DE3427985A1 - NEW 2H-L-BENZOPYRAN-2-ON DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
NEW 2H-L-BENZOPYRAN-2-ON DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Abstract
Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBIi 2681 _ . χ n n o rB OEHRINGER MANNHEIM GMBIi 2681 _. χ n no r
'5-'5-
Neue 2H-l-Benzopyran-2-on-Derivate/ Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel/ die diese Verbindungen enthalten New 2H-l-benzopyran-2-one derivatives / processes for their preparation and pharmaceuticals / which contain these compounds
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neuartige 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate der allgemeinen Formel IThe present invention relates to novel 2H-1-benzopyran-2-one derivatives of the general formula I.
RaRa
-R,-R,
in der entwederin the either
R, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, undR, a lower alkyl group which is optionally substituted by phenyl, that by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen may be substituted, and
R~ Tnifluprmethyl, Cyano, Hydroxymethyl, ÄlKoxymethyl, Acyloxymethyl; Halogenmethyl, Aminomethyl, Mono- oder Dialkylaminomethyl, Acyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert sein kann, oderR ~ trifluoromethyl, cyano, hydroxymethyl, alkoxymethyl, acyloxymethyl; Halomethyl, aminomethyl, mono- or dialkylaminomethyl, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or carbamoyl, which can be mono- or disubstituted by lower alkyl, or
R, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxymethyl, Älkoxymethyl, Acyloxymethyl; Halogenmethyl, Aminomethyl, Mono- oder Dialkylaminomethyl, Acyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, das durch Niederalkyl mono- oder disubstituiert sein kann, undR, trifluoromethyl, cyano, hydroxymethyl, alkoxymethyl, acyloxymethyl; Halomethyl, aminomethyl, mono- or dialkylaminomethyl, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or carbamoyl, the may be mono- or disubstituted by lower alkyl, and
R- eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, undR- is a lower alkyl group which is optionally substituted by phenyl which may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen, and
R3 eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeuten,R 3 is a phenyl or benzyl group which can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.as well as their pharmacologically acceptable salts, processes for the production of the same, as well as medicaments containing these compounds contain.
Λ.Λ.
Als niedere Alkylgruppen R, oder R- sowie als Substituenten der Phenylgruppen kommen solche mit 1 - 6} vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl und Ethyl, in Frage.As lower alkyl groups R or R and as substituents of the phenyl groups, those with 1-6 }, preferably with 1-4 carbon atoms, in particular methyl and ethyl, come into consideration.
Niedere Alkoxy-Substituenten enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atome; bevorzugt sind Methoxy und Ethoxy. Acyloxymethyl bedeutet insbesondere Benzoyloxy-, Pivaloyloxy- und Acetyloxy-methyl.Lower alkoxy substituents contain 1-6, preferably 1-4, carbon atoms; methoxy and ethoxy are preferred. Means acyloxymethyl in particular benzoyloxy-, pivaloyloxy- and acetyloxy-methyl.
Acyl enthält 1-6 C-Atome, bevorzugt sind die Gruppen Formyl, Acetyl und Propionyl. Halogen bedeutet in allen Fällen Fluor, Chlor und Brom; bevorzugt ist Chlor.Acyl contains 1-6 carbon atoms, the groups formyl, acetyl and propionyl are preferred. Halogen means fluorine in all cases, Chlorine and bromine; chlorine is preferred.
Bevorzugte Substituenten an Aminogruppen (auch von Amiden) sind Methyl und Ethyl. Als Alkoxycarbonyl-Gruppen sind bevorzugt Methoxy- und Ethoxycarbonyl.Preferred substituents on amino groups (including those of amides) are methyl and ethyl. As alkoxycarbonyl groups are preferably methoxy and ethoxycarbonyl.
Gabe stark hemmend auf allergische Reaktionen der Haut und der Bronchien. Sie unterdruecken die Antigen- oder anti-IgE-bedingte Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren wie Proteinasen aus verschiedenen Zellen, z.B. Human-Leukozyten. Die Verbindungen haben darueber hinaus antagonistische Eigenschaften gegenueber Mediatoren, insbesondere gegenueber Histamin.Giving strong inhibition of allergic reactions of the skin and bronchial tubes. They suppress the antigen or anti-IgE-related release of histamine and other mediators such as Proteinases from different cells, e.g. human leukocytes. The compounds also have antagonistic properties towards mediators, especially towards Histamine.
Aufgrund dieser Eigenschaften koennen die Verbindungen auch als Entzuendungshemmer angesehen werden.Because of these properties, the compounds can also be viewed as anti-inflammatory agents.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entwederThe process for the preparation of compounds of general formula I is characterized in that either
a) Verbindungen der allgemeinen Formel IIa) Compounds of the general formula II
X-(CH2J3-N N-R3 (II),X- (CH 2 J 3 -N NR 3 (II),
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und X einen reaktiven Rest darstellt.in which R 3 has the meaning given above and X represents a reactive radical.
mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIwith compounds of the general formula III
(III),(III),
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise kondensiert, oderin which R 1 and R2 have the meaning given above,
condensed in a manner known per se, or
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IVb) compounds of the general formula IV
(IV),(IV),
in der R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vin which R 1 , R2 and X have the meaning given above, with compounds of the general formula V.
HN N-R3 N f HN NR 3 N f
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, oderin which R 3 has the meaning given above, condensed in a manner known per se, or
c) fuer den Fall, daß R3 ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, Verbindungen der allgemeinen Formel VIc) in the event that R 3 is an optionally substituted benzyl radical, compounds of the general formula VI
V-V-
(VI),(VI),
(CHa)3-N NH(CHa) 3 -N NH
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,in which Ri and R2 have the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel X-R3, in der R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise kondensiert, worauf man die erhaltenen Produkte gewuenschtenfalls in ihre physiologisch vertraeglichen Salze ueberfuehrtowith compounds of the formula XR 3 , in which R 3 and X have the meaning given above, condensed in a manner known per se, whereupon the products obtained are, if desired, converted into their physiologically acceptable salts
Als reaktiver Rest X kommt insbesondere Halogen infrage.A particularly suitable reactive radical X is halogen.
Andererseits kann man die Verbindungen der allg. Formel I auch dadurch herstellen, daß manOn the other hand, the compounds of the general formula I also produce by one
• r eine Verbindung der allg. Formel VII• r a compound of the general formula VII
(VII)(VII)
in welcher R ein Wasserstoffatom, eine leicht zu entfernende Schutzgruppe (wie z.B. Tetrahydropyranyl,
Benzyl oder Methyl) oder aber die Gruppe VIIIin which R is a hydrogen atom, an easily removable protecting group (such as tetrahydropyranyl,
Benzyl or methyl) or group VIII
-S--S-
(CH2J3-N N-R3 (VIII)(CH 2 J 3 -N NR 3 (VIII)
darstellt, mit einer Verbindung der allg. Formel IXrepresents, with a compound of the general formula IX
H2C-R1 (IX)H 2 CR 1 (IX)
R6 R 6
in welcher R6 eine Carboxylfunktion, eine Ester- oder Nitrilgruppe oder die Funktionin which R 6 is a carboxyl function, an ester or nitrile group or the function
-CO-O-CO-CH2Ri-CO-O-CO-CH 2 Ri
bedeutet, zur Kondensation bringt,means, brings to condensation,
gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt und das entstehende Phenol gemaeß a) oder b) umsetzt.if appropriate, the protective group is removed and the phenol formed is reacted in accordance with a) or b).
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine elektronegative Gruppe wie z.B. die Nitrilfunktion darstellt und R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Benzylgruppe bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XCompounds of the general formula I in which R 1 is an electronegative group such as, for example, the nitrile function and R 2 is a lower alkyl group or an optionally substituted benzyl group, can be derived from compounds of the general formula X.
(X)(X)
- zein welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzen mit Diazoalkanen oder mit ggf. im Kern substituierten Pheny!diazomethan herstellen. Es handelt sich hier also um eine Alkylierung bzw. Benzylierung in der 4-Stellung des Cumarin-Ringes.- zein which R has the meaning given above, by reaction with diazoalkanes or with optionally substituted pheny! diazomethane in the nucleus. This is an alkylation or benzylation in the 4-position of the coumarin ring.
Verbindungen der allg. Formel I sind auch dadurch zugaenglich, daß man Veraenderungen an den Substituenten Ri bzw. R2 vornimmt.Compounds of the general formula I are also accessible by that changes are made to the substituents Ri and R2.
Solche Veraenderungen koennen bewirkt werdenSuch changes can be made
1. durch Oxidations- oder Reduktionsreaktionen1. by oxidation or reduction reactions
2. durch Hydrolyse- oder Alkoholysereaktionen2. by hydrolysis or alcoholysis reactions
3. durch Alkylierungs- oder Acylierungsreaktionen.3. by alkylation or acylation reactions.
Beispiele fuer solche Veraenderungen sind die Reduktion einer Carboxylfunktion zur Hydroxymethylgruppe bzw. die Oxidation einer Hydroxymethylgruppe zur Carboxylfunktion, aber auch z.B. die Oxidation einer Methylgruppe mittels N-Halogenimiden zur Halogenmethylgruppe. Zu 2. waere als Beispiel die Hydrolyse der Nitrilfunktion zum Carbonamid und weiter zur Carbonsaeure, oder auch die Alkoholyse der Nitrilgruppe zum Carbonsaeureester zu nennen.Examples of such changes are the reduction of a carboxyl function to a hydroxymethyl group or oxidation a hydroxymethyl group to the carboxyl function, but also e.g. the oxidation of a methyl group by means of N-haloimides to Halomethyl group. For example, the hydrolysis of the nitrile function to the carbonamide and further to the carboxylic acid would be an example, or else the alcoholysis of the nitrile group to give the carboxylic acid ester.
Als Alkylierungen bzw. Acylierungen gemaeß 3. seien beispielhaft angefuehrt die Veretherung einer Hydroxymethylgruppe durch alkylierende Agenzien oder die Bildung eines Carbonamids durch Acylierung der Aminomethylfunktion.Examples of alkylations and acylations in accordance with 3. are cited the etherification of a hydroxymethyl group by alkylating agents or the formation of a carbonamide Acylation of the aminomethyl function.
Die unter a-c formulierten Reaktionen werden saemtlich nach an sich bekannten Verfahren durchgefuehrt. So wird z.B. in dem USP 3.311.636 die Umsetzung von Hydroxysalicylaldehyder und im USP 3.053.679 die Umsetzung von 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarinen mit Aminoalky!halogeniden in Gegenwart von Alkalihydroxid beschrieben.The reactions formulated under a-c are all after per se known methods carried out. For example, in USP 3,311,636 the conversion of hydroxysalicylaldehydes and USP 3,053,679 the conversion of 4-methyl-5,7-dihydroxycoumarins with aminoalkyl halides in the presence of alkali hydroxide described.
Um die bei den Reaktionen a-c frei werdende Saeure HX abzufangen, wird vorzugsweise in Gegenwart von saeurebindender Agenzien, z.B. Alkali- oder Erdalkali-carbonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden oder Alkali-alkoholaten gearbeitet. Fuer die Aminalkylierung sind auch tertiaere Amine als Saeureakzeptoren geeignet.In order to intercept the acid HX released in reactions a-c, is preferably used in the presence of acid-binding agents, e.g. alkali or alkaline earth carbonates, alkali hydrogen carbonates, Alkali or alkaline earth hydroxides or alkali alcoholates worked. For the amine alkylation are tertiary amines are also suitable as acid acceptors.
Als Reaktionsmedium werden bevorzugt inerte Loesungsmittel wie z.B. Aceton, Butanon, Dimethylformamid, niedere Alkohole, fuer die Aminalkylierung auch zyklische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, angewendet.Inert solvents such as acetone, butanone, dimethylformamide, lower alcohols, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane are also used for amine alkylation.
Puer die an sich bekannten RingSchlußreaktionen. -.. ;Γ3;. werden sowohl saure als auch alkalische Kondensationsmittel angewandt. Als saures Kondensationsmittel sei z.B. gasfoermiger Chlorwasserstoff (evtl. in Gegenwart von Lewis-Saeuren wie z.B. Zinkchlorid) genannt. Als basische Kondensationsmittel werden z.B. Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali-alkoholate und Alkalisalze von Carbonsaeuren eingesetzt.Puer the known ring-closing reactions. - ..; Γ3 ;. become both acidic and alkaline condensing agents applied. As an acidic condensing agent, e.g. gaseous hydrogen chloride (possibly in the presence of Lewis acids such as zinc chloride). Alkali and alkaline earth hydroxides, for example, are used as basic condensation agents Alkali alcoholates and alkali salts of carboxylic acids are used.
Die Kondensationsreaktionen werden zweckmaeßlg In einem fluessigen Reaktionsmedium wie z.B. Eisessig (fuer saure Kondensationen) oder In Wasser bzw. Alkoholen (fuer basische Kondensationen) ausgefuehrt. In einzelnen Faellen werden solche Kondensationen aber auch durch Zusammenschmelzen der Reaktionskomponenten bei Temperaturen um 22O0C vorgenommen/ wobei sich der Zusatz von katalytischen Mengen eines Hilfsstoffes wie z.B. Natriumacetat als foerderlieh erweist.The condensation reactions are expediently carried out in a liquid reaction medium such as glacial acetic acid (for acidic condensations) or in water or alcohols (for basic condensations). In some cases, such condensations are alternatively carried out by melting together the reactants at temperatures of about 22O 0 C / with the addition of catalytic amounts of an auxiliary agent such as sodium acetate proved as foerderlieh.
Die Alkylierung bzw. Benzylierung mit Diazoalkanen bzw. Phenyldiazomethan wurde zuerst von Clinging, Dean, Houghton und Park in Tetrahedron Letters V5 (1976), 1227-1228 beschrieben. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 2O0C in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ether.The alkylation or benzylation with diazoalkanes or phenyldiazomethane was first described by Clinging, Dean, Houghton and Park in Tetrahedron Letters V5 (1976), 1227-1228. The reaction takes place at temperatures between 0 and 2O 0 C in a mixture of tetrahydrofuran and ether.
Für die skizzierten Umwandlungen funktioneller Gruppen Ri bzw. R2 in andere funktioneile Gruppen werden Standardverfahren der organischen Chemie eingesetzt.For the outlined conversions of functional groups Ri and R2 into other functional groups Standard methods of organic chemistry are used.
Es ist offensichtlich, daß man alkylierbare funktioneile Gruppen Ri bzw. R2 zunaechst durch Schutzgruppen blockieren muß, wenn man Alkylierungen am Hydroxycumarin (Verfahren a) oder am Piperazinring (Verfahren b und c) vornehmen will. Nach erfolgter Umsetzung gemaeß a, b oder c wird die Schutzgruppe wieder entfernt.It is obvious that alkylable functional groups Ri or R2 are initially blocked by protective groups must if you want to carry out alkylations on the hydroxycoumarin (process a) or on the piperazine ring (processes b and c). After the reaction according to a, b or c has taken place, the protective group is removed again.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organischen oder anorganischen Saeuren, wie z.B. Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaeure, Milchsaeure, Citronensaeure oder Alkylsulfonsaeure koennen die Substanzen mit den entsprechenden Saeuren umgesetzt werden.For the production of salts with pharmacologically acceptable organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid or alkylsulfonic acid, the substances can be reacted with the corresponding acids.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder OeI, wie z.B. Ollvenoel, suspendiert oder geloest. Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat - oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig-säure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethlyenoxid) zur Viskositätsregelung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden. For the production of medicaments, the substances I are mixed in a known manner with suitable pharmaceutical carrier substances, aromas, flavors and colors and, for example, shaped as tablets or dragees or suspended or dissolved in water or oil, such as olive oil, with the addition of appropriate auxiliaries . The substances of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid form. The injection medium used is preferably water, which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions. Such additives are z. B. tartrate or borate buffer, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitol anhydrides.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, Talc, highly dispersed silica, higher molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.Preparations suitable for oral administration can, if desired Contains flavorings and sweeteners. The substances according to the invention can be used for external use I can also be used in the form of powders and ointments. You are z. B. with powdery, physiologically compatible Thinners or usual ointment bases mixed together.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.The dosage administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type any further treatments carried out at the same time, the frequency of treatments and the type of effect desired. Usually the daily dose is the active one Compound 0.1 to 50 mg / kg body weight. Usually 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day in one or multiple applications per day to get the results you want.
- χΓ -- χΓ -
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemaeße Verfahren naeher erlaeutert:In the following examples that is according to the invention Procedure explained in more detail:
Bevorzugt außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind die folgenden:In addition to the compounds mentioned in the examples, the following are preferred:
1. 3-Bromomethyl-7-<3-<4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1. 3-Bromomethyl-7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -
1-piperazinyl>propoxy>-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on1-piperazinyl> propoxy> -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
2. 3-Aminomethyl-7-<3-<4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2. 3-aminomethyl-7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -
1-piperazinyl>propoxy>-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on1-piperazinyl> propoxy> -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
3. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-diethylamino methyl-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on3. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-diethylamino methyl-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
4. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-methoxymethyl-4-inethyi-2H-1 -benzopyran-2-on4. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-methoxymethyl-4-ynethyl-2H-1 -benzopyran-2-one
5. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-3-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-2-on 5. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-methyl-3-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-2-one
6. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-cyano-4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on 6. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-cyano-4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one
7. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure 7. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid
sowie deren Ethylester, Amid und Diethylamidas well as their ethyl ester, amide and diethylamide
8. 4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-7-<3-<4-[(4-chlorophenyllmethyl]-1-piperazinyl >propoxy>-3-cyano-2H-1-benzopyran-2-on 8. 4 - [(4-Chlorophenyl) methyl] -7- <3- <4 - [(4-chlorophenylmethyl] -1-piperazinyl > propoxy> -3-cyano-2H-1-benzopyran-2-one
9. 4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-7-<3-<4-[(4-chlorophenyllmethyl]-1-piperazinyl >propoxy>-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure 9. 4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -7- <3- <4 - [(4-chlorophenylmethyl] -1-piperazinyl > propoxy> -2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid
sowie deren Ethylester, Amid und Diethylamidas well as their ethyl ester, amide and diethylamide
10. 7-<3-<4-t(4-Chlorophenyl!methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeure 10. 7- <3- <4-t (4-chlorophenyl! Methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxylic acid
sowie deren Amid.as well as their amide.
11. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-hydroxymethyl-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on 11. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-hydroxymethyl-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one
12. 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>■ 4-methoxymethyl-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran'-2-on12. 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> ■ 4-methoxymethyl-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran'-2-one
13. 3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)-methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeure 13. 3 - [(4-Chlorophenyl) methyl] -7- <3- <4 - [(4-Chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl > propoxy> -2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxylic acid
; sowie deren Ethylester und Amid; as well as their ethyl ester and amide
14. 3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-7-<3-<4-[(4-chlorophenyl)-methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-4-hydroxymethyl-2H-1-benzopyran-2-on 14. 3 - [(4-Chlorophenyl) methyl] -7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl > propoxy> -4-hydroxymethyl-2H-1-benzopyran-2-one
15. 3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-7-<3-<4-[(4-chlorophenyl1-methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-4-methoxymethyl-2H-1-benzopyran-2-on 15. 3 - [(4-Chlorophenyl) methyl] -7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl-1-methyl] -1-piperazinyl > propoxy> -4-methoxymethyl-2H-1-benzopyran-2-one
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-on~4-carbonsaeure-ethylester 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl>propoxy> -3- methyl-2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxylic acid ethyl ester
Man haelt eine Suspension aus 10.5 g (42 nunol) 7-Hydroxy-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeure-ethylesterr 230 ml Butanon und 18.0 g (130 mmol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden auf Rueckflußtemperatur, kuehlt ab, gibt eine Spatelspitze Kaliumiodid zu und tropft nun eine Loesung aus 100 ml Butanon und 13.3 g (46 mmol) 3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl >propylchlorid zu. Anschließend wird 16 Stunden auf Rueckflußtemperatur gehalten. Man kuehlt dann etwas, saugt noch warm ab und dampft das Piltrat einο Der Rueckstand wird in Ether geloest, die etherische Loesung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und wieder eingedampft. Man loest nun die Rohbase in warmen Ethanol, gibt die doppelt molare Menge Maleinsaeure zu, kuehlt, saugt das Salz ab und kristallisiert es aus Ethanol um. Ausb. 27.0 g (87 % d.Th.) Di-maleinat mit dem Schmp. 175-176eC. Die freie Base schmilzt bei 750C (Ethanol).Keeping a suspension of 10.5 g (42 nunol) of 7-hydroxy-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxylic acid ethyl ester r 230 ml butanone and 18.0 g (130 mmol) of powdered, anhydrous potassium carbonate two Hours to reflux temperature, cools, a spatula tip of potassium iodide is added and a solution of 100 ml of butanone and 13.3 g (46 mmol) of 3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propyl chloride are then added dropwise. It is then held at reflux temperature for 16 hours. It is then cooled slightly, suctioned off while still warm and the piltrate is evaporated. The residue is dissolved in ether, the ethereal solution is treated with activated charcoal, filtered and evaporated again. The raw base is now dissolved in warm ethanol, twice the molar amount of maleic acid is added, the mixture is cooled, the salt is suctioned off and it is recrystallized from ethanol. Yield 27.0 g (87% of theory) of di-maleate; mp. 175-176 e C. The free base melts at 75 0 C (ethanol).
In Analogie dazu wird dargestelltAnalogous to this is shown
a) 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeure-ethylester a) 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxylic acid ethyl ester
aus 7-Hydroxy-3-phenylmethyl-2H-1 -benzopyran^-on-^- carbonsaeure-ethylester und 3-<4-[(4-Chlorophenyllmethyl]-1-piperazinyl >propylchloridfrom 7-hydroxy-3-phenylmethyl-2H-1 -benzopyran ^ -one - ^ - ethyl carboxylate and 3- <4 - [(4-chlorophenyllmethyl] -1-piperazinyl > propyl chloride
-Al·'-Al · '
Beispiel 2Example 2
7-<3-<4- [ (4-Chlorophenyl)methyl] -1-piperazinyl>propoxy>-3-methyl~2H-1-ben2opyran-2-on-4-carbonsaeure 7- <3- <4- [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -3-methyl-2H-1-ben2opyran-2-one-4-carboxylic acid
Man ruehrt ein Gemisch aus 13.5 g (27 mmol) des voranstehend beschriebenen Ethylesters (in Form der freien Base),' 50 ml Ethanol und 25 ml 2 N-NaOH drei Stunden bei Raumtemperatur, saeuert mit cone. HCl an und engt im Vakuum etwas ein. Dann wird abgesaugt und das Rohprodukt aus sehr verduennter SaIzsaeure umkristallisiert.A mixture of 13.5 g (27 mmol) of the above is stirred described ethyl ester (in the form of the free base), '50 ml of ethanol and 25 ml of 2N NaOH for three hours at room temperature, saickt with cone. HCl and concentrated a little in vacuo. then is suctioned off and the crude product is recrystallized from very dilute acidic acid.
Ausb. 11.8 g (80 % d.Th.) Dihydrochlorid mit dem Schmp. 238-2410C (Z).Yield 11.8 g (80% of theory) dihydrochloride; mp. 238-241 0 C (Z).
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-4-4-hydroxymethyl-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-on 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -4-4-hydroxymethyl-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Ein Gemisch aus 1.7 g (3 mmol) 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)-methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-3-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeure-dihydrochlorid, 0.98 g (8.7 mmol) abs. Triethylamin und 20 ml abs. Tetrahydrofuran wird 30 min bei Raumtemperatur geruehrt. Dann kuehlt man und tropft bei einer Innentemperatur von -5 bis -1O0C eine Loesung aus 0.38 g (3.5 mmol) Chlorameisensaeure-ethylester und 10 ml abs. Tetrahydrofuran zu, laeBt 30 min bei -50C reagieren und saugt schließlich unter Feuchtigkeitsausschluß das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid ab. Das FiItrat wird bei +100C zu einer Suspension aus 93 mg (2.5 mmol) Natriumborhydrid und 1.5 ml Wasser getropft.A mixture of 1.7 g (3 mmol) 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) -methyl] -1-piperazinyl>propoxy> -3-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-4- carboxylic acid dihydrochloride, 0.98 g (8.7 mmol) abs. Triethylamine and 20 ml of abs. Tetrahydrofuran is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then cooled and a solution of 0.38 g (3.5 mmol) of ethyl chloroformate and 10 ml of abs is added dropwise at an internal temperature of -5 to -1O 0 C. Of tetrahydrofuran, 30 laeBt react min at -5 0 C, and finally sucked under exclusion of moisture from the precipitated triethylamine hydrochloride. The FiItrat is at +10 0 C was added dropwise to a suspension of 93 mg (2.5 mmol) of sodium borohydride and 1.5 ml of water.
.η-.η-
Man ruehrt nun zwei Stunden bei Raumtemperatur, dampft anschließend im Vakuum ein und versetzt den Rueckstand mit einem Gemisch aus Eis und Natriumhydrogencarbonatloesung. Dann wird mehrmals mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Ethanol 0.84 g (59 % d.Th.) Base mit dem Schmp. 1350C. Dihydrochlorid: Schmp. 2410C (Methanol).The mixture is then stirred for two hours at room temperature, then evaporated in vacuo and a mixture of ice and sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue. Then it is extracted several times with ethyl acetate, the extract is dried with sodium sulfate and finally evaporated. After recrystallization from ethanol 0.84 g (59% of theory) with the base mp 135 0 C. dihydrochloride: mp. 241 0 C (methanol)..
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-3-methyl-4-trifluormethyl~2H-1-benzopyran-2-on 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -3-methyl-4-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-2-one
1. Man erhitzt ein Gemisch aus 18.1 g (87.8 mmol) 1-(2,4-Dihydroxy)-2,2/2-trifluoro-ethanon, 23.5g (180.6 mmol) Propionsaeure-anhydrid und 6.0 g (62.5 mmol) Natriumpropionat 8 Stunden auf 19O0C, kuehlt dann ab, loest in Ethanol und versetzt mit cone. Ammoniak bis zur stark alkalischen Reaktion. Nach 30 min Stehen wird mit 2N-HC1 angesaeuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rueckstand aus Toluol um. Ausbeute: 9.9 g (46 % d.Th.) 7-Hydroxy-3-methyl-4-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-2-on mit dem Schmp. 161-1620C.1. A mixture of 18.1 g (87.8 mmol) 1- (2,4-dihydroxy) -2,2 / 2-trifluoroethanone, 23.5 g (180.6 mmol) propionic anhydride and 6.0 g (62.5 mmol) sodium propionate is heated 8 hours to 19O 0 C, then cools, dissolves in ethanol and mixed with cone. Ammonia to a strongly alkaline reaction. After standing for 30 minutes, the mixture is acidified with 2N HC1 and extracted with methylene chloride. The extract is dried with sodium sulfate and evaporated, and the residue is recrystallized from toluene. Yield: 9.9 g (46% of theory) of 7-hydroxy-3-methyl-4-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-2-one with mp 161-162 0 C..
2. Die Titelverbindung erhaelt man durch Umsetzen von 7-Hydroxy-3-methyl-4-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-2-on mit 3-<4-[(4-Chlorophenylj methyl]-1-piperazinyl>propylchlorid in Analogie zu Beispiel 1. Ausb. 12.4 g (54 % d.Th.) Dihydrochlorid, Schmp. 26O0C (Z).2. The title compound is obtained by reacting 7-hydroxy-3-methyl-4-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-2-one with 3- <4 - [(4-chlorophenylmethyl] -1-piperazinyl> propyl chloride in analogously to example 1. Yield. 12.4 g (54% of theory) dihydrochloride, mp. 26O 0 C (Z).
In Analogie zu Beispiel 1 werden dargestellt:In analogy to example 1, the following are shown:
Aus 7-Hydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran^-on-S-carbonsaeureethylester From 7-hydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran ^ -one-S-carboxylic acid ethyl ester
a) 3-<4-t(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propylchlorid die Verbindunga) 3- <4-t (4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propyl chloride the connection
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure-ethylester KS 1414Ethyl 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylate KS 1414
Ausbeute: 83 % d.Th. Dihydrochlorid Schmp. : 245°C (Z) (waeßr. Ethanol)Yield: 83% of theory Dihydrochloride m.p .: 245 ° C (Z) (aqueous ethanol)
b) 3-<4-[(2-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propylchlorid die Verbindungb) 3- <4 - [(2-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propyl chloride the connection
7-<3-<4-I(2-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure-ethylester 7- <3- <4-I (2-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid, ethyl ester
und 3-(4-phenyI-1-piperazinyllpropylchlorid die Verbindungand 3- (4-phenyI-1-piperazinyl / propyl chloride the connection
4-Methyl-7-<3-[4-phenyl-1-piperazinyl]propoxy>-2H-1 benzopyran-2-on-3-carbonsaeure-ethylester4-methyl-7- <3- [4-phenyl-1-piperazinyl] propoxy> -2H-1 ethyl benzopyran-2-one-3-carboxylate
In Analogie zu Beispiel 1 wird dargestelltIt is shown in analogy to Example 1
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-icyano-4-methyl°2H-1~benzopyran-2--on 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -i cyano-4-methyl ° 2H-1-benzopyran-2-one
durch Umsetzen von S-Cyano-T-hydroxy-^-methyl^H-i-benzopyran-2-on mit 3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propylchlorid. by reacting S-cyano-T-hydroxy - ^ - methyl ^ H-i-benzopyran-2-one with 3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propyl chloride.
Ausbeute: 61 % d.Th. Di-maleinat Schmp. : 170-1710C (Z) (Methanol).Yield: 61% of theory Di-maleate m.p .: 170-171 0 C (Z) (methanol).
Durch Hydrolyse der entsprechenden Ethylester analog Beispiel 2 werden hergestellt:By hydrolysis of the corresponding ethyl esters analogously to Example 2, the following are produced:
a) 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure a) 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid
Ausb. 70 % d.Th. Dihydrochlorid-monohydrat Schmp. 252-2530C (Z) (waeßr. Ethanol).Yield 70% of the total Dihydrochloride monohydrate m.p. 252-253 0 C (Z) (aqueous ethanol).
b) 7-<3-<4-[(2-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure b) 7- <3- <4 - [(2-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid
c) 4-Methyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propoxy]-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure c) 4-Methyl-7- [3- (4-phenyl-1-piperazinyl) propoxy] -2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-4· methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeureamid7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -4 · methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxamide
1. Man ruehrt ein Gemisch aus 12.0 g (22 mmol) 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure-dihydrochlorid, 100 ml abs. Chloroform und 36 g (0.3 mol) Thionylchlorid 4 Stunden bei 60eC, wobei sich ein dicker Kristallbrei bildet. Nach Stehen ueber Nacht wird zur Trockne eingedampft und der Rueckstand mit abs. Ether verruehrt. Nach Absaugen und Trocknen erhaelt man 12.0 g (97 % d.Th.) 7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeurechlorid in Form des Dihydrochlorids. Schmp. 257-259°C.1. A mixture of 12.0 g (22 mmol) 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl>propoxy> -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one is stirred -3-carboxylic acid dihydrochloride, 100 ml abs. Chloroform and 36 g (0.3 mol) of thionyl chloride for 4 hours at 60 ° C., a thick crystal slurry being formed. After standing overnight it is evaporated to dryness and the residue with abs. Ether is disturbed. After suctioning off and drying, 12.0 g (97% of theory) 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl>propoxy> 4-methyl-2H-1-benzopyran-2 are obtained -one-3-carboxylic acid chloride in the form of the dihydrochloride. M.p. 257-259 ° C.
2. Die Titelverbindung erhaelt man durch langsames Eintragen des Saeurechlorids in fluessiges Ammoniak, Abdampfen des Ammoniaks und Aufarbeiten des Rueckstandes. Dieser wird mit verd. Ammoniakwasser behandelt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, waescht die organische Phase mit Wasser und trocknet mit Na2SO4. Dann wird das Methylenchlorid abgedampft, der Rueckstand in Ether geloest und durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem Ether das Dihyd.rochlorid ausgefaellt. Nach dem Umkristallisieren aus waeBrigem Methanol erhaelt man das reine Dihydrochlorid2. The title compound is obtained by slowly introducing the acid chloride into liquid ammonia, evaporating the ammonia and working up the residue. This is treated with dilute ammonia water. It is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water and dried with Na 2 SO 4 . The methylene chloride is then evaporated off, the residue is dissolved in ether and the dihydrochloride is precipitated by adding ether containing hydrogen chloride. After recrystallization from aqueous methanol, the pure dihydrochloride is obtained
in 64 % Ausbeute. Schmp. 256-2580C.in 64 % yield. Mp. 256-258 0 C.
Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin.: daß man das Saeurechlorid nicht in fluessiges Ammoniak, sondern in ein eiskaltes Gemisch aus Dioxan und konz. Ammoniakwasser eintraegt und entsprechend aufarbeitet.A variant of this process is: that the acid chloride is not in liquid ammonia, but in an ice-cold mixture of dioxane and conc. Ammonia water enters and processed accordingly.
Nach dieser Variante wird hergestellt:This variant is used to produce:
a) 7-<3-<4- [ (4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-4-carbonsaeureamid a) 7- <3- <4- [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-4-carboxamide
7-<3-<4-[ (4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on-3-carbonsaeure-diethylamid 7- <3- <4- [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one-3-carboxylic acid diethylamide
Zu einer eiskalten Loesung aus 7.8 g (107 nunol) Diethylamin und 30 ml abs. Tetrahydrofuran gibt man unter Ruehren portionsweise 6.0g (107 mmol) des nach Beispiel 8 a) erhaltenen Saeurechlorids (in Form des Dihydrochlorids) und ruehrt weitere zwei Stunden. Dann wird eingedampft, der Eindampfrueckstand in Ethanol geloest und durch Zusetzen von chlorwasserstoffhaltigem Ether das Dihydrochlorid ausgefaellt. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol, welches einige Prozente 2 N-HCl enthaelt, resultieren 4.65 g (73 % d.Th.) Diethylamiddihydrochlorid mit dem Schmp. 227-2290C.To an ice-cold solution of 7.8 g (107 nunol) diethylamine and 30 ml abs. Tetrahydrofuran is added in portions with stirring, 6.0 g (107 mmol) of the acid chloride obtained according to Example 8 a) (in the form of the dihydrochloride) and stirring is continued for a further two hours. It is then evaporated, the evaporation residue is dissolved in ethanol and the dihydrochloride is precipitated by adding ether containing hydrogen chloride. After suction filtration and recrystallization from methanol containing a few percent of 2 N-HCl, resulting 4.65 g (73% of theory) Diethylamiddihydrochlorid; mp. 227-229 0 C.
7-<3-<4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>-3-hydroxymethy1-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-on 7- <3- <4 - [(4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> -3-hydroxymethy1-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one
Bei einer Temperatur von 0 bis +5eC traegt man unter starkem Ruehren portionsweise 5.0 g (9 iranol) des nach Beispiel 8 a) erhaltenen Saeurechlorids (in Form des Dihydrochloride) in eine Suspension aus 5 g (130 mmol) Natriumborhydrid und 50 ml Wasser ein, wobei starke Schaumbildung auftritt. Anschließend wird eine Stunde bei 00C7 eine weitere Stunde bei Raumtemperatur geruehrt, dann mit verd. HCl auf pH 4 gebracht. Das ausfallende, schmierige Produkt wird mit Natriumhydrogencarbonat-'Loesuag behandelt. Man esrcrahiert nun mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Nach Saeulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid + Methanol 19+1 Vol.) erhaelt man 2.1 g (52 % d.Th.) freie Base, deren Dihydrochlorid bei 256°C schmilzt (aus waeßrigem Ethanol).At a temperature of 0 to +5 e C. carries with vigorous stirring in portions 5.0 g (9 iranol) of according to example 8 a) obtained the acid chloride (in the form of dihydrochlorides) to a suspension of 5 g (130 mmol) of sodium borohydride and 50 ml Water, causing heavy foaming. Subsequently one hour at 0 0 C 7 is stirred for another hour at room temperature, then reacted with dil. HCl to pH 4. The precipitating, greasy product is treated with sodium hydrogen carbonate 'loosuag. It is then extracted with methylene chloride, the organic phase is dried with sodium sulfate and evaporated. Column chromatography (silica gel, methylene chloride + methanol 19 + 1 vol.) Gives 2.1 g (52% of theory) of free base, the dihydrochloride of which melts at 256 ° C. (from aqueous ethanol).
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Saeurechloriden dargestellt:The following are prepared from the corresponding acid chlorides in an analogous manner:
a) 7-<3-<4-t(4-Chlorophenyl)methyl]-1-piperazinyl>propoxy>3-hydroxymethyl-4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-on a) 7- <3- <4-t (4-chlorophenyl) methyl] -1-piperazinyl> propoxy> 3-hydroxymethyl-4-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-2-one
undand
b) 4-1 (4-Chlor-phenyl)methyl]-7-<3-<4-[ (4-chlorophenyD-methyl]-1-piperazinyl >propoxy>-3-hydroxymethyl-2H-1-benzopyran-2-on b) 4-1 (4-chloro-phenyl) methyl] -7- <3- <4- [(4-chlorophenyD-methyl] -1-piperazinyl > propoxy> -3-hydroxymethyl-2H-1-benzopyran-2-one
"" : 34279Ö5"" : 34279Ö5
Es wurden Tabletten hergestellt: Jede Tablette enthaelt 10 mg der Verbindung des Beispiels 1 Die Tabletten wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt: Tablets were made: each tablet contains 10 mg of the compound of Example 1 The tablets were prepared according to the following recipe:
Verbindung des Beipiels 1 10 gConnection of example 1 10 g
Lactose 80 gLactose 80 g
Staerke 29 gThickness 29 g
Magnesiurastearat 1 gMagnesia stearate 1 g
Vorstehende Verbindung wurde fein pulverisiert und mit Lactose und Staerke vermischt. Das Gemisch wurde in herkoemmlicher Weise granuliert. Magnesiumstearat wurde zu dem Granulat gegeben und das Gemisch zu 1000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 0.12 g verpreßt.The above compound was finely pulverized and mixed with lactose and starch. The mixture was more traditional Way granulated. Magnesium stearate was added to the granules and the mixture to 1000 tablets of a single weight of 0.12 g pressed.
Claims (4)
sowie deren pharmakologisch verträglichen 'öalze. R 3 is a phenyl or benzyl group which can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen,
and their pharmacologically acceptable 'oil salts.
a) Verbindungen der allgemeinen Formel IIand their pharmacologically acceptable salts, characterized in that either
a) Compounds of the general formula II
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