werden, die nach Isolierung durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel IV worin R1 und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, nach klassischen Methoden in die Verbindungen der Formel I überführt werden.Substance Catalytic activity (in%) Ebselen 100 2,2-Diselenobis- (N-dimethyl-benzamide) 180 2,2-Diselenobis- (N-diisopropyl-benzamide) 200 2,2-Diselenobis- (N-pentamethylene-benzamide) 125 2,2-Diselenobis- (N-methyl-N-phenyl-benzamide) 225 3,3-Diselenobis- (N-dimethyl-benzamide) 220 The preparation of the compounds according to the invention is characterized by a process in which diselenobisbenzoic acids of the general formula II wherein R3 has the meaning given in formula I and the diseleno bridge is in the ortho, meta or para position, in a suitable solvent with dichloromethyl alkyl ethers, such as dichloromethyl methyl ether, dichloromethyl butyl ether in the presence of zinc chloride within 72 hours at room temperature in the corresponding Acid chlorides of the general formula III are converted, which after isolation by reaction with amines of the general formula IV in which R1 and R2 have the meanings given in formula I, are converted into the compounds of formula I by conventional methods.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Diselenobis-benzoesäuren sind nach verschiedenen Methoden zugänglich.The diselenobis benzoic acids used as starting substances are accessible by various methods.

Methode 1 (A. Ruwet, M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157-163 (1966)) Die Ausbeuten dieser Reaktion sind gut (90 % d.Th.) soweit es sich um 2-Aminobenzoesäuren handelt und zufriedenstellend für substituierte 2-Aminobenzoesäuren. Bei den 3- und 4-Aminobenzoesäuren werden nur sehr geringe Ausbeuten erhalten.Method 1 (A. Ruwet, M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 75, 157-163 (1966)) The yields of this reaction are good (90% of theory) as far as 2-aminobenzoic acids are concerned and satisfactory for substituted 2-aminobenzoic acids. In the case of the 3- and 4-aminobenzoic acids, only very low yields are obtained.

Methode 2 (W.R. Gaythwaite, J. Kenyon, H. Phillips, J.Method 2 (W.R. Gaythwaite, J. Kenyon, H. Phillips, J.

Chem. Soc. 2280 (1928) u. J.W. Baker, E.F.C. Banett, W.T.Chem. Soc. 2280 (1928) and J.W. Baker, E.F.C. Banett, W.T.

Tweed, J. Chem. Soc. 2831 (1952)) Nach dieser Methode lassen sich auch 3,3- und 4,4-Diselenobenzoesäuren in besseren Ausbeuten herstellen.Tweed, J. Chem. Soc. 2831 (1952)) This method can also be used to produce 3,3- and 4,4-diselenobenzoic acids in better yields.

Die zur Umsetzung verwendeten Amine sind bekannte Verbindungen, wie z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Diisobutylamin, Di-nhexylamin, Di-n-heptylamin, Di-n-octylamin, Di-n-decylamin, Di-n-dodecylamin, N-n-butyl-methylamin, N-n-butylethylamin, N-tert-Butyl-methylamin, N-Cyclohexylmethylamin, N-Cyclopentylmethylamin, N-Cyclooctylmethylamin, Benzylmethylamin, N-Ethylbenzylamin, N-Methylanilin, N-Ethylanilin, N-Methyl-p-anisidin, N-Ethyl-m-toluidin, N-Ethyl-2-nitroanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, tert-Butylamin, Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclooctylamin, l-Adamantylamin, Cyclopropylmethylamin, Cyclohexylmethylamin, Cycloheptylmethylamin, Cyclooctylmethylamin, 1-Adamatylmethylamin, n-Pentylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, n-Decylamin, n-Dodecylamin, n-Hexadecylamin, n-Octadecylamin, Benzylamin, 4-Aminophenol, 3-Aminophenol, 2-Aminophenol, 2-Amino-4-methylphenol, 4-Amino-3-methylphenol, 2-Amino-5-methylphenol, 4-Amino-2,6-dichlorphenol, 4-Amino-2,6-dimethylphenol, 4-Chloranilin, 2-Chloranilin, 4-Bromanilin, 3-Chlor-2-methoxyanilin, 2-Chlor-5-methoxyanilin, N,N-Dimethyl-p-phenylendiamin, 4-Methoxy-2-methylanilin, 2-Methoxy-5-nitroanilin, 4-Cyananilin, 3-Cyananilin, 2-Cyananilin, 2-Cyan-4-nitroanilin, 4-Fluoranilin, 2-Fluoranilin, 2-Fluor-5-nitroanilin, 4-Trifluormethylanilin, 2-Trifluormethylanilin, 3,4-Methylendioxyanilin.The amines used for the reaction are known compounds, such as e.g. dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, diisobutylamine, Di-nhexylamine, di-n-heptylamine, di-n-octylamine, di-n-decylamine, di-n-dodecylamine, N-n-butyl-methylamine, N-n-butylethylamine, N-tert-butyl-methylamine, N-cyclohexylmethylamine, N-Cyclopentylmethylamine, N-Cyclooctylmethylamine, Benzylmethylamine, N-ethylbenzylamine, N-methylaniline, N-ethylaniline, N-methyl-p-anisidine, N-ethyl-m-toluidine, N-ethyl-2-nitroaniline, pyrrolidine, piperidine, methylamine, ethylamine, propylamine, Isopropylamine, tert-butylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine, Cyclohexylamine, cyclooctylamine, l-adamantylamine, cyclopropylmethylamine, cyclohexylmethylamine, Cycloheptylmethylamine, cyclooctylmethylamine, 1-adamatylmethylamine, n-pentylamine, n-hexylamine, n-heptylamine, n-octylamine, n-decylamine, n-dodecylamine, n-hexadecylamine, n-octadecylamine, benzylamine, 4-aminophenol, 3-aminophenol, 2-aminophenol, 2-amino-4-methylphenol, 4-amino-3-methylphenol, 2-amino-5-methylphenol, 4-amino-2,6-dichlorophenol, 4-amino-2,6-dimethylphenol, 4-chloroaniline, 2-chloroaniline, 4-bromoaniline, 3-chloro-2-methoxyaniline, 2-chloro-5-methoxyaniline, N, N-dimethyl-p-phenylenediamine, 4-methoxy-2-methylaniline, 2-methoxy-5-nitroaniline, 4-cyananiline, 3-cyananiline, 2-cyananiline, 2-cyan-4-nitroaniline, 4-fluoroaniline, 2-fluoroaniline, 2-fluoro-5-nitroaniline, 4-trifluoromethylaniline, 2-trifluoromethylaniline, 3,4-methylenedioxyaniline.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, which compounds of formula I contain. In the pharmaceutical according to the invention Preparations are those for enteral such as oral or rectal as well parenteral administration containing the active pharmaceutical ingredients alone or together with a conventional, pharmaceutically applicable carrier material. Advantageously if the pharmaceutical preparation of the active ingredient is available in the form of single doses, tailored to the desired administration, e.g.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.Tablets, coated tablets, capsules, suppositories, granulates, solutions, emulsions or suspensions. The dosage of the substances is usually between 10 and 1000 mg per Day, preferably between 30 and 300 mg per day, and can be in one dose or in several divided doses, preferably in two to three divided doses per day.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The preparation of the compounds according to the invention is carried out by the following examples are explained in more detail.

Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit "C angegeben und nicht korrigiert.The melting points given were obtained using a Büchi 510 melting point apparatus measured and are indicated with "C and uncorrected.

Allgemeine Vorschrift für die Herstellung der Diselenobisbenzoesäurechloride am Beispiel der 2,2-Diselenobis-benzoesäure.General instructions for the manufacture of diselenobisbenzoic acid chlorides using the example of 2,2-diselenobis-benzoic acid.

20 g (50 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäure werden in 400 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Dieser Mischung werden 45 ml (500 mMol) Dichlormethylether sowie 1 g trockenes Zinkchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Abfiltrieren des Rückstandes wird die Lösung eingeengt.20 g (50 mmol) of 2,2-diselenobis-benzoic acid are in 400 ml of dry Dichloromethane suspended. 45 ml (500 mmol) of dichloromethyl ether are added to this mixture and 1 g of dry zinc chloride were added. The reaction mixture is 72 hours stirred further at room temperature. After filtering off the residue, the solution becomes constricted.

Das Säurechlorid wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 6 g reines Produkt. Durch partielles Einengen der Mutterlauge werden noch weitere 4,6 g erhalten.The acid chloride is recrystallized from toluene. 6 g are obtained pure product. By partially concentrating the mother liquor, another 4.6 g received.

Ausbeute: 10,6 g (48,5 % d.Th.) Beispiel 1 2,2-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid).Yield: 10.6 g (48.5% of theory). Example 1 2,2-Diselenobis- (N-dimethyl-benzamide).

4,0 g (9,15 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in 50 ml Diisopropylether gelöst. Diese Lösung wird einer 40-%igen Lösung Dimethylamin in Wasser (10 ml) unter Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren gibt man 100 ml Wasser zu dem Gemisch, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit 50 ml Wasser nach. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Toluol/Hexan umkristallisiert.4.0 g (9.15 mmol) of 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride are in 50 ml of diisopropyl ether dissolved. This solution becomes a 40% solution of dimethylamine in water (10 ml) was added dropwise with stirring. After stirring for 15 minutes, 100 ml are added Add water to the mixture, filter off the precipitate and wash with 50 ml of water after. The precipitate is dried and recrystallized from toluene / hexane.

Ausbeute: 3,1 g (75 % d.Th.) Fp. 173-174"C Beispiel 2 2 ,2-Diselenobis-(N-diisopropyl-benzamid).Yield: 3.1 g (75% of theory) mp 173-174 "C example 2 2, 2-diselenobis- (N-diisopropyl-benzamide).

4,0 g (9,15 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in 50 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wird einer Lösung von 1,2 g (11,9 mMol) Diisopropylamin in 20 ml Pyridin zugetropft. Man rührt noch 15 Minuten weiter und gießt die Lösung auf ein Gemisch von Eis-Wasser-verdünnter Salzsäure (ca. 250 ml). Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.4.0 g (9.15 mmol) of 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride are in 50 ml of pyridine dissolved. This solution becomes a solution of 1.2 g (11.9 mmol) of diisopropylamine added dropwise in 20 ml of pyridine. The mixture is stirred for a further 15 minutes and the solution is poured to a mixture of ice-water-diluted hydrochloric acid (approx. 250 ml). The precipitation is filtered off, washed with water and dried.

Ausbeute: 4,1 g (93,3 % d.Th.) Fp. 156-158 C Beispiel 3 2,2-Diselenobis-(N,N-pentamethylen-benzamid).Yield: 4.1 g (93.3% of theory) mp 156-158 C Example 3 2,2-diselenobis- (N, N-pentamethylene-benzamide).

Analog Beispiel 2 aus: 4,0 g (9,15 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid 1,0 g Piperidin Ausbeute: 3,8 g (77,7 % d.Th.) Fp. 159-1600C Beispiel 4 2 ,2-Diselenobis-(N-benzyl-N-methyl-benzamid).Analogous to example 2 from: 4.0 g (9.15 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride 1.0 g of piperidine Yield: 3.8 g (77.7% of theory) mp 159-1600C Example 4 2, 2-Diselenobis- (N-benzyl-N-methyl-benzamide).

Analog Beispiel 2 aus: 4,0 g (9,15 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid 1,2 g (9,9 mMol) N-Benzylmethylamin Ausbeute: 2,9 g (52,3 % d.Th.) Fp. 84-86"C Beispiel 5 2 2-Diselenobis- (N-methyl-N-phenyl-benzamid).Analogous to example 2 from: 4.0 g (9.15 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride 1.2 g (9.9 mmol) of N-benzylmethylamine Yield: 2.9 g (52.3% of theory). Mp. 84-86 "C example 5 2 2-Diselenobis (N-methyl-N-phenyl-benzamide).

Analog Beispiel 2 aus: 4,0 g (9,15 mMol) 2,2-Diselenobis-benzoesäurechlorid 1,1 g (10,3 mMol) N-Methylanilin Ausbeute: 3,8 g (71,85 % d.Th.) Fp. 83"C Beispiel 6 3,3-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid).Analogous to example 2 from: 4.0 g (9.15 mmol) 2,2-diselenobis-benzoic acid chloride 1.1 g (10.3 mmol) N-methylaniline Yield: 3.8 g (71.85% of theory) Mp. 83 "C Example 6 3,3-diselenobis (N-dimethyl-benzamide).

Analog Beispiel 1 aus: 5,46 g (12,49 mMol) 3,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid 10 ml 40-%ige wäßrige Dimethylaminlösung Ausbeute: 2,8 g (49,4 % d.Th.) Fp. 165-167°c Beispiel 7 4,4-Diselenobis-(N-dimethyl-benzamid).Analogously to Example 1 from: 5.46 g (12.49 mmol) 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride 10 ml of 40% strength aqueous dimethylamine solution Yield: 2.8 g (49.4% of theory) mp 165-167 ° C. Example 7 4,4-Diselenobis (N-dimethyl-benzamide).

Analog Beispiel 1 aus: 4,0 g (9,15 mMol) 4,4-Diselenobis-benzoesäurechlorid 10 ml 40-%ige wäßrige Dimethylaminlösung Ausbeute: 3,2 g (77 % d.Th.) Fp. 180-182"C Beispiel 8 3,3-Diselenobis-(N-phenyl-benzamid).Analogously to Example 1 from: 4.0 g (9.15 mmol) 4,4-diselenobis-benzoic acid chloride 10 ml of 40% strength aqueous dimethylamine solution Yield: 3.2 g (77% of theory) example 8 3,3-diselenobis (N-phenyl-benzamide).

2,0 y (4,6 mMol) 3,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid werden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,45 g Anilin (4,8 mMol) in 10 ml Pyridin zugetropft. Die Lösung wird 15 Minuten weitergerührt und anschließend in ein Eis-Wasser-verd. Salzsäure-Gemisch eingetragen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.2.0 y (4.6 mmol) of 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride are in 20 ml dissolved dry pyridine. 0.45 g of aniline (4.8 mmol) in 10 ml of pyridine was added dropwise. The solution is stirred for a further 15 minutes and then in an ice-water-dil. Hydrochloric acid mixture entered. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 1,72 g (68 96 d.Th.) Fp. 253-261"C Beispiel 9 3,3-Diselenobis-(N-methyl-benzamid).After recrystallization from dimethylformamide, 1.72 g (68 96 of theory) mp 253-261 "C Example 9 3,3-diselenobis- (N-methyl-benzamide).

Analog Beispiel 1 aus: 2 g 3 ,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid 5 ml 40-%ige wäßrige Methylaminlösung Ausbeute: 1 g (55 96 d.Th.) Fp. 205-207"C Beispiel 10 3,3-Diselenobis-/N-(4-hydroxyphenyl)-benzamid/.Analogous to example 1 from: 2 g of 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride 5 ml 40% aqueous methylamine solution Yield: 1 g (55 96 of theory) mp 205-207 "C Example 10 3,3-diselenobis / N- (4-hydroxyphenyl) benzamide /.

Analog Beispiel 8 aus: 2 g 3 ,3-Diselenobis-benzoesäurechlorid 0,54 g 4-Aminophenol Ausbeute: 0,93 g (35 % d.Th.) Fp. 268-270"C Beispiel 11 4,4-Diselenobis-(N-phenyl-benzamid).Analogously to Example 8 from: 2 g of 3,3-diselenobis-benzoic acid chloride 0.54 g of 4-aminophenol Yield: 0.93 g (35% of theory) melting point 268-270 "C example 11 4,4-diselenobis (N-phenyl-benzamide).

Analog Beispiel 8 aus: 2 g 4, 4-Diselenobis-benzoesäurechlorid 0,44 g Anilin Ausbeute: 1,43 g (57 % d.Th.) Fp. 271-274"C Beispiel 12 4 ,4-Diselenobis-/N-( 4-fluorphenyl )-benzamid/.Analogously to Example 8 from: 2 g of 4,4-diselenobis-benzoic acid chloride 0.44 g aniline Yield: 1.43 g (57% of theory) mp 271-274 "C Example 12 4, 4-diselenobis- / N- ( 4-fluorophenyl) benzamide /.

Analog Beispiel 8 aus: 2 g 4 ,4-Diselenobis-benzoesäurechlorid 0,56 g 4-Fluoranilin Ausbeute: 1,51 g (56,5 % d.Th.) Fp. 265-268"C Beispiel 13 4,4-Diselenobis-(N-tert-butyl-benzamid).Analogously to Example 8 from: 2 g of 4,4-diselenobis-benzoic acid chloride 0.56 g of 4-fluoroaniline Yield: 1.51 g (56.5% of theory) mp 265-268 "C Example 13 4,4-diselenobis- (N-tert-butyl-benzamide).

Analog Beispiel 8 aus: 2 g 4 ,4-Diselenobis-benzoesäurechlorid 0,4 g tert-Butylamin Ausbeute: 1 g (44,3 % d.Th.) Fp. 212-215"CAnalogously to Example 8 from: 2 g of 4,4-diselenobis-benzoic acid chloride 0.4 g tert-butylamine Yield: 1 g (44.3% of theory) melting point 212-215 "C

Claims (5)

Titel: Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.Title: Diselenobis-benzoic acid amides of primary and secondary amines, Process for their production and pharmaceutical preparations containing them. Patentansprüche M Diselenobis-benzoesäureamid der allgemeinen Formel I worin R1,R2 gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest ungleich Wasserstoff sein muß, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1,18-Alkyl gerade oder verzweigt, C3,10-Cycloalkyl, C3,10-Cycloalkylalky1, Phenylalkyl, Phenyl, ein-bis dreimal unabhängig voneinander durch Halogen, C14-Alkyl, C1,4-Alkoxy,Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1,4-alkyl)-amino, Cyan, bzw. Methylendioxy substituiertes Phenyl bedeuten oder zusammen eine C4-C6-Alkylenbrücke bilden und R3 für Wasserstoff, Halogen, C1,4-Alkyl, Cl4 Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht.Claims M Diselenobis-benzoic acid amide of the general formula I. where R1, R2 are identical or different, with the proviso that at least one radical must be different from hydrogen, independently of one another hydrogen, C1,18-alkyl straight or branched, C3,10-cycloalkyl, C3,10-cycloalkylalkyl, phenylalkyl, phenyl , phenyl substituted one to three times independently of one another by halogen, C14-alkyl, C1,4-alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, di- (C1,4-alkyl) -amino, cyano or methylenedioxy, or together are a C4 Form a -C6-alkylene bridge and R3 represents hydrogen, halogen, C1,4-alkyl, Cl4-alkoxy, trifluoromethyl or nitro. 2. Diselenobis-benzoesäureamide gemäß Formel I,Anspruch 1, worin R1,R2 gleich oder verschieden, aber immer ungleich Wasserstoff sind und unabhängig voneinander C1,12-Alkyl gerade oder verzweigt, C5,8-Cycloalkyl, C58-Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenyl, durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiertes Phenyl oder zusammen eine C4-C6-Alkylenbrücke bedeuten und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht und die Diselenobrücke sich in ortho-, meta- oder para-Stellung befindet.2. Diselenobis-benzoic acid amides according to formula I, claim 1, wherein R1, R2 are identical or different, but always not equal to hydrogen and are independent of one another C1,12-alkyl straight or branched, C5,8-cycloalkyl, C58-cycloalkylmethyl, benzyl, Phenyl, phenyl substituted by methyl, methoxy or nitro or together one C4-C6 alkylene bridge and R3 for hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, Trifluoromethyl or nitro and the diseleno bridge is in ortho-, meta- or para position is located. 3. Diselenobis-benzoesäureamide gemäß Formel I,Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff steht und R2 C1,18-Alkyl gerade oder verzweigt, C3~10-Cycloalkyl, C3,10-Cycloalkylmethyl, Benzyl, Phenyl, ein- bis dreimal durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Dimethylamino, Cyan bzw. Methylendioxy substituiertes Phenyl bedeutet und R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Nitro steht, ausgenommen sind die Amide der 2,2-Diselenobisbenzoesäuren.3. Diselenobis-benzoic acid amides according to formula I, claim 1, wherein R1 stands for hydrogen and R2 C1,18-alkyl straight or branched, C3 ~ 10-cycloalkyl, C3,10-cycloalkylmethyl, benzyl, phenyl, one to three times by fluorine, chlorine, bromine, Methyl, methoxy, hydroxy, trifluoromethyl, dimethylamino, cyano or methylenedioxy substituted phenyl means and R3 for hydrogen, fluorine, chlorine, Methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro, with the exception of the amides of 2,2-diselenobisbenzoic acids. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß Diselenobis-benzoesäuren der allgemeinen Formel II worin R3 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und die Diselenobrücke sich in ortho-, meta- oder para-Stellung befindet, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Dichlormethylalkylethern in Gegenwart von Zinkchlorid innerhalb von 72 Stunden bei Raumtemperatur in die entsprechenden Säurechloride der allgemeinen Formel III überführt werden, die nach Isolierung durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel IV worin R1 und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in die Verbindungen der Formel I überführt werden.4. Process for the preparation of compounds according to Claims 1-3, characterized in that diselenobis-benzoic acids of the general formula II in which R3 has the meaning given in formula I and the diseleno bridge is in the ortho, meta or para position, converted into the corresponding acid chlorides of the general formula III in a suitable solvent with dichloromethyl alkyl ethers in the presence of zinc chloride within 72 hours at room temperature which after isolation by reaction with amines of the general formula IV in which R1 and R2 have the meanings given in formula I, into the compounds of formula I are converted. 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.5. Pharmaceutical preparations, characterized in that they have a Compound of formula I according to claims 1-3 as an active ingredient in a mixture with usual contain pharmaceutical excipients and carriers.
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