DE3446484A1 - Therapeutic use of benzoic acid piperidyl esters or amides - Google Patents

Therapeutic use of benzoic acid piperidyl esters or amides

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Abstract

The invention relates to the use of the compounds disclosed in Belg. Pat. Specification 897,117 for the treatment of gastrointestinal disorders.

Description

Therap. Verwendung von Benzoesäurepiperidylestern oder -amidenTherap. Use of benzoic acid piperidyl esters or amides

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Gegenstand.The invention relates to the subject matter defined in claims 1 to 7.

Die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt aus der Belg. Pat. Schrift No. 897 117. Aus der Europ. Patentanmeldung 0013 138 sind Benzoesäureamide von Piperidylaminen mit einer Alkylenbrücke in den Stellungen 2, 6 bekannt, für die eine gastrische Wirkung angegeben wird. Im Vergleich mit den erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind die Verbindungen dieser Europ. Patentanmeldung geeignet, den intragastrischen Druck sowie den durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreiz sowie die durch Apomorphin hervorgerufene Verzögerung der Magenentleerung zu hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen demgegenüber eine günstige Wirkung gegen gastrointestinale Störungen, die sich u.a. als Diarrhöe äussern.The compounds described in claims 1 to 3 as well Process for their production are known from the Belg. Pat. 897 117. From the Europ. Patent application 0013 138 are benzoic acid amides of piperidylamines known with an alkylene bridge in positions 2, 6, for a gastric Effect is specified. In comparison with the compounds used according to the invention are the connections of this Europ. Patent application suitable for the intragastric Pressure and nausea caused by apomorphine as well as that caused by apomorphine to inhibit the delay in gastric emptying. The compounds of the present In contrast, the invention show a beneficial effect against gastrointestinal disorders, which manifest themselves as diarrhea, among other things.

Es wurde nunmehr gefunden, dass die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen eine besonders günstige Wirkung gegen gastrointestinale Störungen entwickeln.It has now been found that those described in claims 1 to 3 Compounds develop a particularly beneficial effect against gastrointestinal disorders.

Diese Wirkung zeigt sich bei pharmakologischen Untersuchungen, worin der hemmende Einfluss von Serotonin-Antagonisten auf die durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion deutlich wird.This effect is shown in pharmacological studies, in which the inhibitory influence of serotonin antagonists on those evoked by serotonin gastrointestinal motility and secretion becomes evident.

Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 können deshalb zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, insbesondere zur Behandlung der Diarrhöe, eingesetzt werden. Im nachfolgenden werden diese Verbindungen als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.The compounds according to claims 1 to 3 can therefore for Treatment of gastrointestinal disorders, especially for the treatment of diarrhea, can be used. In the following, these compounds are referred to as compounds according to of the invention.

In einer Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Serotonin am isolierten Längsmuskelstreifen des Meerschweinchens ausgelösten Kontraktion durch Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-E3,2,1]oct-3-yl-ester (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet), einem charakteristischen Vertreter der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, gemessen.In an experimental set-up, the inhibition of serotonin am isolated longitudinal muscle strips of the guinea pig induced contraction Indol-3-yl-carboxylic acid endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-E3,2,1] oct-3-yl ester (hereinafter referred to as compound A), a characteristic representative of the invention compounds used, measured.

Gewinnung des Materials Vorbereitung des Längsmuskelstreifens des Meerschweinchens mit anhaftendem Plexus myentericus.Extraction of the material Preparation of the longitudinal muscle strip of the Guinea pig with adherent myenteric plexus.

Männliche Meerschweinchen (200-400 g) werden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Ein Teil des Dünndarms, der ca. 2 cm von der Ileocaecalklappe entfernt ist, wird entnommen. Das Mesenterium wird sorgfältig entfernt und das Ileum über einen Glasstab gestülpt.Male guinea pigs (200-400 g) are hit by a blow the head killed and bled to death. Part of the small intestine that is about 2 cm from the ileocaecal valve removed, is removed. The mesentery is carefully removed and the ileum put over a glass rod.

Die Längsmuskelschicht wird mit einem Skalpell durchtrennt und mit Hilfe eines Wattebausches durch tangentiales Reiben abpräpariert.The longitudinal muscle layer is cut with a scalpel and with With the help of a cotton swab, removed by tangential rubbing.

Durchführung des Versuchs Längsmuskelstreifen, 3-4 cm lang, werden in ein Bad gegeben, das eine Tyrode-Lösung bei einer Temperatur von 37° enthält, die von einem Sauerstoff-Strom, der 5% Kohlendioxyd enthält, durchspült wird. Die Tyrode-Lösung enthält folgende Bestandteile (in m Mol/l): NaCl 137,0; CaCl2 1,8; KCl 2,7; MgCl2 1,05; NaHC03 11,9; NaH2P04 0,4; Glukose 5,6.Carrying out the experiment should be longitudinal muscle strips, 3-4 cm long placed in a bath containing a Tyrode solution at a temperature of 37 °, which is flushed by a stream of oxygen containing 5% carbon dioxide. the Tyrode solution contains the following components (in m mol / l): NaCl 137.0; CaCl2 1.8; KCl 2.7; MgCl2 1.05; NaHCO 3 11.9; NaH2PO4 0.4; Glucose 5.6.

Die Streifen werden einer Ruhedehnung von 500 mg ausgesetzt. Die Kontraktionen werden mit Hilfe eines isotonischen Pendelhebels registriert. Nach Einstellung des Gleichgewichts (während 30 Minuten) wird Carbachol in einer - eine Reaktion auslösenden - Konzentration in Intervallen von 10 Minuten zugesetzt, bis sich eine entsprechende konstante Wirkung zeigt.The strips are subjected to a resting stretch of 500 mg. The contractions are registered with the help of an isotonic pendulum lever. After setting the At equilibrium (for 30 minutes), carbachol becomes a - triggering a reaction - Concentration added at intervals of 10 minutes until an appropriate one is reached shows constant effect.

Aufstellung von Konzentrations-Reaktions-Kurven Nicht-kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven für Serotonin werden erstellt aufgrund der bei Zugabe von steigenden Konzentrationen von Serotonin zum Organ-Bad in Intervallen von zumindest 15 Minuten erhaltenen Reaktionen. Hierzu lässt man das Gewebe mit jeder Konzentration von Serotonin während 1 Minute in Kontakt kommen. Jeder Streifen wird nur zur Aufnahme von zwei Konzentrations-ReaKtions-Kurven verwendet; die erste für Serotonin allein und die zweite für Serotonin in Gegenwart von einer - eine Hemmung auslösenden - Konzentration des Antagonisten, d.i. der Verbindung A. Jeder Streifen dient so als seine eigene Kontrolle. Dabei lässt man die Antagonisten vor der Serotoninzugabe ca. 10 Min. auf das Gewebe einwirken. Die für die Kontraktionen an verschiedenen Präparaten erhaltenen Werte werden als Prozentanteile der maximalen Reaktion auf Serotonin aufgetragen, wobei eine logarithmische Konzentrations-Reaktions-Kurve erhalten wird. Hemmungskonstanten werden in Form von pA2-Werten ausgedrückt, die graphisch unter Verwendung üblicher Methoden bestimmt werden (ARUNLAKSHANA und SCHILD 1959; MacKay 1978).Creation of concentration-response curves Non-cumulative concentration-response curves for serotonin are created due to the addition of increasing concentrations from serotonin to organ bath at intervals of at least 15 minutes. To do this, the tissue is left with any concentration of serotonin for 1 minute get in touch. Each strip is only used to record two concentration-response curves used; the first for serotonin alone and the second for serotonin in the presence from a - an inhibition triggering - concentration of the antagonist, i.e. the Link A. Each strip thus serves as its own control. One leaves the antagonists act on the tissue for about 10 minutes before adding serotonin. the Values obtained for the contractions on various preparations are expressed as percentages the maximal response to serotonin is plotted using a logarithmic concentration-response curve is obtained. Inhibition constants are expressed in terms of pA2 values, the can be determined graphically using conventional methods (ARUNLAKSHANA and SCHILD 1959; MacKay 1978).

Durch Zugabe der Verbindung A in einer Konzentration von 10-6 Mol/l wird die durch Serotonin hervorgerufene Kontraktion völlig gehemmt.By adding compound A at a concentration of 10-6 mol / l the contraction caused by serotonin is completely inhibited.

In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Choleratoxin induzierten Sekretion durch die Verbindung A gemessen.In a further experimental set-up, the inhibition of the cholera toxin induced secretion measured by compound A.

Material und Versuchsvorbereitung NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g lässt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins werden die Tiere jeweils mit 300 ym/kg der Verbindung A durch i.p. Verabreichung vorbehandelt.Material and test preparation Male NMRI mice with a weight of 20 to 30 g are fasted for 24 hours, taking them however, water is available ad libitum. 1 hour before the cholera toxin is administered the animals are each given 300 μm / kg of compound A by i.p. administration pretreated.

Durchführung des Versuches Es werden jedem Tier 200 µg Choleratoxin mit Hilfe einer Schlundsonde per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung (siehe oben) nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die Verbindung A erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.Carrying out the experiment 200 µg of cholera toxin are given to each animal with the help of a pharynx per os. administered. Then each with 2 ml Tyrode solution (see above) rinsed. 3 hours after its first administration, the compound will A administered again. 4 hours after the start of the experiment, the animals are sacrificed and their intestinal contents are weighed.

VERSUCHSUEBERSICHT 1 -i - - -- 1 O Stunden 1 Stunde 3 Stunden 4 Stunden Gabe der Gabe des nochmalige Töten Verbindung A Choleratoxins Gabe der der Tiere Verbindung A Der Darminhalt wird üblicherweise unter Einfluss von Choleratoxin vermehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der Verbindung A in einer Dosis von 300 yg/kg zu ca. 50% verhindert. Eine Steigerung der Dosis der Verbindung A hat keine weitere Verminderung des Darminhalts zur Folge. TEST REVIEW 1 -i - - - 10 hours 1 hour 3 hours 4 hours Administration of repeated killing Compound A cholera toxin administration of animals Compound A The intestinal contents are usually increased under the influence of cholera toxin. This process is accomplished by administering compound A at a dose of 300 yg / kg prevented by approx. 50%. There is no increase in the dose of compound A further reduction of the intestinal contents result.

Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen, beispielsweise die Verbindung A, die sich in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze befinden können, hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i.v.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin hervorgerufene gastrointesterale Motilität und Sekretion.The compounds described in claims 1 to 3, for example the compound A, which is in the form of the free bases or in the form of their acid addition salts or quaternary ammonium salts can inhibit in the above experiment in doses from 0.03 to 1.0 mg / kg animal body weight when administered i.v. and in doses of 0.1 to 3.0 mg / kg animal body weight when administered orally by serotonin evoked gastrointesteral motility and secretion.

Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen werden im allgemeinen sehr gut vertragen. Die Verbindungen zeigen überdies im AMES-Test keine mutagene Wirkung.The compounds described in claims 1 to 3 are in generally very well tolerated. The compounds also show none in the AMES test mutagenic effect.

Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können aufgrund der in den obigen Versuchen erhaltenen Resultate verwendet werden zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.The compounds according to Claims 1 to 3 or their acid addition salts or quaternary ammonium salts can be obtained on the basis of the experiments above Results are used to treat gastrointestinal disorders.

Für diese Anwendung hängt die Dosis der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen von der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate bei einer Verabreichung in täglichen Dosen von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei die Verabreichung in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform stattfinden soll. Für grössere Säugetiere soll die täglich verabreichte Menge von ca. 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 100 mg, insbesondere von 20 bis 40 mg, betragen. Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 20 bis 100 mg der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zusammen mit festen oder flüssigen pharm. Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.For this application the dose of the compounds depends on the claims 1 to 3 or their acid addition salts or quaternary ammonium salts of the particular compound used, the mode of administration and the treatment desired away. However, in general, the results will be satisfactory when administered obtained in daily doses of about 0.01 to about 10 mg / kg animal body weight, with administration in smaller doses 2 to 4 times a day or in sustained release form target. For larger mammals, the daily dose should be from approx. 0.5 to 500 mg, preferably from 20 to 100 mg, in particular from 20 to 40 mg. Dosage forms suitable for oral administration are intended to be used by 20 to 100 mg of the compounds according to Claims 1 to 3 or their acid addition salts or quaternary ammonium salts together with solid or liquid pharm. Carriers or contain diluents and are administered 2 to 4 times daily.

Für die akute Therapie ist die Verabreichung einer Einheitsdosis enthaltend 20 bis ca. 100 mg einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze zusammen mit einem pharm. Träger oder Verdünnungsmittel 1 bis 3 mal täglich empfehlenswert.For acute therapy, administration of a unit dose is included 20 to approx. 100 mg of a compound according to claims 1 to 3 or their acid addition salts or quaternary ammonium salts together with a pharm. Carrier or diluent Recommended 1 to 3 times a day.

Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können als solche, d.i. in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen oder in Form einer pharm. Komposition verabreicht werden. Solche Kompositionen sollen zweckmässigerweise 10 Gew.-% oder mehr der Verbindungen gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze enthalten zusammen mit den üblichen Träger- oder Verdünnungsmitteln. Diese Kompositionen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und in übliche Verabreichungsformen wie Kapseln, Tabletten, Suspensionen, Suppositorien oder parenteralen Formen gebracht werden.The compounds according to Claims 1 to 3 or their acid addition salts or quaternary ammonium salts can be used as such, i.e. in the form of the free bases or in the form of acid addition salts or quaternary ammonium salts or in the form a pharm. Composition to be administered. Such compositions should expediently 10% by weight or more of the compounds according to claims 1 to 3 or their Acid addition salts or quaternary ammonium salts contain along with the usual Carriers or diluents. These compositions can be known per se Manner and in common forms of administration such as capsules, tablets, Suspensions, suppositories or parenteral forms can be brought.

Dementsprechend betrifft die Erfindung auch eine therap. Komposition, die geeignet ist zur Behandlung von gastrointestinalken Störungen.Accordingly, the invention also relates to a therap. Composition, which is suitable for the treatment of gastrointestinal disorders.

Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therap. Komposition, die zur Behandlung von gastrointestenalen Störungen geeignet ist.The invention also relates to the use of compounds according to claims 1 to 3 for the preparation of a therap. Composition necessary for treatment of gastrointestinal disorders.

Die Herstellung der therapeutischen Komposition erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Vermischen der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, insbesondere der Verbindung A, mit geeigneten pharm. Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.The preparation of the therapeutic composition takes place in and of itself known manner by mixing the compounds according to claims 1 to 3, in particular the compound A, with suitable pharm. Carriers and diluents.

Geeignete pharm. Träger- oder Verdünnungsmittel für per os zu verabreichende Kompositionen sind beispielsweise Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose usw., Granuliermittel und Zersetzungsmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stärke und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.Suitable pharm. Carrier or diluent for orally administered Compositions are, for example, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, mannitol, Lactose, etc., granulating and disintegrating agents such as starch and alginic acid, binders such as starch and gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.

Suspensionen enthalten Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. Für parenteral zu verabreichende Kompositionen sind gepufferte, wässrige Lösungen (pH zwischen 4 und 5) empfehlenswert.Suspensions contain preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate, Suspending agents such as methyl cellulose, surfactants, etc. For parenteral administration Compositions are buffered, aqueous solutions (pH between 4 and 5) recommended.

Falls die Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 in Form ihrer Säureadditionssalze oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden, so handelt es sich stets um pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder pharmakologisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigenten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.If the compounds of claims 1 to 3 in the form of their acid addition salts or are used in the form of quaternary ammonium salts, so it is always pharmacologically harmless acid addition salts or pharmacologically harmless quaternary ammonium salts. For example, acid addition salts be prepared in a manner known per se by reacting with a suitable Acid and vice versa. Acids suitable for salt formation are hydrochloric acid, Malonic acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, Oxalic acid and tartaric acid. Quaternary ammonium salts of the compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se, for example by reaction with methyl iodide.

Gemäss der Erfindung bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1,4)A1 koxy stehen, wobei sich R1 in den Stellungen 4 oder 5 befindet, R3 Wasserstoff oder (C1,4)Alkyl bedeutet und die freie Bindung sich in den Stellungen 3, 4 oder 5 befindet, oder eine Gruppe der Formel III, worin R4 Wasserstoff, Halogen oder (C1-4)Alkoxy, Rs Wasserstoff oder Halogen, R6 Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeuten und D eine Gruppe der Formel IV ist, worin R8 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl oder Benzyl oder eine Gruppe der Formel V steht, deren freie Bindung sich in 3-Stellung befindet.Compounds of the formula I preferred according to the invention are those wherein A is a group of the formula II, wherein R1 and R2 are independently of one another Hydrogen, halogen, (C1-4) alkyl or (C1,4) A1 koxy, where R1 is in the Positions 4 or 5 is, R3 is hydrogen or (C1,4) alkyl and the free Bond is in positions 3, 4 or 5, or a group of the formula III, wherein R4 is hydrogen, halogen or (C1-4) alkoxy, Rs is hydrogen or Halogen, R6 amino, nitro, (C1-4) alkylamino, di (C1-4) alkylamino, halogen or 1-pyrrolyl and R7 is hydrogen or halogen and D is a group of the formula IV in which R8 represents hydrogen, (C1-4) alkyl or benzyl or a group of the formula V, whose free bond is in the 3-position.

Falls die Verabreichungsform fest ist und aus einer Tablette besteht, so wird diese zweckmässigerweise in einer aus einer Metall- oder Plastikfolie bestehenden Verpackung, vorzugsweise einer sogenannten "Blister-Packung" aufbewahrt und als solche abgegeben.If the dosage form is solid and consists of a tablet, so this is expediently in one of a metal or plastic foil Packaging, preferably a so-called "blister pack" and stored as such submitted.

Beispiel 1: Tablette fur orale Verabreichung Tabletten, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen verabreicht werden.Example 1: tablet for oral administration tablets containing the below Contain specified ingredients are prepared in a manner known per se and can be administered to treat gastrointestinal disorders.

Indol-3-yl-carbonsäure-endoi8-methyl-8-a bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form des Hydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base) 16,9 mg Hydroxypropylcellulose 1,2 mg Maisstärke 12,0 mg Laktose 92,8 mg Siliciumdioxid 0,6 mg Magnesiumstearat 1,5 mg Tablettengewicht 125,0 mg Beispiel 2: Kapseln für orale Verabreichung Kapseln, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen verwendet werden.Indol-3-yl-carboxylic acid endo-8-methyl-8-a bicyclo [3.2.1] oct-3-yl ester in the form of the hydrochloride (corresponds to 15 mg of the free base) 16.9 mg of hydroxypropyl cellulose 1.2 mg corn starch 12.0 mg lactose 92.8 mg silicon dioxide 0.6 mg magnesium stearate 1.5 mg tablet weight 125.0 mg Example 2: Capsules for oral administration Capsules, which contain the ingredients listed below are in a manner known per se and can be used to treat gastrointestinal disorders will.

1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo-E3,3,1]indol-3-yl)-carbonsäureamid in Form des Hydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base) 16,9 mg Laktose 278,7 mg Siliciumdioxid 1,5 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Füllgewicht der Kapsel 300,0 mg Beispiel 3: Injektionslösung (für i.v. Verabreichung) Indol -3-yl -carbonsäure-endo-8-methyl -8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form des Hydrochlorids (entspricht 1 mg der freien Base) 1,13 mg Essigsäure 99-100% 1,2 mg Natriumacetat 3H20 1,8 mg Natriumchlorid 8,0 mg Wasser für Inj. ad 1,0 ml Der pH-Wert der Lösung beträgt ca. 4,3, der verwendete Puffer ist m/30.1-Methyl-N- (endo-9-methyl-9-azabicyclo-E3,3,1] indol-3-yl) -carboxamide in the form of the hydrochloride (corresponds to 15 mg of the free base) 16.9 mg of lactose 278.7 mg silicon dioxide 1.5 mg magnesium stearate 3.0 mg filling weight of the capsule 300.0 mg Example 3: Injection solution (for i.v. administration) indol -3-yl-carboxylic acid-endo-8-methyl -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl ester in the form of the hydrochloride (corresponds to 1 mg of free base) 1.13 mg acetic acid 99-100% 1.2 mg sodium acetate 3H20 1.8 mg sodium chloride 8.0 mg water for Inj. Ad 1.0 ml The pH of the solution is approx. 4.3, the buffer used is m / 30.

Anstelle des Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-L3,2,1]oct-3-yl-esters oder des 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicycloE3,3,1indol-3-yl-carbonsäureamids oder deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen können gemäss der Erfindung ebenfalls folgende Verbindungen der Formel I zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen verwendet werden: Verbin- A = II X dung R1 R2 (R3) Carboxyl- B Conf. n(IV) gruppe in D = R8 Stellung V(pos.) 1 H H NH 3 NH endo 3 (IV) Me 2 5-F H NMe 3 NH endo 3 (IV) Me 3 H 2-Cl NH 3 0 endo 2 (IV) Me 4 H 2-OMe NH 3 0 endo 2 (IV) Me 5 H 3-J NH 4 0 endo 2 (IV) Me 6 H H NH 4 0 endo 2 (IV) Me 7 H H NH 4 0 endo 3 (IV) Me 8 5-Cl H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 9 4-OMe H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 10 5-OMe H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 11 H H NMe 3 0 endo 2 (IV) Me 12 H H NH 3 0 exo 2 (IV) Me 13 5-F H NH 3 NH endo 2 (IV) Me 14 H H NMe 3 NH endo 2 (IV) Me 15 H 2-Me NH 3 NH endo 2 (IV) Me 16 H H NH 3 NH exo 2 (IV) Me 17 H H NH 3 NH endo 2 (IV) Me 18 5-C1 H NH 3 H endo 2 (-IV) Me 19 H H NH 3 0 endo 3 (IV) Bz 20 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) Bz 21 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) Bz 22 H H S 3 0 endo 3 (IV) Me 23 H H S 3 NH endo 3 (IV) Me 24 H H 0 3 NH endo 3 (IV) Me 25 H H 0 3 0 endo 3 (IV) Me 26 H H CH2 3 NH endo 3 (IV) Me Verbin- A = II X dung R1 R2 (R3) Carboxyl- B Conf. n(IV) gruppe in D = R8 Stellung V(pos.) 27 H H NH 3 NH exo 4 (IV) Me 28 H H NH 3 0 exo 4 (IV) Me 29 H H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 30 H H NH 3 0 endo 2 (IV) n-Pr 31 H H NH 3 0 exo 2 (IV) Bz 32 H H NH 3 0 endo 2 (IV) Bz 33 H H NH 3 0 endo 2 (IV) H 34 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) H 35 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) H 36 H H NH 3 0 endo 3 (IV) H 37 5-Me H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 38 H 2-Me NH 3 0 endo 3 (IV) Me 39 5-F H NMe 3 0 endo 3 (IV) Me 40 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 41 5-F H NMe 3 0 endo 3 (IV) Bz 42 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) Me 43 5-Me H NH 3 NH endo 3 (IV) Me 44 H H NH 5 0 endo 2 (IV) Me 45 H H NH 5 0 endo 3 (IV) Me 46 H 3-J NH 5 0 endo 3 (IV) Me 47 H H NH 4 NH exo 2 (IV) Me 48 H H NH 4 NH endo 2 (IV) Me 49 H H NH 5 H endo 2 (IV) Me 50 H H NH 3 0 - V (3) - Verbin- A = III n(IV) dung R4 Rg R6 R7 B Conf. D = R8 V(pos.) V(pos.) 51 OMe H NHMe Cl O -- V (3)-52 OMe H NH2 Cl O -- 2 (IV) Bz 53 OMe H NH2 Cl 0 exo 2 (IV) H 54 OMe H NHMe Cl 0 endo 2 (IV) Me 55 OMe H N(Me)2 H 0 exo 2 (IV) Bz 56 OMe H NH2 Cl 0 endo 2 (IV) Me 57 OMe H NH2 Cl 0 endo 2 (IV) H 58 OMe H NH2 H 0 endo 2 (IV) H 59 OMe H NH2 H 0 exo 2 (IV) H 60 OMe H NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 61 OMe H N(Me)2 H 0 endo 2 (IV) Me 62 Cl H NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 63 OMe J NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 64 OMe J NHMe H 0 endo 3 (IV) Me 65 OMe H NHMe H 0 endo 3 (IV) Me 66 Cl H N02 H 0 endo 2 (IV) Me 67 OMe H Br H 0 endo 2 (1V) Me 68 H Cl H Cl 0 endo 3 (IV) Me 69 OMe H 1-Pyrrolyl Cl 0 endo 2 (IV) Me 70 OMe H 1-Pyrrolyl H 0 endo 2 (IV) Me 71 OMe H NHMe Cl NH -- V (3)-72 H Cl H Cl O -- V (3) --Instead of the indol-3-yl-carboxylic acid endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-L3,2,1] oct-3-yl ester or of 1-methyl-N- (endo-9-methyl-9-azabicycloE3,3,1indol-3-yl-carboxamide or their acid addition salts or quaternary ammonium salts can according to the Invention also following compounds of formula I for the treatment of gastrointestinal Disturbances are used: Connection A = II X formation R1 R2 (R3) carboxyl B Conf. n (IV) group in D = R8 position V (pos.) 1 H H NH 3 NH endo 3 (IV) Me 2 5-F H NMe 3 NH endo 3 (IV) Me 3 H 2-Cl NH 3 0 endo 2 (IV) Me 4 H 2-OMe NH 3 0 endo 2 (IV) Me 5 H 3-J NH 4 0 endo 2 (IV) Me 6 H H NH 4 0 endo 2 (IV) Me 7 H H NH 4 0 endo 3 (IV) Me 8 5-Cl H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 9 4-OMe H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 10 5-OMe H NH 3 0 endo 2 (IV) Me 11 H H NMe 3 0 endo 2 (IV) Me 12 H H NH 3 0 exo 2 (IV) Me 13 5-F H NH 3 NH endo 2 (IV) Me 14 H H NMe 3 NH endo 2 (IV) Me 15 H 2-Me NH 3 NH endo 2 (IV) Me 16 H H NH 3 NH exo 2 (IV) Me 17 H H NH 3 NH endo 2 (IV) Me 18 5-C1 H NH 3 H endo 2 (-IV) Me 19 H H NH 3 0 endo 3 (IV) Bz 20 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) Bz 21 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) Bz 22 H H S 3 0 endo 3 (IV) Me 23 H H S 3 NH endo 3 (IV) Me 24 H H 0 3 NH endo 3 (IV) Me 25 H H 0 3 0 endo 3 (IV) Me 26 H H CH2 3 NH endo 3 (IV) Me Compound- A = II X formation R1 R2 (R3) carboxyl- B Conf. n (IV) group in D = R8 position V (pos.) 27 H H NH 3 NH exo 4 (IV) Me 28 H H NH 3 0 exo 4 (IV) Me 29 H H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 30 H H NH 3 0 endo 2 (IV) n-Pr 31 H H NH 3 0 exo 2 (IV) Bz 32 H H NH 3 0 endo 2 (IV) Bz 33 H H NH 3 0 endo 2 (IV) H 34 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) H 35 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) H 36 H H NH 3 0 endo 3 (IV) H 37 5-Me H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 38 H 2-Me NH 3 0 endo 3 (IV) Me 39 5-F H NMe 3 0 endo 3 (IV) Me 40 5-F H NH 3 0 endo 3 (IV) Me 41 5-F H NMe 3 0 endo 3 (IV) Bz 42 H H NMe 3 0 endo 3 (IV) Me 43 5-Me H NH 3 NH endo 3 (IV) Me 44 H H NH 5 0 endo 2 (IV) Me 45 H H NH 5 0 endo 3 (IV) Me 46 H 3-J NH 5 0 endo 3 (IV) Me 47 H H NH 4 NH exo 2 (IV) Me 48 H H NH 4 NH endo 2 (IV) Me 49 H H NH 5 H endo 2 (IV) Me 50 H H NH 3 0 - V (3) - Connection A = III n (IV) connection R4 Rg R6 R7 B Conf. D = R8 V (pos.) V (pos.) 51 OMe H NHMe Cl O - V (3) -52 OMe H NH2 Cl O - 2 (IV) Bz 53 OMe H NH2 Cl 0 exo 2 (IV) H 54 OMe H NHMe Cl 0 endo 2 (IV) Me 55 OMe H N (Me) 2 H 0 exo 2 (IV) Bz 56 OMe H NH2 Cl 0 endo 2 (IV) Me 57 OMe H NH2 Cl 0 endo 2 (IV) H 58 OMe H NH2 H 0 endo 2 (IV) H 59 OMe H NH2 H 0 exo 2 (IV) H 60 OMe H NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 61 OMe H N (Me) 2 H 0 endo 2 (IV) Me 62 Cl H NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 63 OMe J NH2 H 0 endo 2 (IV) Me 64 OMe J NHMe H 0 endo 3 (IV) Me 65 OMe H NHMe H 0 endo 3 (IV) Me 66 Cl H N02 H 0 endo 2 (IV) Me 67 OMe H Br H 0 endo 2 (1V) Me 68 H Cl H Cl 0 endo 3 (IV) Me 69 OMe H 1-Pyrrolyl Cl 0 endo 2 (IV) Me 70 OMe H 1-pyrrolyl H 0 endo 2 (IV) Me 71 OMe H NHMe Cl NH - V (3) -72 H Cl H Cl O - V (3) -

Claims (7)

Patentansprüche 1. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines dicarbocyclischen oder heterocyclischen Carbonsäureesters oder Carbonsäureamids eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder eines entsprechenden Piperidylamins oder eines Esters oder Amids einer substituierten Benzoesäure und eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins mit der Massgabe, dass in jedem Benzoesäureamid die Alkylenbrücke des Piperidyl-Ringes an das Stickstoffatom und an ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.Claims 1. Use of a therapeutically effective amount of a dicarbocyclic or heterocyclic carboxylic acid ester or carboxylic acid amide a piperidinol containing an alkylene bridge or a corresponding piperidylamine or an ester or amide of a substituted benzoic acid and one an alkylene bridge containing piperidinols or piperidylamine with the proviso that in each benzoic acid amide the alkylene bridge of the piperidyl ring to the nitrogen atom and to a ring carbon atom is bound and their salts, for example acid addition salts and quaternary Ammonium salts for the treatment of gastrointestinal disorders. 2. Verwendung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als dicarbocyclische oder heterocyclische Carbonsäureester oder Carbonsäureamide eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder eines entsprechenden Piperidylamins oder als Ester oder Amide einer substituierten Benzoesäure und eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins Verbindungen der Formel A-CO-B-D und deren Salze, beispielsweise Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze verabreicht, worin A eine Gruppe der Formel II, bedeutet, worin die freie Bindung sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann, X für -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkyl, (Cl 4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, di(C1 4)Alkylamino, Mercapto oder (C1 4)Alkylthio, und R3 fur Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen, oder eine Gruppe der Formel III, bedeutet, worin R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)Alkyl, (C1,4)Alkanoyl-amino oder Pyrrolyl stehen.2. Use according to claim 1, characterized in that the dicarbocyclic or heterocyclic carboxylic acid esters or carboxamides of a piperidinol containing an alkylene bridge or a corresponding piperidylamine or as esters or amides of a substituted benzoic acid and a piperidinol or piperidylamine containing an alkylene bridge are compounds of the formula A-CO- BD and their salts, for example acid addition salts and quaternary ammonium salts, where A is a group of the formula II, means in which the free bond can be on any of the interconnected rings, X for -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 and R2 independently of one another for hydrogen, halogen, (C1-4) alkyl , (Cl 4) alkoxy, hydroxy, amino, (C1-4) alkylamino, di (C1 4) alkylamino, mercapto or (C1 4) alkylthio, and R3 for hydrogen, (C1-4) alkyl, (C3-5) Alkenyl, aryl or aralkyl, or a group of the formula III, denotes in which R4 to R7 independently of one another represent hydrogen, amino, nitro, (C1-4) alkylamino, di (C1-4) alkylamino, halogen, (C1-4) alkoxy, (C1-4) alkyl, (C1,4 ) Alkanoyl-amino or pyrrolyl stand. B -0- oder -NH- ist, D eine Gruppe der Formel IV, bedeutet, worin n für 2, 3 oder 4 und R8 für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl, (C3~5)Alkenyl oder Aralkyl stehen, oder eine Gruppe der Formel V, bedeutet, mit der Massgabe, dass falls A für eine Gruppe der Formel III und B für -NH- stehen, dann D eine Gruppe der Formel V bedeutet.B is -0- or -NH-, D is a group of the formula IV, denotes where n is 2, 3 or 4 and R8 is hydrogen, (C1-7) alkyl, (C3 ~ 5) alkenyl or aralkyl, or a group of the formula V, means, with the proviso that if A is a group of the formula III and B is -NH-, then D is a group of the formula V. 3. Verwendung gemäss Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel I der Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester oder das 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl)indol-3-yl-carbonsäureamid und deren Salze, beispielsweise Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze verwendet werden 3. Use according to claim 2, characterized in that as compounds of the formula I the indol-3-yl-carboxylic acid endo-8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl ester or 1-methyl-N- (endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3,3,1] non-3-yl) indol-3-yl-carboxamide and their salts, for example acid addition salts and quaternary ammonium salts be used 4. Verwendung der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass diese in täglichen Dosen von 0,5 bis 500 mg erfolgt.4. Use of the compounds according to claims 1 to 3 thereby indicated that this is done in daily doses of 0.5 to 500 mg. 5. Eine therap. Komposition enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen.5. A therap. Composition containing one or more compounds according to claims 1 to 3 for use in the treatment of gastrointestinal Disruptions. 6. Verabreichungsvorrichtung, die eine oder mehrere Einheitsdosen einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.6. Delivery device containing one or more unit doses a compound according to claims 1 to 3 contains. 7. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therapeutischen Komposition, die zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen geeignet ist.7. Use of compounds according to claims 1 to 3 for the preparation a therapeutic composition used to treat gastrointestinal disorders suitable is.
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