DE3500761A1

DE3500761A1 - Process for the production of atenolol and its derivatives

Info

Publication number: DE3500761A1
Application number: DE19853500761
Authority: DE
Inventors: Vesna Dr.-Ing. &Ccaron;aplar; Franjo Dr.-Ing. Kajfe&zcaron;; Tomislav Dr.-Ing. Keglevi&cacute;; Zvonimira Zagreb Mikoti&cacute;-Mihun
Original assignee: SOUR PODRAVKA OOUR BELUPO 2 PR
Current assignee: SOUR PODRAVKA OOUR BELUPO 2 PR
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1985-01-11
Publication date: 1986-09-04

Abstract

A process for the preparation of compounds of the general formula I <IMAGE> in which R1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group having at most three carbon atoms, while R2 and R3 in each case denote a methyl, ethyl or propyl group such that R3 must be a methyl group when R2 is a propyl group, characterised in that a compound of the general formula II <IMAGE> in which R1 has the same meaning as in formula I, is reacted with an amine of the general formula III <IMAGE> in which R2 and R3 have the same meaning as in formula I, which is present in a large excess, in the presence of a polar solvent, at best in a lower alcohol, at a temperature from 40 to 70 DEG C and at normal atmospheric pressure, until the starting compound II no longer dissolves.

Description

Verfahren zur Gewinnung von Atenolol und seiner DerivateProcess for the production of atenolol and its derivatives

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Atenolol und seiner Derivate, die mit der allgemeinen Formel I beschrieben werden können worin R1 ein Wasserstopffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens drei Kohlenstoffatomen bedeutet, während R2 und R3 jeweils eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe derart bedeuten, daß R3 unbedingt eine Methylgruppe sein muß, wenn R2 eine Propylgruppe ist. In der obengenannten Verbindung Atenolol bedeutet R1 ein Wasserstoffatom und R2 und R3 bedeuten jeweils eine Methylgruppe.The invention relates to the production of atenolol and its derivatives, which can be described by the general formula I. where R1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with at most three carbon atoms, while R2 and R3 each denote a methyl, ethyl or propyl group such that R3 must necessarily be a methyl group if R2 is a propyl group. In the above-mentioned compound atenolol, R1 represents a hydrogen atom, and R2 and R3 each represent a methyl group.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 aus den Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel II worin R1 das gleiche wie in Formel I bedeutet, und einem Amin der nachstehenden allgemeinen Formel III gewonnen, das in großem Überschuß eingesetzt wird: In Formel III haben R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I. Die Reaktion wird am besten in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise in einem niedrigen Alkohol, und bei einer relativ niedrigen Temperatur von etwa 40 bis 70 °C durchgeführt.According to the invention, the compounds of general formula 1 are prepared from the compounds of general formula II below where R1 is the same as in formula I, and an amine of the following general formula III is obtained, which is used in large excess: In formula III, R2 and R3 have the same meaning as in formula I. The reaction is best carried out in the presence of a polar solvent, preferably in a lower alcohol, and at a relatively low temperature of about 40 to 70.degree.

Die Reaktion dauert bei niedrigeren Temperaturen (unter 60 C) etwas länger. Die Reaktion selbst wird bei normalem Druck, nicht im Autoklaven, und so lange durchgeführt, bis sich die Ausgangsverbindung II zur Gänze auflöst.The reaction takes a while at lower temperatures (below 60 C) longer. The reaction itself takes place at normal pressure, not in an autoclave, and so on carried out for a long time until the starting compound II dissolves completely.

Um das zu erreichen, muß das Reaktionsgemisch intensiv gemischt werden. Von den polaren Lösungsmitteln kann Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet werden, aber Methanol hat sich als das beste Lösungsmittel erwiesen. Sowohl wegen des niedrigen Siedepunktes und der guten Mischbarkeit mit den Verbindungen der Formel III, als auch durch den relativ hohen Dampfdruck im Gemisch mit den Verbindungen der Formel III ist Methanol das geeignetste Lösungsmittel. unter starkem Rühren und Rückflußkühlung ist die Reaktion bei der Temperatur des Siedepunktes in 30 min beend.et, was durch allmänliches Verschwinden der Verbindung II aus der Reaktionsmischung verfolgt werden kann.In order to achieve this, the reaction mixture must be mixed intensively. Of the polar solvents, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, Propanol or isopropanol can be used, but methanol has been found to be the best Solvent proven. Both because of the low boiling point and the good miscibility with the compounds of formula III, as well as by the relatively high Vapor pressure In a mixture with the compounds of the formula III, methanol is the most suitable solvent. with vigorous stirring and reflux cooling, the reaction is at the temperature of the Boiling point ends in 30 minutes, which is due to the male disappearance of the compound II can be followed from the reaction mixture.

Die beste Reinheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird bei einem molaren Verhältnis (der Verbindungen II:III) von 1:24, d.h. mit einem groben Überschuß an Amin, erreicht. Bei einem niedrigeren Verhaltnis, sogar schon bei 1:20, entsteht bei der Reaktion ein Nebenprodukt, das soqenannte Bisatenolol, so daß die Ausbeute an Endprodukt abnimmt. Die Ausbeute beträgt ansonsten 90 - 95 % und nach dem Umkristallisieren 80 - 5 . Für medizinische Zwecke wird das Produkt mit Hilfe von Kunstharzen besonders vereinigt (wie es in den Beispielen beschrieben ist), die ausgesprochene Säuretypen sein müssen, wie z.B. AMBER-LYST 15 H+. Um eine Reaktion bei normalem Druck auch bei jenen Aminen zu erreichen, die einen niedrigen Siedeounkt haben, wie z.B. Isopropylamin, muß der Rückflußkühler mit einem kühlenden Medium von +5 bis -5 °C gekühlt werden.The best purity of the compounds of general formula I will be at a molar ratio (of the compounds II: III) of 1:24, i.e. with a gross excess of amine reached. At a lower ratio, yes at 1:20, the reaction produces a by-product, the so-called bisatenolol, so that the yield of the end product decreases. Otherwise the yield is 90-95 % and after recrystallization 80-5. The product is used for medical purposes specially combined with the help of synthetic resins (as described in the examples is), which must be pronounced acid types, such as AMBER-LYST 15 H +. To a Reaction at normal pressure can also be achieved with those amines that have a low Have a boiling point, such as isopropylamine, the reflux condenser must be equipped with a cooling system Medium can be cooled from +5 to -5 ° C.

Diese Temperatur des kühlenden Mediums genügt, um die Mischung des Methanol- und Isopropylamindampfs zu kondensieren. Am Ende der Reaktion werden das Methanol und das Amin der Formel III qemeinsam abdestilliert (wenn nötig auch im Vakuum), während der Rückstand so bearbeitet wird, w e es in den Beispielen beschrieben ist. Im Destillat, d.h. in der Mischung von Methanol und Amin, wird der Gehalt an Amin bestimmt, die fehlende enge bis zum Verhältnis von 1:24 zugegeben und erneut in der Reaktion eingesetzt.This temperature of the cooling medium is sufficient to mix the Condense methanol and isopropylamine vapor. At the end of the reaction that will be Methanol and the amine of the formula III are distilled off together (if necessary also in Vacuum) while processing the residue as described in the examples is. In the distillate, i.e. in the mixture of methanol and amine, the content of Amin determined, added the missing close up to the ratio of 1:24 and again used in the reaction.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere Atenolol, sind bekannte Arzneien für Herzkrankheiten.The compounds of general formula I, in particular atenolol, are known medicines for heart disease.

Sie gehören zur Gruppe der sogenannten Beta-Blocker; ihr Vertreter Atenolol gehört zu den ersten, soyenannten se- lektiven Beta-Blockern, die nur einmal täglich eingenommen werden müssen, was ebenfalls ein Vorteil für Herzkranke ist.They belong to the group of so-called beta blockers; their representative Atenolol is one of the first, soy-called se- selective beta blockers, which only have to be taken once a day, which is also an advantage for Is heart sick.

In der Patentliteratur sind einige Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, .vie z.B. im juaoslaw schen Patent 34.275 beschrieben, demzufolge die aanze Reaktion unter erhöhtem Druck durchgeflihrt wird, also im Autoklaven. Es wird dabei bei einer erhöhten Temperatur von etwa 110 C gearbeitet. Die Zeit der Peakticn ist nicht kürzer als 10 h, gewöhnlich beträgt sie 12 h, weshalb sich auch im Endprodukt eine ganze Reihe von Verunreinigungen befinden, die sich später nur sehr schwer vom Fertigprodukt abtrennen lassen. Im jugoslawischen Patent 34.278 ist eine Variante beschrieben, wo zuerst das 2eaktionsprodukt von Epichlorhydrin und Isopropylamin gewonnen und dann mit freien Phenolderivaten umgesetzt wird.There are several methods of obtaining the compounds in the patent literature of the general formula I, as described e.g. in the Yuaoslaw patent 34,275, consequently the entire reaction is carried out under increased pressure, i.e. in an autoclave. It is worked at an elevated temperature of about 110 C. The time the peak is not shorter than 10 h, usually it is 12 h, which is why it is There are also a number of impurities in the end product, which will later be found very difficult to separate from the finished product. In the Yugoslav patent 34,278 a variant is described in which the reaction product of epichlorohydrin is first and isopropylamine obtained and then reacted with free phenol derivatives.

Dabei wird die erste Reaktion ebenfalls im Autoklaven und zwar bei erhöhter Temperatur und unter langem Kochen des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die letzte Stufe, d.h.The first reaction is also carried out in the autoclave, namely at carried out elevated temperature and with prolonged boiling of the reaction mixture. The last stage, i.e.

die Reaktion mit dem Phenolderivat, dauert ebenfalls sehr lange (18 h) bei einer erhöhten Temperatur 90 bis 95 3C).the reaction with the phenol derivative also takes a very long time (18 h) at an elevated temperature of 90 to 95 3C).

Ferner ist die Ausbeute an Fertigprodukt bedeutend geringer als bei der methode, die im jugoslawischen Patent 34.275 beschrieben ist. Im jugoslawischen Patent 34.275 ist eine Synthese des obengenannten Atenolols und seiner Derivate beschrieben, wobei man von einem N-Benzyl-N-isopropyl-2-hydroxypropylaminderivat (3-N-Bentyl--isopropylaminopropan-2-olderivat) ausgeht und die Benzylgruppe auf reduktivem Wege mittels Wasserstoff und einem Katalysator von 5 % Palladium auf Kohle abgespalten wird.Furthermore, the yield of the finished product is significantly lower than that of the method described in Yugoslav patent 34,275. In Yugoslav U.S. Patent 34,275 is a synthesis of the aforementioned atenolol and its derivatives described, one being from an N-benzyl-N-isopropyl-2-hydroxypropylamine derivative (3-N-Bentyl - isopropylaminopropane-2-olderivat) starts and the benzyl group reductive route using hydrogen and a catalyst of 5% palladium Coal is split off.

Die Ausgangserbindunq, die reduziert wird, wird auf gleiche Weise gewonnen, wie es im jugoslawischen Patent 34.278 beschrieben ist, d.h. durch Reaktion von 2,3-Epoxypropan und N-Benzylisopropylamin ebenfalls bei erhöhter Temperatur (110 °C) im Autoklaven und in einem Zeitraum von 12 h. Um das N-Benzylisopropylamin zu erhalten, ist es notwendig, dieses aus Benzylchlorid und Isopropylamin zu synthetisleren, da es im Gegensatz zu Isopropylamin kommerziell nicht zugänglich ist. Im Vergleich zur Methode, die im jugoslawischen Patent 34.275 beschrieben ist, erzielt diese methode gerinoere Ausbeuten und ist bedeutend teurer (wegen Palladium) und weist auch noch zwei weitere Stufen auf (reduktion und Vorbereitung von N-Benzylisopropylamin).The output bond that is reduced is done in the same way obtained as described in Yugoslav patent 34,278, i.e. by reaction of 2,3-epoxypropane and N-benzylisopropylamine also at elevated temperature (110 ° C) in the autoclave and over a period of 12 h. To the N-Benzylisopropylamine it is necessary to synthesize this from benzyl chloride and isopropylamine, since, unlike isopropylamine, it is not commercially available. In comparison to the method described in Yugoslav patent 34,275 achieves this method lower yields and is significantly more expensive (because of palladium) and has also two more steps (reduction and preparation of N-benzylisopropylamine).

Ferner ist im jugoslawischen Patent 34.280 eine Synthese beschrieben, die vom Derivat 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-3-aminopropan-2-ol und Aceton unter reduktiven Bedinengen ausgent, und zwar in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator von 5 % Palladium oder Platin auf Kohle oder in Gegenwart von Alkalimetallborhydriden. Die Ausgangsverbindung wird durch Reaktion des Derivats 1-(c-Carbamoylnhenylphenoxy)-2,3-epcxypropan und Ammoniak in einem Zeitraum von 3 Tagen erzielt, worauf die Isopropylgruppe (Isopropylangruppe) mit Aceton unter den oben angeführten reduktiven Bedingungen eingeführt wird. Diese Methode ist aerordentlich teuer (Verwendung von teuren Reaktanten: Palladium, Platin), dauert sehr lange und hat zwei Stufen mehr als die im jugosiawischen Patent 34.275 beschriebene Methode. Außerdem ist die Ausbeute an Endprodukt bezogen auf die Ausgangsverbindung 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan rur sehr schwach, und das Endprodukt muß durch besondere Techniken gereinigt werden, um die erforderliche pharmazeutische Reinheit zu erzielen. Der wichtigste Nachteil ist dabei, daß diese Methode noch zwei Stufen mehr hat.Furthermore, a synthesis is described in the Yugoslav patent 34.280, those of the derivative 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -3-aminopropan-2-ol and acetone under reductive conditions ausgent, in the presence of hydrogen and a catalyst of 5% palladium or platinum on carbon or in the presence of alkali metal borohydrides. The starting compound is obtained by reacting the derivative 1- (c-carbamoylnhenylphenoxy) -2,3-epxypropane and ammonia achieved in a period of 3 days, whereupon the isopropyl group (isopropylane group) is introduced with acetone under the reductive conditions listed above. These Method is extremely expensive (use of expensive reactants: palladium, platinum), takes a very long time and has two stages more than that in the Yugoslav patent 34,275 method described. In addition, the yield of the end product is based on the starting compound 1- (p-Carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxypropane for very weak, and the end product must be purified by special techniques in order to obtain the required pharmaceutical Achieve purity. The main disadvantage is that this method still works has two levels more.

Im jugoslawischen Patent 34.281 werden die obengenannten Verbindungen Atenolol und seine Derivate durch Ammonolyse von Estern des Atenolols bzw. seiner Derivate gewonnen, d.h. es wird von 1-(p-Ethoxycarbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ausgegangen, das man mit in Wasser gelöstem Ammoniak 18 h bei Raumtemperatur reagieren laut.In the Yugoslav patent 34,281 the above compounds Atenolol and its derivatives by ammonolysis of esters of atenolol or its Derived from derivatives, i.e. from 1- (p-ethoxycarbamoylmethylphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol assumed that you react with ammonia dissolved in water for 18 h at room temperature according to.

m die Ausgangsverbindung für diese Reaktion zu erhalten, ist es notwendig, irgendeine der oben angeführten Reaktionen anzuwenden (die in den zitierten Patenten beschrieben wurden), so daß sich auch alle Mnnqel, die hei jedem Patent angeführt sind, ebenfalls auf diese Methode beziehen, ozu noch der Arbeitsaufwand dieser Methode kommt, die noch eine Stufe mehr hat (Ammonolyse).To obtain the starting compound for this reaction, it is necessary to use any of the reactions listed above (those in the cited patents have been described), so that all the items listed in each patent are also related to this method, plus the workload of this method comes, which has one step more (ammonolysis).

Das erfindungsqemäße Verfahren weist demzufolge im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren eire qanze De;he von Vorteilen auf: Es ist nur eine einfache Apparatur erforderlich, nachdem bei atmosphärischem Druck gearbeitet wird, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Explosion (was immerhin in der chemischen Industr-ie trotz aller Vorsichtsmaßnahmen vorkommt) außerordentlich (praktisch auf den Nullpunkt) verringert wird, und somit auch keine Möglichkeit gegeben wird, die ltmwelt zu verschmutzen. Außerdem wird auch wesentlich an Energie eingespart, da die Reaktion nur 30 bis 45 min anstatt 10 bis 12 h dauert und die Temperatur der Reaktion 40 bis 7C °C anstatt 120 OC betrigt. Die gewonnenen Produkte sind von großer Reinheit, da die Reaktion nur kurz dauert und bei bedeutend niedrigerer Temperatur und unter normalem Druck abgewickelt wird, so daß es nicht notwendig ist, die Produkte besonders zu reinigen. Das erfindungsqemäße Verfahren weist im Vergleich zu einigen der zitierten ''ethoden zwei bis drei Stufen weniger auf.The method according to the invention accordingly has in comparison to the previously known method eire qanze De; he has advantages: It is only a simple one Apparatus required after working at atmospheric pressure, which means the likelihood of an explosion (which after all in the chemical industry ie occurs despite all precautionary measures) extraordinary (practically to the zero point) is reduced, and thus there is no possibility of polluting the environment. In addition, it also saves a lot of energy, since the reaction only takes 30 to 45 minutes instead of 10 to 12 hours and the temperature of the reaction 40 to 7C ° C instead 120 OC concerned. The products obtained are of great purity because of the reaction only lasts for a short time and at a significantly lower temperature and under normal pressure is unwound, so that it is not necessary to clean the products specially. In comparison to some of the cited methods, the method according to the invention has two to three levels less.

das erfindungsgemäße Verfahren leichter verständlich zu machen, führen wir beispiele an, die auf keinen Fall unsere Erfindung beschränken.to make the method according to the invention easier to understand lead we give examples that in no way limit our invention.

Beispiel 1 Die Apparatur besteht aus einem 500-ml-Rundkolben mit einem Hals, der mit einem spiraligen Rückflußkühler versehen ist, durch den eine gekühlte Flüssigkeit mit einer Temperatur von etwa 0 OG (vorbereitet im Thermostat "ijT Edmund Bühler") durchläuft.Example 1 The apparatus consists of a 500 ml round bottom flask with a Neck fitted with a spiral reflux condenser through which one cooled Liquid with a temperature of about 0 ° C. (prepared in the thermostat "ijT Edmund Bühler ") runs through.

Das Reaktionsgemisch wird durch ein Ölbad erwärmt und mit einem ellipsoiden Magneten von 3,5 cm Länge eines Magnetrührwerkes IKA Combimag RET (Janke und Kunkel GmbH, 7813 Staufen) gemischt. Die Temperatur des ölbad wird durch das eingetauchte Thermometer kontrolliert. In den Kclben werden 10,0 9 (48,25 Mol) 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan (Verbindung II) und 250 ml Methanol gegeben und gemischt. Zu der weißen Suspension werden 100 ml (5S,7 g; 1,162 Mol, 24-facher Überschuß) Isopropylamin unter Mischen zugegeben. Dabei st zu bemerken, daß sich die Reaktionsmischung nur schwach erwärmt (bis 35 - 40 °C), da sich eine exotherme Reaktion entwickelt, sobald das Isoprooylamin mit einer geringen enqe an gelöstem 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan (Verbindung II) reagiert. Beim Mischen erwärmt sich die Reaktionsmischung bis zum Pzückflußsieden. Das Rückflußsieden dauert 30 min. Dabei klärt sich die Suspension und wird eine hellgelbe, klare Lösung. Außerordentlich wichtig ist eine wirksame Rückflußkühlung im Kühler wegen des niedrigen Siedepunktes von Isopropylamin. Der Peaktionsverlauf wird mit einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit fertigen Platten von 7,5 x 2,5 cm verfolgt, wobei Flecken im UV-Licht oder durch Bespritzen mit Dragendorff-Reagens (Modifikation nach F4unier) nachgewiesen werden, wodurch orangebraune Flecken auf gelber Unterlage erscheinen.The reaction mixture is heated by an oil bath and with an ellipsoid Magnets 3.5 cm long from an IKA Combimag RET magnetic stirrer (Janke and Kunkel GmbH, 7813 Staufen) mixed. The temperature of the oil bath is determined by the immersed Controlled thermometer. 10.0 9 (48.25 moles) of 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxypropane are added to the bottles (Compound II) and 250 ml of methanol and mixed. To the white suspension add 100 ml (5S, 7 g; 1.162 mol, 24-fold excess) isopropylamine with mixing admitted. It should be noted that the reaction mixture only warms up slightly (up to 35 - 40 ° C), as an exothermic reaction develops as soon as the isopropylamine with a small amount of dissolved 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxypropane (Compound II) reacts. When mixing, the reaction mixture heats up to P reflux. The reflux lasts 30 minutes, during which time the suspension clears and becomes a light yellow, clear solution. An effective one is extremely important Reflux cooling in the condenser because of the low boiling point of isopropylamine. Of the The course of the reaction is completed using thin-layer chromatography on silica gel Plates of 7.5 x 2.5 cm tracked with spots in UV light or detected by spraying with Dragendorff reagent (modification according to F4unier) causing orange-brown spots to appear on a yellow surface.

ei der Entwicklung im System Dioxan-Acetonitril-vethanol-NH3 konz. (60:36:5:4) hat das Produkt Atenolol (Verbindung I) einen Rf-Wert von 0,4 - O,D (die Flecken sind im UV-Licht und mit Dragendorff-Reagens zu sehen); die Ausgangsverbindung 1-(o-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan (Verbindung II) hat einen Rf-Wert von 0,75 (die Flecken sind nur schwach bei UV-Licht zu sehen, und mit Dragendorff-Reagens sind sie unsichtbar). Wenn mit einem geringeren Überschuß an Isopropylamin gearbeitet wird, entsteht als Verunreinigung die dimere Verbindung Di-/1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl/-isopropylamin, die einen Rf-Wert von 0,6 hat (schwach sichtbare Flecken bei UV-Licht und gut sichtbare Flecken mit Dragendorff-Reagens).During the development in the system dioxane-acetonitrile-ethanol-NH3 conc. (60: 36: 5: 4) the product atenolol (compound I) has an Rf value of 0.4 - O, D (the spots can be seen in UV light and with Dragendorff's reagent); the parent compound 1- (o-Carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxypropane (Compound II) has an Rf value of 0.75 (the spots can only be seen faintly in UV light, and with Dragendorff's reagent are they invisible). When working with a smaller excess of isopropylamine the dimeric compound di- / 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -2-hydroxypropyl / isopropylamine is formed as an impurity, which has an Rf value of 0.6 (weakly visible spots in UV light and clearly visible Spots with Dragendorff's reagent).

tach beendeter Reaktion destilliert man aus der Reaktionsmischung das nicht umgesetzte Isopropylamin und das Vethanol ab. Dieses Destillat kann bei der folgenden Charge genutzt werden, nachdem man durch titration mit 0,1 n HCl mit Methylrot als Indikator die Isopropylamirmenge bestimmt hat. Wichtig ist, daß das Isopropylamin bis zur Trockene abgezogen wird, weil es soäter bei der Bearbeitun stören könnte. Der trockene eingedampfte Rückstand ird in 100 ml Methanol gelöst unch durch eine Silicagelsäule (Merck, 0,063 - 0,2 mm, 30 c, Größe der Säule 52 x 1,5 cm) durchgelassen. Die Silicagelsäule wird mit noch 200 ml Methanol eluiert. Auf dem Silicagel bleibt der adsorbierte Fleck, der die Verunreinigung darstellt und noch von der Epoxid-Ausgangsverbindung II herrührt, beim Start liegen. Die zweite Verunreinigung, die im Reaktions- produkt anwesend ist, ist 3-Chlor-1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-propan-2-ol, das dadurch beseitigt wird, daß an das Produkt durch eine Ionenaustauschersäule (48 x 1,2 cm Amberlyst 15 H+) durchläßt. Nachdem alle Lösungen aufgebracht worden sind, wird weiterhin mit 3 x 100 rl Methanol eluiert, bis die Chlorverhindung nicht mehr vorhanaen ist. Danach wird das Atenolol mit 25C ml eines Gemischs von MeOH und NH3 konz. (9:1) eluiert (abgesetzt). Durch Eindampfen wird ein Rohprodukt gewonnen, das noch aus Wasser im Verhältnis 1:25 umzukristallisieren ist. Der erste ausfallende Niederschlag (5 - 10 %) enthält neben Atenolol such Dimeres von III (Dimer III), das als Verunreinigung erstanden ist. Nachdem dieser Niederschlag algesaugt worden ist, dampft man die Lösung auf 1/5 Volunen ein, wobei en Fliederschlag von reinem Atenolol ausfällt.After the reaction has ended, it is distilled from the reaction mixture the unreacted isopropylamine and the ethanol. This distillate can be used at of the following batch can be used after titration with 0.1 N HCl with Methyl red as an indicator has determined the amount of isopropylamine. It is important that that Isopropylamine is stripped to dryness because it is so later in the process could disturb. The dry, evaporated residue is dissolved in 100 ml of methanol unchanged through a silica gel column (Merck, 0.063-0.2 mm, 30 c, size of column 52 x 1.5 cm) let through. The silica gel column is eluted with another 200 ml of methanol. The adsorbed spot, which is the impurity, remains on the silica gel and still originates from the epoxide starting compound II, lie at the start. The second Impurities in the reaction product is present is 3-chloro-1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -propan-2-ol, this is eliminated by being passed to the product through an ion exchange column (48 x 1.2 cm Amberlyst 15 H +) lets through. After all the solutions have been applied continue to elute with 3 x 100 ml of methanol until the chlorine is not prevented there is more to come. The atenolol is then mixed with 25C ml of a mixture of MeOH and NH3 conc. (9: 1) eluted (settled). A crude product is obtained by evaporation, which still has to be recrystallized from water in a ratio of 1:25. The first to fail Precipitation (5 - 10%) contains besides atenolol also dimers of III (dimer III), that has arisen as an impurity. After this precipitate has been sucked off is, the solution is evaporated to 1/5 volume, en lilac of pure Atenolol fails.

Nach etwa 5 h Stehenlassen (am besten über Nach) wird cer Niederschlag von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-/p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-acetamid), ein weißes Pulver, abgesaugt, d den analytischen Reinheitsvorschriften entspricht, Schmelzpunkt (t.t.) 150 - 152 OC. Die Ausbeute beträgt 0 - 11,5 9 (80 - °° %) Beispiel 2 -n diesem Beispiel ist die günstigste technische Art der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben Beschreibung der Apparatur: Position 1: Reaktor-Glaskessel 1 mit eine Volumen von 200 1 mit einem Mischer mit variabler Umdrehungszahl, Dampferwärmung, Wasserkühlung und indirekter Kühlung bzw.After about 5 hours of standing (preferably over night), the precipitate becomes of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -phenylacetamide (2- / p- (2'-hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -phenyl / -acetamide), a white powder, sucked off, d corresponds to the analytical purity regulations, Melting point (t.t.) 150 - 152 OC. The yield is 0-11.5 9 (80- °°%) Example 2 -in this example is the cheapest technical way of carrying out the invention Process described Description of the apparatus: Position 1: reactor glass kettle 1 with a volume of 200 1 with a mixer with variable speed, Steam heating, Water cooling and indirect cooling resp.

Ölerwärmung im Korbmantel, in welchem der Kessel eingetaucht ist. Der Kessel ist mit einem Destillierschlauch (gefüllte Kolonne, die überbrückt werden kann) und mit einem Rückflußkühler ausgestattet. An den Rückflußkühler schließt sich ein absteigender Kühler an. Die gesamte Kühlung kann durch Salzlösung oder Wasser erfolgen.Oil heating in the basket jacket in which the boiler is immersed. The kettle is filled with a distillation tube (column that is bridged can) and equipped with a reflux condenser. Closes to the reflux condenser a descending cooler. All cooling can be done by saline or Water.

Position 2: Glasbehälter 2 von 100 1, der an den absteigenden Kühler anschließt, so daß der Behälter 2 ein Bestanteil der Reaktionsapparatur ist. Cer Behälter 2 dient zum Auffangen des Destillats und zum Entlüften der Apparatur oder für die Unterdruckstellunq bzw. das Anlecen eines Vakuums.Position 2: Glass container 2 of 100 1 attached to the descending cooler connects, so that the container 2 is a component of the reaction apparatus. cerium Container 2 is used to collect the distillate and to vent the apparatus or for the Unterdruckstellunq or the application of a vacuum.

Position 3: Vakuumpumpe 3 mit. dazugehöriger Einrichtung.Position 3: vacuum pump 3 with. associated facility.

Position 4: Lutzpume 4 mit Durchflußzähler, rostfreier Stahl.Position 4: Lutzpume 4 with flow meter, stainless steel.

Position 5: Glaskessel 5 mit einem Volumen on 200 1, direkter Wasserkühlung von der Außenseite, dient als Kristallisator. Zu diesem Zweck kann iuch der durch das Ci indirekt gekühlte Kessel im Korb verwendet werden.Position 5: Glass kettle 5 with a volume of 200 1, direct water cooling from the outside, serves as a crystallizer. For this purpose I can also use the the Ci indirectly cooled kettle can be used in the basket.

Position 6: Nutschefilter 6, aus Glas, Durchmesser 40C mm.Position 6: Nutsch filter 6, made of glass, diameter 40C mm.

Position 7: Vakuumtrockner 7 mit Tabletts, Temperatur mindestens 60 °C, Druck 40 mBar, aus rostfreiem Stahl.Position 7: Vacuum dryer 7 with trays, temperature at least 60 ° C, pressure 40 mbar, made of stainless steel.

Position 8: Saule 8, die mit aktiviertem Silicagel von 0,063 - 0,200 mm gefüllt ist, eingetaucht in Methanol, Durchmesser der Säule 400 mm, Silicagelsäule mindestens 250 mm.Position 8: Column 8 filled with activated silica gel from 0.063-0.200 mm, immersed in methanol, column diameter 400 mm, silica gel column at least 250 mm.

Position 9: Glassäule, Durchmesser 200 mm, Höhe 2000 mm, mit 38 1 aufgequollenem Harz A-15 (Rohn und Haas) gefüllt und in Methanol purum eingetaucht. Hohe der Harzsäule 1200 mm.Position 9: Glass column, diameter 200 mm, height 2000 mm, with 38 1 filled with swollen resin A-15 (Rohn and Haas) and immersed in methanol purum. Resin column height 1200 mm.

Die gesamte Apparatur ist in "',"-Ausführung und wird wie folgt eingesetzt: In den Kessel 1 werden zuerst 4,5 kg 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxyproban eingesetzt. Das Einsetzen erfolgt durch die Öffnung, dabei darf der Mischer nicht betätigt werden. Nun wird der Curchgang für Sole (mindestens -4 °C am Rückflußkihler und am absteigenden Kühler geöffnet.The entire apparatus is in the "'," design and is used as follows: First 4.5 kg of 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxyproban are placed in the boiler 1 used. It is inserted through the opening, but the mixer must not be used be operated. Now the passage for brine (at least -4 ° C on the reflux cooler and open on the descending cooler.

Mit der Lutzpumpe 4 werden 120 1 Methanol purum eingesetzt und danach er Mischer in Betrieb qenommen. Danach wird die ganze Apparatur geschlossen, die nur über den eehälter - derart entlüftet wird, daß an den Entlüfter Gummisohläucne angeschlossen erden, die in ca. 10 1 2%ige Salzsäure eingetaucht sind. Durch das Ventil an der Spitze des Kessels 1 werden mit dem Gummischlauch der Lutzpumpe und it dieser Pumpe aus dem Faß t5 1 Isopropylamin eingesetzt. Nachdem das Isopropylamin einsetzt ist, wird der sessel 1 geschlossen Ventil am Kessel, durch das eingesetzt wird). Jetzt wird die Dampfheizung geöffnet und die Öltemperatur erhöht. ach ungefähr 30 min erreicht die Temperatur der Reaktinssuspension 65 OC, und das Lcsunqsmittel beginnt unter Rückfluß zu sieden. Die Lösung wird klar, danach wird das Erwärmen und Mischen noch etwa 15 min fortgesetzt. Am Rückflußkühler schließt man den Soleeingang, schließt die Entlüftung am Behälter 2, nimmt die Vakuumpumpe 3 in Retrieb und setzt mit dem Ventil am Behilter 2 die Reaktionsapparatur vorsichtig unter Unterdruck. Vorsicht ist geboten, damit nicht die Reaktions-Lösung in den Destillationsschlauch überläuft. Durch langsames Verstärken des Unterdrucks werden Temperatur und Druck ausgeglichen, so daß ein kontinuierliches Abdampfen des gesamten Lösungsmittels und des Isopropylamins bewerkstelligt wird. Der Inhalt im Reaktor 1 ist praktisch bis zur Trockenheit abzudampfen. Am Ende des Abdampfens bleibt eine sehr dicke Suspension am Böden des Kessels 1 zurück.With the Lutz pump 4 120 1 of pure methanol are used and then he mixer put into operation. Then the whole apparatus is closed, the only via the eehistor - is vented in such a way that rubber soles are attached to the vent connected to earth, which are immersed in approx. 10 1 2% hydrochloric acid. By the Valve at the top of the boiler 1 are connected to the rubber hose of the Lutz pump and it used this pump from the barrel t5 1 isopropylamine. After the isopropylamine is used, the chair 1 is closed valve on the boiler through which is used will). Now the steam heater is opened and the oil temperature is increased. oh about The temperature of the reactant suspension and the solvent reached 65 ° C. for 30 minutes begins to reflux. The solution becomes clear, after which there is heating and mixing continued for about 15 minutes. Close the brine inlet at the reflux condenser, closes the vent on container 2, starts vacuum pump 3 and starts with the valve on container 2, carefully place the reaction apparatus under negative pressure. Care should be taken to ensure that the reaction solution does not get into the distillation tube overflows. By slowly increasing the negative pressure, temperature and pressure are increased balanced, so that there is a continuous evaporation of all solvent and isopropylamine is accomplished. The contents in reactor 1 can be evaporated to dryness practically. At the end of the evaporation, a very thick suspension remains at the bottom of the boiler 1 return.

Das Abdampfen wird nur wegen der erforderlichen Leeruna des Behälters 2 unterbrochen. Das qesamrnelte Destillat wird nach der Analyse zur Vorbereitung der folgenden Charge dienen. Das Eindampfen wird mit der Entlüftung bzw. P,elüftung der Apparatur beendet, danach werden mit der Lutzpumpe 4 auf den eingedampften Rest im Kessel 1 80 1 Methanol unter Mischen eingesetzt. flach 10 min löst sich der Innalt auf, und der Kessel 1 enthält eine Lösung, die für das Reinigen und Isolieren des Produktes bei einer Temperatur von 25 - 30 °C bereit ist. Dann wird durch die Säule 8 der Inhalt des Kessels 1 durch den Gummischlauch mit einer Geschwindigkeit von etwa 15 l/h durchgelassen. Nachdem die gesamte Menge durchJelassen ist, werden auf dem gleichen Wege 40 1 Methanol durchgelassen, mit welchen vorher der Kessel 1 ausgespült wurde. Danach ist der Kessel leer und rein und das Eluat der Säule 5 im Faß gesammelt. Es ist erforderlich, das Eluat mit der Lutzpumpe zurück in den Kessel 1 zu übertragen. Auf gleiche Art wird leder diese Lösung aus dem Kessel 1 durch die Säule 9 mit dem Harz Amberlyst 15 H mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 1/min durchgelassen. as Eluat haftet am Faß, und nachdem die ganze enge durchgelassen ist, werden auf dem gleichen ege mit der gleichen Geschwindigkeit 40 1 Methanol ol durchgelassen. Die Eluate werden nunmehr (etwa 160 1) im Faß gelassen und für die Regeneration von Methanol verwendet.The evaporation is only because of the required emptiness of the container 2 interrupted. The collected distillate is used for preparation after the analysis serve the next batch. The evaporation is carried out with the ventilation or P, ventilation the apparatus is ended, then the Lutz pump 4 is used on the evaporated residue used in the kettle 1 80 1 of methanol with mixing. The innalt dissolves for about 10 minutes on, and the boiler 1 contains a solution that is used for cleaning and insulating the Product is ready at a temperature of 25 - 30 ° C. Then through the pillar 8 the contents of the boiler 1 through the rubber hose at a speed of about 15 l / h allowed through. After the entire amount has been let through, be on the same path 40 1 of methanol passed through, with which the boiler 1 was previously rinsed became. Then the kettle is empty and clean and the eluate from column 5 is collected in the barrel. It is necessary to transfer the eluate back to vessel 1 with the Lutz pump. In the same way, this solution from the boiler 1 through the column 9 with the leather Amberlyst 15 H resin was passed through at a rate of approximately 20 l / min. as Eluate sticks to the barrel, and after the whole narrow one has passed through, are on the same ege at the same rate 40 1 of methanol ol passed through. the Eluates are now (about 160 1) left in the barrel and used for the regeneration of Methanol used.

In den Kessel 1 werden 6 1 NH4OH (25 %) und 114 1 Methanol (Verhältnis 1:19) eingesetzt. Die Lösung wird gemischt und auf gleichem Wege durch die Säule 9 mit dem lonenaustauscher Amberlyst 15 H mit einer Geschwindigkeit von 20 l/h durchgelassen. Dann werden auf gleichem Wege und mit der gleichen Geschwindigkeit noch 40 1 Methanol durchgelassen. Die gesammelten Eluate enthalten 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-/p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-acetamid) und werden allmahlich mit der Lutzpumpe in den Kessel 1 übertragen urd bei Unterdruck, wie bereits früher bei der Reaktion beschrieben, bis zur Trockenheit abgedampft. Das Abdampfen wird nur für die Leerung des Rehälters 2 unterbrochen.6 liters of NH4OH (25%) and 114 liters of methanol (ratio 1:19) are used. The solution is mixed and in the same way through the column 9 with the ion exchanger Amberlyst 15 H at a speed of 20th l / h let through. Then be on the same path and at the same speed another 40 l of methanol let through. The collected eluates contain 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenylacetamide (2- / p- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -phenyl / -acetamide) and gradually become with the Lutz pump in the boiler 1 urd with negative pressure, as before described in the reaction, evaporated to dryness. The evaporation will interrupted only for emptying the deer container 2.

Nachdem das Abdampfen beendet ist, werden auf den Rückstand im Kessel, d.h. auf das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-[p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-acetamid) 130 l destilliertes Wasser gegossen.After the evaporation has ended, the residue in the kettle, i.e. the 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -phenylacetamide (2- [p- (2'-hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -phenyl] -acetamide) Poured 130 l of distilled water.

Durch leichtes Erwärmen und wischen klärt sich die Lösung nach einer halben Stunde. Danach folgt unter Mischen in etwa 10 h ein langsames Abkühlen, dabei wird jedoch kein kaltes Wasser in den Mantel zugeführt. Nach ungefäht 10 h entstent eine Suspension, die durch Wasser auf 20 °C abgekühlt wird und noch 3 h unter Mischen bei dieser Temperatur verbleibt. Der entstandene rückstand wird durch den Filter 6 nit Polyamidfilz filtriert. Dieser Rückstand wird r die Verarbeitung aufbewahrt, während das Filtrat in den Kessel 1 übertragen und so lange eingedampft wird, sich in Destillat 110 1 Wasser befinden. Im Kessel 1 ist die Suspension von etwa 20 1 Wasser und etwa 5 kg 4-(2-Hydroxy-3-isooropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-/p-(2 -Hydroxy-3' -isoprorylaminopropoxy )-phenyl/-acetamid) verblieben. Das Abdampfen erfolgt in der bereits bei der Reaktion beschriebenen Weise. Die im Kessel verbliebene Suspension wird auf 15 - 20 °C abgekühlt und verbleibt unter Mischen so 3 h. Danach wird das ausgefallene 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-/p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-acetamid) mit Polyamidfilz im Filter 6 filtriert. Der Rückstand wird gut abgesaugt und auf die Platte des Trockners 7 gelegt.The solution clears up after a while by gently warming it up and wiping it half an hour. This is followed by slow cooling in about 10 hours while mixing however, no cold water is fed into the jacket. After about 10 hours stent a suspension which is cooled to 20 ° C. by water and a further 3 h with mixing remains at this temperature. The resulting residue is passed through the filter 6 filtered with polyamide felt. This residue is kept for processing, while the filtrate is transferred to kettle 1 and evaporated for so long are in distillate 110 1 water. In the boiler 1 there is a suspension of about 20 liters Water and about 5 kg 4- (2-hydroxy-3-isooropylaminopropoxy) -phenylacetamide (2- / p- (2 -Hydroxy-3'-isoprorylaminopropoxy) -phenyl / -acetamide) remained. The evaporation takes place in the manner already described for the reaction. The one left in the kettle The suspension is cooled to 15-20 ° C. and remains under mixing so 3 h. Thereafter, the precipitated 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenylacetamide (2- / p- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -phenyl / -acetamide) with polyamide felt in Filter 6 filtered. The residue is suctioned off well and placed on the plate of the dryer 7 laid.

Er wird bei 60 °C 12 h lang bei einem Druck von maximal 150 mBar getrocknet. Das Filtrat wird durch Eindampfen weiterverarbeitet.It is dried at 60 ° C. for 12 hours at a maximum pressure of 150 mbar. The filtrate is processed further by evaporation.

Die Ausbeute einer Charge beträgt ohne Nutzung der Laute (nur die ersten Kristalle) etwa 4 kg 4-(2-Hydroxy-3-isspropylaminopropoxy)-phenylacetamid (2-/p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-acetamid), und aus der Lauge 1,2 kg, so daß die gesamte Ausbeute 5,2 kg oder 90 % teträgt.The yield of a batch is without the use of the sounds (only the first crystals) about 4 kg of 4- (2-hydroxy-3-isspropylaminopropoxy) phenylacetamide (2- / p- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -phenyl / -acetamide), and from the liquor 1.2 kg so that the total yield is 5.2 kg or 90%.

Die eqeneration des Harzes Amberlyst 15 H in der Säule 9 erfolgt auf folgende Weise: Nach dem Durchlauf, wie er beschrieben ist, werden durch die Säule eine Lösung von 40 1 Methanol/5asser-Gemisch (1:1+ und daraufhin 40 1 destilliertes Wasser durchgelassen. Daraufhin erfolgt der Curchlauf von 80 1 10 iqer Salzsäure m"t einem Durchsatz von 20 l/h. Danach erfolgt das Ausspülen der Säule mit destilliertem Wasser mit einer Geschwindigkeit von 20 l/h bis zur negativen Reaktion auf Chlorid (etwa 80 1 Wasser).The Amberlyst 15 H resin is generated in column 9 the following way: After the pass as described, are through the column a solution of 40 1 methanol / water mixture (1: 1+ and then 40 1 distilled Water passed through. 80 liters of 10% hydrochloric acid are then passed through With a throughput of 20 l / h. The column is then rinsed with distilled Water at a rate of 20 l / h until negative reaction to chloride (about 80 liters of water).

Dann werden 40 1 eines M.ethanol/WsserGemisches (1:1) und anschließend 40 1 Methanol mit einer Geschwindigkeit von 20 l/h durchgelassen. Caraufhin ist die Säule für ein erneutes Durchlaufen der Methanollösung aus der Reaktion bereit.Then 40 1 of a M.ethanol / water mixture (1: 1) and then 40 l of methanol passed through at a rate of 20 l / h. Car is there the column is ready to be re-passed through the methanol solution from the reaction.

Cie Reinheit des 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetamids (2-/p-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminoprcpoxy)-phenyl/acetamids), die mit diesem Verfahren erreicht wurde, ist mit dem Standard der HPLC-Methode zu vergleioben. In der Analyse weist es einen identischen Reinheitsgrad auf.Cie purity of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenylacetamide (2- / p- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminoprcpoxy) -phenyl / acetamids) obtained with this procedure achieved is to be compared with the standard of the HPLC method. In the analysis it shows an identical degree of purity.

HPLC-Pedinqungen: Spule: Pertisil 10 ODS Mobile Phase: Acetonitril:Wasser 50:150 ml (+ H3PO4, pH-Qert = 3,5) Curchlauf: ?,5 ml/min Detektor: Uv-Licht - 229 mm - 0,16 Aufsicht (AUFS.) (Beilage HPLC-Chromatogramme) Beispiel 3 Dieses Beispiel wird in der gleichen Art durchgeführt, wle es im Beispiel 1 beschrieben ist. Die Reaktion wickelt sfch jedoch bei einer Temperatur von 40 OC ab und dauert 2 h. Fast identische Resultate wurden erreicht.HPLC methods: Coil: Pertisil 10 ODS Mobile phase: acetonitrile: water 50: 150 ml (+ H3PO4, pH-Qert = 3.5) C flow:?, 5 ml / min detector: UV light - 229 mm - 0.16 top view (AUFS.) (Enclosed HPLC chromatograms) Example 3 This example is carried out in the same way as described in Example 1. the However, the reaction takes place at a temperature of 40 ° C. and lasts 2 hours. Nearly identical results were achieved.

Beispiel 4 Dieses Beispiel wird in der gleichen Art ausgeführt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, das molare Verhältnis der reaktanten, d.h. der überschuß an Isopropylamin, ist jedoch wie folgt: 1:20, Ausbeute ohne l!mkristallisieren 55 , Gehalt an Verunreinigungen 3 % 1:18, Ausbeute ohne Umkristallisieren 85 %, Gehalt an Verunreinigungen 5 % 1:15, Ausbeute ohne Umkristallisieren 70 %, Gehalt an Verunreinigungen 12 % 1:10, Ausbeute ohne Umkristallisieren 65 %, Gehalt an Verunreinigungen 25 % tJnter Verunreinigungen ist die "dimere" Verbindung Di-/ 1-( o-Carbamoylmethylphenoxy ) -2-hydroxypropyl/-isopropyiamin zu verstehen.Example 4 This example is carried out in the same way as it is described in Example 1, the molar ratio of the reactants, i.e. the Excess of isopropylamine, however, is as follows: 1:20, yield without crystallization 55, content of impurities 3% 1:18, yield without recrystallization 85%, Content of impurities 5% 1:15, yield without recrystallization 70%, content of impurities 12% 1:10, yield without recrystallization 65%, content of impurities 25% Among the impurities is the "dimeric" compound di- / 1- ( o-Carbamoylmethylphenoxy) -2-hydroxypropyl / isopropylamine.

Beisoiel 5 Dieses Beispiel wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch wird von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ausgegangen, worin K1 eine Methylgruppe ist und 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetmethylamid (2-[p-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-acethylamid) mit einem Schmelzpunkt von 88 - 91 0C und einer Ausbeute von 90 -erhalten wird.Example 5 This example is carried out in the same way as as described in Example 1, but a compound of the general Formula II assumed, in which K1 is a methyl group and 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenylacetmethylamide (2- [p- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenyl] acethylamide) having a melting point of 88 - 91 0C and a yield of 90 - is obtained.

Peisoiel 5 Dieses beispiel wird in der gleichen Weise durchgeführt, sie es in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch wird von einer Verbindung der allqemeinen Formel II ausgegangen, worin R1 ein Isopropylrest ist und 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylacetisopropylamid (2-[p-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-acetisopropylamid) mit einem Schmelzpunkt 134 - 36 OC und mit einer Ausbeute von 90 °X erhlten wird.Peisoiel 5 This example is done in the same way, it is described in Example 1, but is of a compound of the general Formula II assumed, in which R1 is an isopropyl radical and 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenylacetisopropylamide (2- [p- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenyl] acetisopropylamide) having a melting point 134 - 36 OC and with a yield of 90 ° X is obtained.

beispiel 7 Dieses Beispiel wird in der gleicren Weise curchgeführr, Nie es ir Beispiel ; beschrieben ist, jedoch wird von 1-(p-Carbamoylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und einem der folgenden Amine ausgegangen: a) 2-Aminobutan (sekundäres Butylamin), Schmelzpunkt 63 °C.Example 7 This example is carried out in the same way, Never as an example; is described, however, 1- (p-carbamoylmethylphenoxy) -2,3-epoxypropane and one of the following amines: a) 2-aminobutane (secondary butylamine), Melting point 63 ° C.

b) 3-Aminopentan, Schmelzpunkt 91 °C.b) 3-aminopentane, melting point 91 ° C.

c) 2-Aminopentan (sekundäres Amylamin), Schmelzpunkt 91,5 °C.c) 2-aminopentane (secondary amylamine), melting point 91.5 ° C.

Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I ephalten, worin die Reste R1, R2 und R3 folgende Bedeutungen haben: R1 R2 R3 Schmelzpunkt Ausbeute H CH3 C2H5 125 - 128 °C 95 % H C2H5 C2H5 135 - 138 °C 90 % H CH3 CH3CH2CH2 130 - 132 °C 90 %The compounds of the general formula I will be contained in which the radicals R1, R2 and R3 have the following meanings: R1 R2 R3 melting point yield H CH3 C2H5 125 - 128 ° C 95% H C2H5 C2H5 135 - 138 ° C 90% H CH3 CH3CH2CH2 130 - 132 ° C 90%

Claims

Claims: ½1 & .Process for the preparation of compounds of general formula I. where R1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with at most three carbon atoms, while R2 and R3 each denote a methyl, ethyl or propyl group such that R3 must be a methyl group when R2 is a propyl group, characterized in that a compound of general formula II wherein R1 has the same meaning as in formula I, with an amine of the general formula III wherein R2 and R3 have the same meaning as in formula I, which is present in large excess, in the presence of a polar solvent, preferably in a lower alcohol, at a temperature of 40 to 70 ° C and at normal atmospheric pressure for so long until the starting compound II no longer dissolves.

2. The method according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that the reaction is carried out in methanol at the temperature of the boiling point 30 to 45 min for a molar excess of the compound III over the compound II in a ratio of 24: 1.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that g e k e n n -z e i c Note that the reaction can be carried out at normal atmospheric pressure and under reflux Carries out with a cooling medium if you are working with low-boiling amines, for example Isopropylamine, works.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized g e k e n n notices that the reaction mixture is dissolved in methanol after evaporation and passed through an acidic synthetic ion exchange resin.

5. The method according to claim 4, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that AMBERLYST 15 H is used as the ion exchanger.