DE1643890C - alpha- Hy droxy-gamma-methy lmercaptobutyric acid-methylsulfonium halides and process for their preparation - Google Patents
alpha- Hy droxy-gamma-methy lmercaptobutyric acid-methylsulfonium halides and process for their preparationInfo
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Description
IOIO
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. in which shark means a chlorine, bromine or iodine atom.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 8O0C mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid umsetzt.2. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a-hydroxy-y-methylmercaptobutyric acid in the presence of water at temperatures of about 30 to about 8O 0 C and methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide.
Es ist bekannt, Methioninmethylsulfoniumverbindüngen dadurch herzustellen, daß man Methionin mit Dimethylsulfat in konzentiierter Schwefelsäure in Methioninmethylsulfoniumsulfat überführt und die überschüssige Schwefelsäure anschließend mit Bariumchlorid als Bariumsulfat abtrennt (japanische Auslegeschriften 9068/62, 9465/62 und 7314/62). Weiterhin ist es bekannt, Methioninmethylsulfoniumchlorid oder -bromid dadurch herzustellen, daß man Methionin mit Methylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt (deutsche Auslegeschrift 1 239 697).Methionine methylsulfonium compounds are known by preparing methionine with dimethyl sulfate in concentrated sulfuric acid converted into methionine methyl sulfonium sulfate and the excess sulfuric acid then with barium chloride separates as barium sulfate (Japanese laid-open publications 9068/62, 9465/62 and 7314/62). Farther it is known that methionine methylsulfonium chloride or bromide can be prepared by using methionine with methyl chloride or bromide in the presence of a solvent at elevated temperature, possibly under pressure, implemented (German Auslegeschrift 1 239 697).
Die Erfindung betrifft α -Hydroxy -y-methylmercaptobuttersäure-methylsulfoniumhalogenide der allgemeinen FormelThe invention relates to α-hydroxy-γ-methyl mercaptobutyric acid methylsulfonium halides the general formula
CH3-S-CH2-CH2-CH-COOh
CH3 OHCH 3 -S-CH 2 -CH 2 -CH-COOh
CH 3 OH
Hai"Shark "
4545
in der Hai ein Chlor-, Prom- oder Jodatom bedeutet.in which shark means a chlorine, prom or iodine atom.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 80° C mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid. Erforderlichenfalls wird unter erhöhtem Druck gearbeitet.These compounds are produced by reacting α-hydroxy-γ-methyl mercaptobutyric acid in the presence of water at temperatures from about 30 to about 80 ° C with methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide. If necessary, work is carried out under increased pressure.
Vorteilhaft wird das Halogenid im Überschuß angewendet. Zweckmäßigerweise beträgt das Molverhältnis Säure zu Halogenid 1:1,5 bis 1:3.The halide is advantageously used in excess. The molar ratio is expediently Acid to halide 1: 1.5 to 1: 3.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes destilliert man das Wasser bei Unterdruck ab und isoliert die Sulfoniumverbindung mit Hilfe von mit Wasser mischbaren Alkoholen, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol.To work up the reaction product, the water is distilled off under reduced pressure and isolated the sulfonium compound with the aid of water-miscible alcohols, in particular methanol, ethanol or isopropanol.
Als Ausgangsstoff läßt sich unter anderen auch das Hydrolyseprodukt aus eimern a-Hydroxy-y-methylmercaptobutyronitril mit einer wäßrigen anorganischen Säure nach Neutralisierung des Säureüber-Schusses verwenden. Man kann daher in einfacher Weise und in guten Ausbeuten die erfindungsgemäßen Verbindungen unmittelbar aus /5-Methylmercaptopropionaldehyd und Cyanwasserstoff sowie dem Methylhalogenid ohne Isolierung von Zwischenprodukten herstellen. Die Hydrolyse des Nitrils ist bekannt. Sie erfolgt beispielsweise unter Verwendung von 0,5 bis 0,8 Mol Schwefelsäure je Mol Nitril. Höhere Anteile an Schwefelsäure bringen im allgemeinen keine Vorteile. Die Neutralisation der überschüssigen anorganischen Säure im Hydrolysat kann mit Ammoniak oder mit Hydroxiden oder Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle erfolgen.The hydrolysis product from buckets of α-hydroxy-γ-methylmercaptobutyronitrile can also be used as the starting material with an aqueous inorganic acid after neutralizing the excess acid use. You can therefore in a simple manner and in good yields according to the invention Compounds directly from / 5-methyl mercaptopropionaldehyde and hydrogen cyanide and the methyl halide without isolation of intermediates produce. The hydrolysis of nitrile is known. It is done using, for example from 0.5 to 0.8 moles of sulfuric acid per mole of nitrile. In general, higher proportions of sulfuric acid are effective no benefits. The neutralization of the excess inorganic acid in the hydrolyzate can with ammonia or with hydroxides or carbonates of the alkali or alkaline earth metals.
Wegen des Vorliegens anorganischer Salze empfiehlt es sich, bei der Aufarbeitung das Abdampfen des Wassers so zu leiten, daß im Kristallbrei ein Wassergehalt von etwa 5 bis 10% erhalten bleibt, damit bei der nachfolgenden Behandlung mit einem Alkohol keine Veresterung eintritt und die anorganischen Salze nicht in die alkoholische Phase gelangen. Falls erforderlich, können die anorganischen Salze bereits unmittelbar nach der Neutralisation entfernt werden. sie verbleiben als Rückstand, wenn das neutralisierte Gemisch entwässert und mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloralkanen, ausgezogen wird.Because of the presence of inorganic salts, it is advisable to evaporate the during work-up To conduct water in such a way that a water content of about 5 to 10% is retained in the crystal sludge, thus with the subsequent treatment with an alcohol no esterification occurs and the inorganic Salts do not get into the alcoholic phase. If necessary, the inorganic salts can already be used removed immediately after neutralization. they remain as a residue when the neutralized The mixture is dehydrated and extracted with organic solvents such as chloroalkanes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Zusatz zu Futtermittelmischungen verwendet werden; sie sind biologisch aktiv und stellen wertvolle Arzneimittel dar. Zum Beispiel weist das Chlorid bei der Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren eine gegenüber der der analogen Methioninmethylsulfoniumverbindung erheblich gesteigerte Wirksamkeit auf.The compounds according to the invention can be used as an additive to feed mixtures; they are biologically active and are valuable pharmaceuticals. For example, the chloride in the Treatment of gastric and intestinal ulcers one versus that of the methionine methylsulfonium analogue significantly increased effectiveness.
104 g /ϊ-Methylmercaptopropionaldehyd werden mit 29 g flüssigem Cyanwasserstoff unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 220C umgesetzt. Als Katalysator werden 0,2 ml einer 40%igen wäßrigen Trimethylaminlösung verwendet. Das erhaltene a-Hydroxyy-methylmercaptobutyronitril wird mit 74 g einer etwa 75%igen Schwefelsäure zunächst bei 300C und weiter 3 bis 4 Stunden lang bei 45° C behandelt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser kocht man 2'/2 Stunden unter Rückfluß und destilliert etwa 25 ml Wasser zusammen mit flüchtigen Verunreinigungen ab. Die überschüssige Schwefelsäure wird mit Ammoniak neutralisiert. Anschließend bringt man das mit 500 ml Wasser'verdünnte Hydrolysegemisch in ein druckfestes Rührwerkgefäß aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt und hält nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid das Gemisch unter Rühren 1 Stunden lang auf 50 bis 55° C. Der Druck steigt dabei auf 13 bis 14 at. Nach Abkühlen auf 15 bis 200C läßt man das überschüssige Methylchlorid entweichen. Man behandelt das gelblichbraungefärbte Reaktionsgemisch mit 0,5% Aktivkohle. Die Aktivkohle wird abfiltriert und unter Unterdruck wird so lange Wasser bei 40 bis 500C abdestilliert, bis ein Kristallbrei verbleibt, der höchstens 10% Wasser enthält. Der Kristallbrei wird mit 500 ml Methanol bei Siedehitze behandelt. Das ungelöst bleibende Ammoniumsulfat wird abfiltriert und mit 75 ml Methanol gewaschen. Aus dem Filtrat kristallisiert innerhalb von 24 Stunden bei —5 bis — 10°C die Hauptmenge des a-Hydroxy- γ - methylmercaptobuttersäure - methylsulfoniumchlorids aus. Nach Einengen der Mutterlauge und entsprechender Behandlung des Rückstandes erhält man ein zweites Kristallisat gleicher Qualität. Es werden insgesamt 173 g gewonnen, entsprechend 85,5%, bezogen auf /J-Methylmercaptopropionalde-104 g of ϊ-methyl mercaptopropionaldehyde are reacted with 29 g of liquid hydrogen cyanide with stirring and cooling at 20 to 22 ° C. 0.2 ml of a 40% strength aqueous trimethylamine solution is used as the catalyst. The obtained a-Hydroxyy-methylmercaptobutyronitril is with 74 g of an approximately 75% sulfuric acid first at 30 0 C and treated at 45 ° C further for 3 to 4 hours. After addition of 175 ml of water is boiled 2 '/ 2 hours under reflux and distilled to about 25 mL of water along with volatile impurities from. The excess sulfuric acid is neutralized with ammonia. The hydrolysis mixture diluted with 500 ml of water is then placed in a pressure-resistant agitator vessel made of V4A steel with a volume of 3 liters and, after 150 g of methyl chloride have been pressed in, the mixture is kept at 50 to 55 ° C. for 1 hour while stirring. The pressure rises 13 to 14 at. After cooling to 15 to 20 ° C., the excess methyl chloride is allowed to escape. The yellowish-brown colored reaction mixture is treated with 0.5% activated charcoal. The activated charcoal is filtered off and water is distilled off at 40 to 50 ° C. under reduced pressure until a crystal pulp remains which contains at most 10% water. The crystal slurry is treated with 500 ml of methanol at boiling point. The ammonium sulfate which remains undissolved is filtered off and washed with 75 ml of methanol. The bulk of the α-hydroxy-γ- methylmercaptobutyric acid-methylsulfonium chloride crystallizes out of the filtrate within 24 hours at -5 to -10 ° C. After concentrating the mother liquor and treating the residue accordingly, a second crystallizate of the same quality is obtained. A total of 173 g are obtained, corresponding to 85.5%, based on / J-Methylmercaptopropionalde-
hyd. Das α-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäuremethylsulfoniumchlorid
hat einen Schmelzpunkt von 140"C und eine Reinheit von 99%. Es enthält keine
chromatographisch nachweisbaren organischen Verunreinigungen.
Die Elementaranalyse des Chlorids ergibthyd. The α-hydroxy-y-methylmercaptobutyric acid methylsulfonium chloride has a melting point of 140 ° C. and a purity of 99%. It does not contain any organic impurities that can be detected by chromatography.
The elemental analysis of the chloride gives
GefundenFound
C 35,6, H 6,5, S 15,8%;
als C6H13O^ClS berechnetC 35.6, H 6.5, S 15.8%;
Calculated as C 6 H 13 O ^ ClS
C 35,9, H 6,5, S 16,0%.C 35.9, H 6.5, S 16.0%.
In gleicher Weise werden das Methylsulfoniumbromid bzw. -jodid der a-Hydroxy-^methylmercaptobuttersäure hergestellt Das Bromid hat einen Schmelzpunkt, von 119 bis 121°C und ist gemäß Bromidbestimmung nach V ο 1 h a r d 99%ig. Die Elementaranalyse des Bromids ergibtIn the same way, the methylsulfonium bromide or iodide of α-hydroxy- ^ methylmercaptobutyric acid The bromide has a melting point of 119 to 121 ° C and is according to bromide determination after V ο 1 h a r d 99%. The elemental analysis of the bromide gives
GefundenFound
C 29,2, H 5,2, S 12,8%,
als C6H13O3BrS berechnetC 29.2, H 5.2, S 12.8%,
calculated as C 6 H 13 O 3 BrS
C 29,4, H 5,3, S 13,1%.C 29.4, H 5.3, S 13.1%.
Das Jodid fällt als viskoses, hygroskopisches öl an, das zufolge Jodidbestimmung nach V ο 1 h a r d 98%ig ist. Die Elementaranalyse des Jodids ergibtThe iodide is obtained as a viscous, hygroscopic oil, according to which iodide determination according to V ο 1 h a r d is 98%. The elemental analysis of the iodide gives
GefundenFound
C 24,1, H 4,8, S 10,9%;
als C6H13O3JS berechnetC 24.1, H 4.8, S 10.9%;
calculated as C 6 H 13 O 3 JS
C 24,6, H 4,5, S 10,9%.C 24.6, H 4.5, S 10.9%.
196 g α - Hydroxy - γ - methylmercaptobutyronitril, die aus 156 g /J-Methylmercaptopiopionaldehyd wie nach Beispiel 1 erhalten worden sind, werden mit wäßriger Schwefelsäure nach den Angaben des Beispiels 1 hydrolysiert. Anschließend neutralisiert man die überschüssige Schwefelsäure durch Zugabe von Ammoniak. Man verdampft unter Unterdruck bei 4O0C das vorhandene Wasser, nimmt den verbleibenden Rückstand in 1,2-Dichloräthan auf und filtriert vom ungelösten Ammoniumsulfat ab. Das Lösungsmittel wird unter Unterdruck abdestilliert, und der Rückstand wird in 900 ml Wasser gelöst. Zur Chlormethylierung wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach sonst gleicher Aufarbeitung werden insgesamt 252 g a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure-methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf 0-Methylmercaptopropionaldehyd. Die Sulfoniumverbindung besitzt eine Reinheit von über 99% und ist chromatographisch einheitlich.196 g of α-hydroxy- γ -methyl mercaptobutyronitrile, which have been obtained from 156 g / I-methyl mercaptopiopionaldehyde as in Example 1, are hydrolyzed with aqueous sulfuric acid as described in Example 1. The excess sulfuric acid is then neutralized by adding ammonia. Is evaporated under vacuum at 4O 0 C, the water present, the remaining residue is taken up in 1,2-dichloroethane and filtered off from the undissolved ammonium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 900 ml of water. The procedure described in Example 1 is followed for the chloromethylation. After otherwise identical work-up, a total of 252 g of a-hydroxy-γ-methylmercaptobutyric acid methylsulfonium chloride are obtained, corresponding to a yield of 83%, based on 0-methylmercaptopropionaldehyde. The sulfonium compound has a purity of over 99% and is chromatographically uniform.
153 g einer 94%igen a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure, hergestellt aus 104 g /Ϊ-Methylmercaptopropionaldehyd und 29 g wasserfreiem Cyanwasserstoff gemäß Beispiel 1, mit Beimengungen von Ammoniumsulfat und 1,2-Dichloräthan werden mit 600 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird in ein druckfestes Rührwerkgeläß aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt gebracht und nach Eindrücken von 150 g153 g of a 94% strength α-hydroxy-γ-methyl mercaptobutyric acid, made from 104 g / Ϊ-methyl mercaptopropionaldehyde and 29 g of anhydrous hydrogen cyanide according to Example 1, with admixtures of ammonium sulfate and 1,2-dichloroethane are diluted with 600 ml of water. The mixture is in a pressure-resistant Stirring vessel made of V4A steel with a volume of 3 liters and, after pressing in, 150 g
Methylchlorid unter Rühren 8 Stunden lang auf 50° C gehalten. Nach beendeter Umsetzung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das überschüssige Methylchlorid durch Entspannen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Insgesamt werden 168 g a-Hydroxyy-methyhnercaptobuttersäure-methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf ß-Methylmercaptopropionaldehyd.Methyl chloride held at 50 ° C. with stirring for 8 hours. After the reaction has ended, the mixture is left on Cool to room temperature and remove the excess methyl chloride by letting down the pressure. The other Work-up is carried out as described in Examples 1 and 2. A total of 168 g of a-hydroxy-methyhnercaptobutyric acid methylsulfonium chloride are obtained obtained, corresponding to a yield of 83%, based on ß-methyl mercaptopropionaldehyde.
VergleichsversucheComparative experiments
Pharmakologische Wirkung des Methioninsulfoniumchlorids und des a-Hydroxy-y-methylmercaptobutter-Pharmacological effects of methionine sulfonium chloride and a-hydroxy-y-methyl mercapto butter
säure-methylsulfoniumchloridsacid methylsulfonium chloride
1. Wirkung auf das indometazininduzierte
Magenulcus der Ratte1. Effect on the indometazine-induced
Gastric ulcer of the rat
chloridmethylsulfonium
chloride
40002000
4000
19,730.6
19.7
6038
60
2. Wirkung auf das indometazininduzierte
Dannulcus der Ratte2. Effect on the indometazine-induced
Dannulcus of the rat
chloridmethylsulfonium
chloride
Dosis = Substanzgabe in Milligramm je Kilogramm Ratte,Dose = substance administered in milligrams per kilogram of rat,
oral.orally.
UI = UIcusindex nach Münchow (Arzneimittelforschung,
4 [1954], 341).
Reduktion des UI in %.
Vergleichswerte ohne Substanzgabe. UI = UIcusindex according to Münchow (Arzneimittelforschung, 4 [1954], 341).
Reduction of the UI in%. Comparative values without substance administration.
Die Versuche wurden in Anlehnung an die von Jahn und Adrian abgewandelte Verfahrensweise von WiI hei mi (Arzneimittelforschung, 19 [1969], 36) ausgeführt. Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Mittelwerte aus jeweils zwei Versuchen mit je 9 bis 11 Tieren bzw. mit 10 bis 14 Tieren im Falle der Vergleichswerte ohne Substanzgabe. Verwendet wurden Ratten Stamm SIV, 250 bis 300 g, . männlich.The experiments were based on those of Jahn and Adrian modified procedure by WiI hei mi (Arzneimittelforschung, 19 [1969], 36). With the specified values these are the mean values from two tests each with 9 to 11 animals or with 10 to 14 animals in the case of the comparison values without substance administration. Rats strain SIV, 250 to 300 g, . male.
Claims (1)
CH3 OHCH 3 - S -CH 2 -CH 2 -CH-COOH
CH 3 OH
Family
ID=
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