DE3338978A1

DE3338978A1 - Verapamil and gallopamil and their physiologically tolerated salts for application onto the mucous membranes of the mouth, of the naso-pharyngeal space and of the rectum for absorption

Info

Publication number: DE3338978A1
Application number: DE19833338978
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof. Dr. 1000 Berlin Frömming; Günter Dr. 6800 Mannheim Neugebauer; Norbert Prof. Dr. 8702 Eisingen Rietbrock; Barry G. Dr. 6074 Rödermark Woodcock
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1982-10-29
Filing date: 1983-10-27
Publication date: 1984-05-03

Abstract

Verapamil and gallopamil and their physiologically tolerated salts for application onto the mucous membranes of the mouth, of the naso-pharyngeal space and of the rectum for absorption as cardiovascular therapeutic agent, and corresponding pharmaceutical compositions. The advantages of intravenous compared with oral administration are achieved in this way in a simpler manner.

Description

Verapamil und Gallopamil und ihre physiologisch verträg-Verapamil and gallopamil and their physiologically compatible

lichen Salze zur resorptiven Anwendung auf den Schleimhäuten des Mundes, des Nasen-Rachen-Raums und des Rektums « E w Eines der bekanntesten und wirksamsten cardiovaskulären Therapeutika, insbesondere Coronardilatantien ist 3-Aza-7-cyano-1,7-bis-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3,8-dimethyl-nonan (Verapamil, im folgenden abgekürzt V.). Gallopamil (G.) ist ihm bekanntlich strukturell nahe verwandt und in der Wirkung khnlich, Jedoch um den Faktor 2,5 wirksamer. Unter "V." und "G." sollen im folgenden Verapamil und Gallopamil nicht nur als Basen, sondern auch als physiologisch verträgliches Säureadditionssalz verstanden werden. Sie werden intravenös oder peroral angewandt.lichen salts for resorptive use on the mucous membranes of the mouth, of the nasopharynx and the rectum «E w One of the best known and most effective cardiovascular therapeutic agents, especially coronary dilatants, is 3-aza-7-cyano-1,7-bis- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -3,8-dimethyl-nonane (Verapamil, hereinafter abbreviated to V.). Gallopamil (G.) is known to be structural closely related and similar in effect, but more effective by a factor of 2.5. Under "V." and G." In the following, verapamil and gallopamil should not only be used as bases, but also be understood as a physiologically acceptable acid addition salt. They are used intravenously or orally.

Beide Applikationsformen haben Nachteile: Die perorale Anwendung erfordert ein Vielfaches der intravenös wirksamen Dosis, weil der Wirkstoff bei Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt in die Leber gelangt und dort z.T. abgebaut wird, bevor er seine Wirkung am Wirkort (insbesondere am Herzen) entfalten kann. Bei einem Teil der Patienten ist der metabolische Abbau in der Leber so intensiv, daß die beabsichtigte Wirkung nur mit hohen Dosen erreicht werden kann. Bei Umgehung der Leber (z.B. durch intravenöse Gabe) ist, zur Erzielung gleicher Wirkung, nicht nur eine erheblich geringere Dosis, sondern auch ein niedrigerer Verapamil-Spiegel im Blutserum erforderlich, als bei peroraler Anwendung.Both forms of application have disadvantages: The oral application requires a multiple of the intravenous effective dose, because the active ingredient when ingested over the gastrointestinal tract reaches the liver and is partly broken down there before it can develop its effect at the site of action (especially on the heart). With a part of the patient, the metabolic breakdown in the liver is so intense that it is intended Effect can only be achieved with high doses. When bypassing the liver (e.g. by intravenous administration) is not just one significant in order to achieve the same effect lower dose, but also a lower verapamil level in the blood serum required, than with peroral use.

Die intravenöse Applikation erfordert aber in der Regel einen Arzt und ist insofern aufwendig.However, intravenous administration usually requires a doctor and is therefore complex.

Der Erfindung lag daher seit langem die Aufgabe zugrunde, diesem Dilemma abzuhelfen, also Applikationsformen für V.The invention has long had the task of solving this dilemma remedy, i.e. application forms for V.

und G. zu entwickeln, die die genannten Nachteile vermeiden.and G. to develop which avoid the disadvantages mentioned.

Hier liegt in solchen Fällen die sublinguale oder buccale Anwendung zwar nahe, doch sind die Voraussetzungen für deren Erfolg häufig nicht erfüllt, nämlich einerseits eine ausreichende Wasserlöslichkeit, um sich im Speichel zu lösen, und andererseits eine ausreichende Fettlöslichkeit, um rasch von den Mundschleimhäuten resorbiert zu werden.In such cases, this is where the sublingual or buccal application lies close, but the prerequisites for their success are often not met, namely, on the one hand, sufficient water solubility to dissolve in saliva, and on the other hand sufficient lipid solubility to quickly remove it from the oral mucosa to be reabsorbed.

Aufgrund ihrer Molekülstruktur mußte es zumindest zweifelhaft erscheinen, ob V. und G. diese Anforderungen erfüllen würden. Because of their molecular structure, it must at least appear doubtful whether V. and G. would meet these requirements.

Ähnliches gilt für die Anwendung von Zerbeiß- oder Kaukapseln, von Mund- und Nasensprays und Schnupfpulvern sowie für die rektale und für die transdermale Anwendung.The same applies to the use of chewing or chewing capsules from Oral and nasal sprays and snuff powders as well as for rectal and transdermal Use.

Zwar ist die buccale Absorption von V. schon einmal auf ihre Abhängigkeit vom pH-Wert und im Hinblick auf andere, für die Praxis nicht interessierende Größen untersucht worden (B. J. Davis und A. Johnson, Proceedings of the B.P.S., 1979, Seite 434 P), doch gibt die Untersuchung keinen Hinweis darauf, daß V. für die praktische buccale Anwendung geeignet ist, im Gegenteil: der Befund, daß die Resorption bei pH 10 am höchsten und bei pH 5 am geringsten ist, führt eher von einer praktischen Erprobung weg, denn der pH des Speichels liegt im Bereich von 5,8 bis 7,1 (vgl. Documenta Geigy, wissenschaftliche Tabellen, 7. Auflage 1968, Verlag Geigy Pharmazeutica, Wehr, Baden, Seite 639), also in einem Bereich, in dem die Resorption nach dieser Untersuchung gering ist. It is true that the buccal absorption of V. is already dependent on it on the pH value and with regard to other quantities not of interest in practice (B. J. Davis and A. Johnson, Proceedings of the B.P.S., 1979, Page 434 P), but the investigation gives no indication that V. for the practical buccal application is suitable, on the contrary: the finding that the resorption at pH 10 is highest and pH 5 is lowest, rather leads from a practical one Testing away, because the pH of the saliva is in the range from 5.8 to 7.1 (cf. Documenta Geigy, scientific tables, 7th edition 1968, Verlag Geigy Pharmazeutica, Wehr, Baden, page 639), i.e. in an area in which the resorption after this Investigation is low.

Es wurde nun gefunden, daß V. und G. für die genannten und weitere, neue resorptive Anwendungen nicht nur geeignet, sondern sogar hervorragend geeignet sind: Die Wirkung pro mg steigt gegenüber der peroralen Anwendung auf das mehrfache (2- bis 8-fache), und es sprechen auch die Patienten voll an, bei denen die perorale Verabreichung unzureichend ist. Vor allem tritt die Wirkung rascher ein.It has now been found that V. and G. new resorptive applications not only suitable, but also extremely suitable are: The effect per mg increases several times over compared to oral use (2- to 8-fold), and it also fully addresses the patients in whom the peroral Administration is insufficient. Above all, the effect occurs more quickly.

Erfindungsgegenstand ist daher die Anwendung von V. und G.The subject of the invention is therefore the application of V. and G.

auf den Schleimhäuten des Mundes, des Nasen-Rachen-Raums und des Rektums als cardiovaskuläres Therapeutikum, sowie die Mittel oder Zubereitungen für diesen Zweck.on the mucous membranes of the mouth, nasopharynx and rectum as a cardiovascular therapeutic, as well as the means or preparations for this Purpose.

V. und G. sind bekanntlich breit, vor allem antianginös und antihypertensiv wirkende Herz-Kreislauf-Mittel. Sie wirken als Kalzium-Antagonisten. Als solcher setzen sie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur und damit den aorten- und linksventrikularen Druck und letzten Endes den myokardialen Sauerstoffverbrauch herab. Zusätzlich besitzen sie ausgeprägte antiarrhythmische Eigenschaften. Es würde hier zu weit führen, alle ihre bekannten Wirkungen auf das cardiovaskuläre System aufzuzählen. Sie sind dem Fachmann geläufig. Sie alle sind mit der Bezeichnung cardiovaskuläres Therapeutikum" gemeint.V. and G. are known to be broad, especially antianginal and antihypertensive acting cardiovascular agents. They act as calcium antagonists. As such set the tone of the smooth vascular muscles and thus the aortic and left ventricular muscles Pressure and ultimately myocardial oxygen consumption. Additionally own they have pronounced anti-arrhythmic properties. It would be going too far here, everyone List their known effects on the cardiovascular system. You are that Expert familiar. They are all labeled cardiovascular therapeutic " meant.

Während die handelsüblichen V.-Tabletten zur peroralen Einnahme 40 bis 80 mg V. enthalten, sind es in den erfindungsgemäßen Tabletten zur sublingualen oder buccalen Anwendung sowie in den Zerbeiß- und Kaukapseln aufgrund der um das mehrfache höheren Bioverfügbarkeit nur 5 bis 25, vorzugsweise 15 bis 20 mg V. bzw. 3 bis 15, vorzugsweise 5 bis 12 mg G. (Jeweils freie Base oder Salz). Die mittlere Latenzzeit bis zum Auftreten der Substanz im Blutserum beträgt bei der sublingualen oder buccalen Anwendung 'weniger als 1 Minute, bei der peroralen etwa 18 Minuten.While the commercially available V. tablets for oral administration 40 up to 80 mg V. contain it in the tablets according to the invention for sublingual or buccal application as well as in the chewing and chewing capsules due to the multiple higher bioavailability only 5 to 25, preferably 15 to 20 mg V. or 3 to 15, preferably 5 to 12 mg G. (each free base or salt). The middle The latency period until the substance appears in the blood serum is sublingual or buccal application 'less than 1 minute for the oral about 18 minutes.

Die erstgenannte Methode ist also sehr viel besser als die perorale zur raschen Kupierung akuter Anfälle von z.B. The former method is therefore much better than the oral one for quick docking of acute attacks of e.g.

Angina pectoris oder akuter Arrhythmien geeignet. Die Wirkung ist außerdem zuverlässiger, die Streubreite sämtlicher wichtigen pharmacokinetischen Parameter sehr viel geringer als bei der peroralen Anwendung. Angina pectoris or acute arrhythmias suitable. The effect is also more reliable, the spread of all important pharmacokinetic ones The parameters are much lower than for the oral application.

Auch die nasale und die rektale Anwendung bewirken eine rasche Resorption und vermeiden die Nachteile der peroralen Einnahme. Nasal and rectal use also result in rapid absorption and avoid the disadvantages of oral use.

Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren, als deren Salze V. und G. meist eingesetzt werden, kommen beispielsweise in Betracht SalzsSure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder SchwefelsEure, und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure. As usual, physiologically compatible organic or inorganic Acids, the salts of which V. and G. are mostly used, come for example into consideration hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, and as organic acids for example oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, Tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid or benzoic acid.

Weitere können aus Fortschritte der Arzneimittelrorschung, Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, oder dem Journal of Pharmaceuticals Sciences, Volume 66, Seiten 1 bis 5 (1977)> entnommen werden. Further information can be found in Advances in Pharmaceutical Research, Volume 10, Pages 224 to 225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, or the Journal of Pharmaceuticals Sciences, Volume 66, pages 1 to 5 (1977)>.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmlttel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Ptösungsmittel verwendet werden. In manchen Fällen werden 9 auch die freien Basen eingesetzt. The acid addition salts are generally better known per se Way by mixing the free base or its solutions with the appropriate acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower one Alcohol such as methanol, ethanol or propanol, or a lower ketone such as acetone, Methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Mixtures of the mentioned Solvents can be used. In some cases it will be 9 also used the free bases.

Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Sublingual- bzw. The composition of the sublingual or sublinguals according to the invention

Buccal-Tabletten, Zerbeiß- oder Kaukapseln, Mundes und Nasensprays, der Zäprchen, Rektalkapseln, osmotischen Pumpen und Schnupfpulver ist - abgesehen vom Wirkstoff -die übliche und bedarf hier keiner detaillierten Beschreibung. Es sei hierzu auf die einschlägigen Lehr- und Handbücher verwiesen, beispielsweise auf Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Springer-Verlag Berlin - Heidelberg - New York 1967 bis 1980, Band VII A, oder H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.Buccal tablets, chewing or chewing capsules, mouth and nasal sprays, the suppositories, rectal capsules, osmotic pumps and snuff is - apart of the active ingredient - the usual one and does not need a detailed description here. It please refer to the relevant textbooks and manuals, for example to Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, 4th edition, Springer-Verlag Berlin - Heidelberg - New York 1967 to 1980, Volume VII A, or H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser, Pharmaceutical Technology, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.

Sublingual- und Buccal-Tabletten sind meist kleine, flache, hartgepreßte Tabletten, die sich unter der Zunge mehr bzw. in den Backentaschen weniger rasch lösen und über die Mundschleimhaut resorbiert werden sollen.Sublingual and buccal tablets are usually small, flat, hard-pressed tablets Tablets that are more quickly under the tongue or less quickly in the cheek pouches dissolve and should be absorbed through the oral mucosa.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sublingual-Tabletten werden 3 bis 15 mg Gallopamil oder 5 bis 25 mg Verapamil, Jeweils als Base oder als eines ihrer Salze, bzw. ein vielfaches davon mit 20 bis 60 mg Lactose, Glukose, Rohrzucker, Mannitol oder einem anderen gut löslichen Hilfsstoff bzw. Mischungen der genannten Stoffe gemischt und mit einem der üblichen Granulierverfahren unter Verwendung einer üblichen Granulierfldssigkeit, wie Ethanol/Wasser (z.B. 60:40), zu einem Granulat verarbeitet. Ein Zusatz von Puffern zwecks Einstellung eines bestimmten pH-Wertes und von Geschmackstoffen kann erfolgen. Zur Regulierung des Fließverhaltens kann ein Zusatz von 0,5 bis 3 % eines wasserlöslichen FlieRreguliermittels, z.B. Polyethylenglykol vom Molekulargewicht 4000, zu der Granulier>flüssigkeit erforderlich sein.For the production of the sublingual tablets according to the invention 3 to 15 mg gallopamil or 5 to 25 mg verapamil, each as a base or as one their salts, or a multiple thereof with 20 to 60 mg lactose, glucose, cane sugar, Mannitol or another readily soluble excipient or mixtures of these Substances mixed and with one of the usual granulation processes using a conventional granulating liquid, such as ethanol / water (e.g. 60:40), to form granules processed. An addition of buffers for the purpose of setting a certain pH value and of flavors can be made. To regulate the flow behavior can an addition of 0.5 to 3% of a water-soluble flow control agent, e.g. polyethylene glycol of molecular weight 4000, for which granulating> liquid may be required.

J 'Nach Trocknen auf die gewünschte Restfeuchte erfolgt in einer geeigneten Tablettenmaschine die Komprimierung zu Tabletten mit den für Sublingual-Tabletten üblichen Eigenschaften. Die Herstellung der Tabletten kann auch ohne vorherige Granulierung durch Direktkomprimierung erfolgen. J '' After drying to the desired residual moisture takes place in a suitable tablet machine the compression to tablets with the for Sublingual tablets usual properties. The manufacture of the tablets can can also be done without prior granulation by direct compression.

Zerbeißkapseln (Kaukapseln) im Sinne der Erfindung sind speziell aufbereitete Weichgelatinekapseln, aus denen nach dem Zerbeißen das enthaltene V. oder G. zur Resorption über die Mundschleimhaut freigegeben wird.Chewable capsules for the purposes of the invention are specially prepared Soft gelatine capsules, from which the contained V. or G. for Resorption is released through the oral mucosa.

Zur Herstellung von Zerbeißkapseln (Kaukapseln) werden 3 bis 15 mg Gallopamil oder 5 bis 25 mg Verapamil, Jeweils als Base oder als eines ihrer Salze, bzw. ein Vielfaches davon in 0,2 bis 0,5 ml (bzw. dem Vielfachen) eines geeigneten (physiologisch verträglich, hochviskos und hydrophil) öls oder einer anderen für diese Zwecke üblicherweise verwendeten Substanz (meist Polyethylenoxid) nach den bekannten Verfahren so verarbeitet, daß eine gut fließfähige Masse entsteht, in der der Wirkstoff feinst verteilt (dispergiert oder gelöst) vorliegt. Die Abfüllung in Weichgelatinekapseln geeigneter Größe erfolgt vorteilhaft nach bekannter Weise mittels des Scherer-Verfahrens.For the production of chewable capsules (chewable capsules) 3 to 15 mg Gallopamil or 5 to 25 mg verapamil, each as a base or as one of its salts, or a multiple thereof in 0.2 to 0.5 ml (or the multiple) of a suitable one (physiologically compatible, highly viscous and hydrophilic) oil or another for these purposes commonly used substance (mostly polyethylene oxide) after the known method processed so that a good flowable mass is formed in in which the active ingredient is finely distributed (dispersed or dissolved). The bottling in soft gelatin capsules of suitable size is advantageously carried out in a known manner by means of the Scherer process.

Erfindungsgemäße Zäpfchen oder Suppositorien sind im Mastdarm erweichende, sich verflüssigende oder zerfallende V.-oder G.-Zubereitungen in einer zur rektalen Einführung geeigneten Form.Suppositories or suppositories according to the invention are in the rectum softening, Liquefying or disintegrating V. or G. preparations in a rectal area Introduce appropriate form.

Zur Herstellung der Zäpfchen werden 10 bis 30, vorzugsweise 15 bis 25 mg Gallopamil oder 20 bis 80, vorzugsweise 40 bis 60 mg Verapamil, Jeweils als Base oder als eines ihrer Salze, bzw. ein Vielfaches davon mit der erforderlichen Menge Suppositorien-Grundmasse nach einem der üblichen Verfahren so verarbeitet, daß der Wirkstoff feinst verteilt in der Zäpfchen-Masse vorliegt. Das Gemisch wird auf bekannte Weise in eine Zäpfchenform gegossen. Als Grundmasse kommen die üblicherweise verwendeten Grundlagen, wie Hartfett, in Betracht. Das Gewicht eines Zäpfchens beträgt in der Regel etwa 2 g.To produce the suppositories, 10 to 30, preferably 15 to 25 mg gallopamil or 20 to 80, preferably 40 to 60 mg verapamil, each as Base or as one of its salts, or a multiple thereof with the required The amount of suppository base is processed using one of the usual methods so that that the active ingredient is very fine distributed in the suppository mass. The mixture is poured into a suppository mold in a known manner. As a base the commonly used bases, such as hard fat, come into consideration. That The weight of one suppository is usually around 2 g.

Rektalkapseln im Sinne der Erfindung sind Arzneizubereitungen, die aus einer unter physiologischen Bedingungen im Rektum löslichen oder zerfallenden Hülle aus Gelatine bestehen und das V. oder G. zur Resorption im Rektum freigeben. Zur Herstellung von Rektalkapseln werden die Wirkstoffe in der gleichen Menge wie für die Zäpfchen mit 0,4 bis 1,0 ml (bzw. dem Vielfachen) einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. eines fetten oels, nach den bekannten Verfahren so verarbeitet, daß eine gut fließfähige Masse entsteht, in der der Wirkstoff feinst verteilt vorliegt.Rectal capsules for the purposes of the invention are medicinal preparations which from one that is soluble or disintegrating in the rectum under physiological conditions Cover made of gelatin and release the V. or G. for resorption in the rectum. For the manufacture of rectal capsules, the active ingredients are used in the same amount as for the suppositories with 0.4 to 1.0 ml (or multiples) of a suitable liquid, E.g. a fatty oil, processed according to the known method so that a good Flowable mass is created in which the active ingredient is finely distributed.

Die Zugabe eines konsistenzerhöhenden Hilfsstoffs, z.B.The addition of a consistency-increasing adjuvant, e.g.

von gehärtetem öl oder Wachs, sowie eines grenzflächenaktiven Hilfsstoffs zur Verbesserung der Benetzbarkeit kann zweckmäßig sein. Die Abfüllung in Weichgelatinekapseln geeigneter Größe erfolgt vorteilhaft nach bekannter Weise mittels des Scherer-Verfahrens.of hardened oil or wax, as well as a surface-active auxiliary to improve the wettability can be useful. The filling in soft gelatine capsules suitable size is advantageously carried out in a known manner by means of the Scherer process.

Mikroklysmen im Sinne der Erfindung enthalten wenige ml einer wäßrigen oder öligen V.- oder G.-Lösung zur rektalen Applikation in einem elastischen Plastikbehälter mit einer angesetzten Kanüle. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroklysmen werden wiederum die gleichen Wirkstoffmengen wie für Zäpfchen und Rektalkapseln in 2 bis 5 ml (bzw. dem Vielfachen) Wasser bzw. eines geeigneten pflanzlichen öls auf übliche Weise gelöst. Der wäßrigen Lösung kann in den dafür üblichen Konzentrationen ein Konservierungsmittel sowie ein viskositätserhöhender HilSsstoff, z.B. Natriumcarboxymethycellulose (z.B. 0,5 %), zugesetzt werden. Die Lösung wird in eine Rektiole geeigneter Größe gefüllt.Microclysms within the meaning of the invention contain a few ml of an aqueous or oily V. or G. solution for rectal application in an elastic plastic container with an attached cannula. For the production of microclysms according to the invention again use the same amounts of active ingredient as for suppositories and rectal capsules in 2 to 5 ml (or multiples) of water or a suitable vegetable oil solved in the usual way. The aqueous solution can be used in the concentrations customary for this purpose a preservative and a viscosity-increasing aid, e.g. sodium carboxymethycellulose (e.g. 0.5%), may be added. The solution is poured into an appropriately sized recti filled.

Ein Mundspray im Sinne der Erfindung ist eine mechanisch versprühbare Lösung auf wäßriger Basis, die 1 bis 3 Gew.% G. oder 1 bis 6 Gew.% V. enthält, durch Geschmackstoffzusatz geschmacklich verbessert ist und ein Haftvermögen an der Mundschleimhaut besitzt. Das Haftvermögen wird durch viskositätserhöhende und die Oberflächenspannung herabsetzende Zusätze verbessert, beispielsweise durch Methylcellulose und/oder Polyethylenglykol-Sorbitan-Monolaurat. Die Lösung kann zur Verbesserung der Löslichkeit der Wirkstoffe wasserlösliche, physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel enthalten. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Konservierungsmittels zweckmSßig, beispielsweise von p-Hydroxybenzoesäureester und Sorbinsäure und ihren Salzen.An oral spray within the meaning of the invention is a mechanically sprayable one Aqueous solution containing 1 to 3% by weight of G. or 1 to 6% by weight of V. through Flavor additive is improved in taste and has an adhesion to the oral mucosa owns. The adhesive strength is increased by viscosity and surface tension reducing additives improved, for example by methyl cellulose and / or Polyethylene glycol sorbitan monolaurate. The solution can improve solubility the active ingredients are water-soluble, physiologically compatible organic solvents contain. It may be advisable to add a preservative, for example p-hydroxybenzoic acid ester and sorbic acid and their salts.

Jeder Nasenspray muß haftfähig, isotoisch und im physiologischen Bereich gepuffert sein. Der erPindungagemäße Nasenspray besteht aus einer wäßrigen Lösung von V. oder G. in den gleichen Konzentrationen wie der Mundspray. Auch die Haftfähigkeit wird durch die gleichen Zusätze erreicht.Every nasal spray must be adhesive, isotoic and physiological be buffered. The nasal spray according to the invention consists of an aqueous solution by V. or G. in the same concentrations as the oral spray. Also the adhesiveness is achieved by using the same additives.

Zum Isotonisieren dient eine Mischung aus dem Puffersalz und Natriumchlorid. Als Puffersalz wird z.B. Natriumdihydrogenphosphat verwendet. Auch der Nasenspray enthält zweckmäßig ein Konservierungsmittel, beispielsweise Benzalkoniumchlorid. A mixture of the buffer salt and sodium chloride is used for isotonicization. Sodium dihydrogen phosphate, for example, is used as the buffer salt. Also the nasal spray suitably contains a preservative, for example benzalkonium chloride.

Ein Schnupfpulver besteht aus einer physiologisch verträglichen, die Schleimhäute nicht reizenden wasserlöslichen Festsubstanz als Träger für den Wirkstoff. Der übliche Träger ist Laktose. Man kann noch einen Aromastoff zusetzen, z.B. Pfefferminz-Ul. Im erfindungsgemäßen Fall beträgt die Wirkstoffkonzentration 0,2 bis 3 Gew.% G. bzw.A snuff consists of a physiologically compatible one Mucous membrane non-irritating water-soluble solid substance as a carrier for the active ingredient. The most common carrier is lactose. You can also add a flavoring, e.g. peppermint ul. In the case according to the invention, the active ingredient concentration is 0.2 to 3% by weight G. respectively.

0,2 bis 6 Gew.% V..0.2 to 6 wt.% V ..

Ter Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen osmotischen Pumpe (HAlle aus wasserunlöslichem Material in zur Einführung in das Rektum geeigneter Form, die mit dem Wirkstoff bzw.The active ingredient content of the osmotic pump according to the invention (Hall of water-insoluble material in a form suitable for introduction into the rectum, those with the active ingredient or

dessen Lösung oder Dispersion gefüllt ist und eine ultrafeine öffnung besitzt, durch die Körperflüssigkeit eindringen und der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum gleichmäßig austreten kann) enthältdie gleichen Mengen an V. oder G. wie das erfindungsgemäße Zäpfchen.the solution or dispersion of which is filled and an ultrafine opening possesses, penetrate through the body fluid and the active substance over a longer period of time Period can escape evenly) contains the same amounts of V. or G. as the suppository according to the invention.

Beispiel 1 Sublingual- oder Buccal-Tablette Mittels Feuchtgranulierung werden 20 mg Verapamil-Hydrochlorid mit 70 mg (bzw. Jeweils einem Vielfachen davon) vorher zerkleinerten Celutabs auf übliche Weise intensiv gemischt und anschließend mit einer Ethanol-Wasser--Mischung 1:1 durchfeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird getrocknet und vorsichtig gesiebt. Anschließend wird auf das Granulat eine mit relativ wenig Ether bereitete Lösung von 8,8 mg Cetylalkohol bzw. einem Vielfachen davon unter Umrühren anteilweise aufgesprüht. Bei stärkerer Agglomerat--Bildung wird ggf. nach Verdunsten des Ethers nochmals vorsichtig gesiebt. Anschließend werden 1,2 mg Aerosil bzw. ein Vielfaches davon untergemischt. Mittels einer für die Herstellung pharmazeutischer Tabletten verwendeten Tablettenmaschine erfolgt die Pressung mit einer Preßkraft von 12 bis 18 kn.Example 1 Sublingual or buccal tablet Using wet granulation 20 mg verapamil hydrochloride with 70 mg (or a multiple of it) previously crushed Celutabs in the usual way intensively mixed and then moistened with an ethanol-water mixture 1: 1. The mass is passed through a sieve Granulated with 0.8 mm mesh size. The granules are dried and carefully sifted. Then one with relatively little ether is prepared on the granulate Solution of 8.8 mg of cetyl alcohol or a multiple thereof with stirring partially sprayed on. In the case of stronger agglomerate formation, after evaporation of the ether, if necessary again carefully sifted. Then 1.2 mg of Aerosil or a multiple mixed in with it. By means of one for the production of pharmaceutical tablets The tablet machine used is pressed with a pressing force of 12 to 18 kn.

Beispiel 2 Sublingual- oder Buccal-Tablette durch Direktkomprimierung 8 mg Gallopamil-Hydrochlorid, 70 mg zerkleinertes Celutab und 1,2 mg Aerosil (bzw. ein Vielfaches davon) werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt. Anschließend J wird unter Umrühren die im Beispiel 1 genannte etherische Lösung des Cetylalkohols anteilweise untergemischt. Das so anfallende Gemisch wird über Nacht getrocknet und anschließend wie bei Beispiel 1 angegeben direkt zu Tabletten gepreßt.Example 2 Sublingual or buccal tablet by direct compression 8 mg gallopamil hydrochloride, 70 mg crushed Celutab and 1.2 mg Aerosil (or a multiple of this) are mixed homogeneously in a suitable mixer. Afterward J the ethereal solution mentioned in Example 1 is added with stirring of the cetyl alcohol partially mixed in. The resulting mixture is over Dried overnight and then directly into tablets as indicated in Example 1 pressed.

3. Mundspray Gallopamilhydrochlorid 1,0 g Ethanol 8,0 g Methylcellulose 0,3 g Polyoxyethylen-Sorbitan- 0,3 g -Monolaurat Pfefferminzöl 0,5 g Dem. Wasser ad 100,0 g Gallopamilhydrochlorid wird in der Mischung aus Ethanol/Wasser gelöst, das genannte Monolaurat und Pfefferminzöl zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und in 20 ml Glasflaschen gefüllt. Die Flaschen werden mit einer Dosierpumpe (Spraypumpe) verschlossen.3. Oral spray gallopamil hydrochloride 1.0 g ethanol 8.0 g methyl cellulose 0.3 g polyoxyethylene sorbitan 0.3 g monolaurate peppermint oil 0.5 g dem. Water ad 100.0 g gallopamil hydrochloride is dissolved in the mixture of ethanol / water, the said monolaurate and peppermint oil were added. The solution is filtered and filled in 20 ml glass bottles. The bottles are supplied with a dosing pump (spray pump) locked.

4. Mundspray Verapamilhydrochlorid 2,0 g Ethanol 11,0 g Methylcellulose 0,3 g Polyoxyethylen-Sorbitan- 0,4 g -Monolaurat Pfefferminzöl 0,6 g Dem. Wasser ad 100,0 g Herstellung siehe Beispiel 3.4. Oral spray verapamil hydrochloride 2.0 g ethanol 11.0 g methyl cellulose 0.3 g polyoxyethylene sorbitan 0.4 g monolaurate peppermint oil 0.6 g dem. Water For preparation of 100.0 g, see Example 3.

t5. Nasenspray Verapamilhydrochlorid 0,8 g Natriumhydrogenphosphat 0,1 g Natriumchlorid 0,7 g Methylcellulose 0,1 g Benzalkoniumchlorid 0,01 g Dem. Wasser ad 100,0 g Methycellulose und Benzalkoniumchlorid werden in einem Teil des Wassers gelöst, die anderen Bestandteile werden in dem Rest des Wassers gelöst. Beide Lösungen werden vereinigt und in Sprühflaschen aus Polyethylen gefüllt.t5. Verapamil hydrochloride nasal spray 0.8 g sodium hydrogen phosphate 0.1 g sodium chloride 0.7 g methyl cellulose 0.1 g benzalkonium chloride 0.01 g dem. Water ad 100.0 g methyl cellulose and benzalkonium chloride are in part of the Dissolved in water, the other components are dissolved in the rest of the water. Both solutions are combined and filled into spray bottles made of polyethylene.

6. Schnupfpulver Gallopamilhydrochlorid 1,5 g Pfefferminzöl 0,1 g Laktose ad 100,0 g Gallopamilhydrochlorid und Laktose werden gemischt und auf einer geeigneten Mühle fein gemahlen. Das Pfefferminzöl wird unter Einsprühen zugemischt. Die Mischung wird gesiebt und in Behälter mit Dosierspender abgefüllt.6. Snuff powder gallopamil hydrochloride 1.5 g peppermint oil 0.1 g Lactose ad 100.0 g gallopamil hydrochloride and lactose are mixed and on one suitable mill finely ground. The peppermint oil is mixed in while spraying. The mixture is sieved and filled into containers with a dosing dispenser.

Beispiel 7 Anwendung An 6 gesunde Versuchspersonen (2 Frauen und 4 Männer) im Alter von 24 bis 46 Jahren, deren Blutbild, Leberenzyme, harnflüchtige Substanzen und Elektrolytstatus im Normbereich lagen, wurde Jeweils eine Sublingual-Tablette zu 20 mg Verapamil und im Abstand von mindestens 1 Woche eine J Oral-Tablette zu 80 mg Verapamil verabreicht. Die Probanden nahmen vor und während des Versuchszeitraums weder andere Medikamente noch Alkohol zu sich. Sie wurden angewiesen, die Tablette unter die Zunge zu legen, leicht zu bewegen und möglichst wenig Speichel zu schlucken.Example 7 Use on 6 healthy test subjects (2 women and 4 Men) aged 24 to 46 years, their blood count, liver enzymes, urinary volatility Substances and electrolyte status were in the normal range, one sublingual tablet was used in each case to 20 mg verapamil and at least 1 week apart a J Oral tablet administered to 80 mg verapamil. The subjects took before and during the test period neither other drugs nor alcohol to himself. You were instructed to take the tablet Put it under your tongue, move it easily and swallow as little saliva as possible.

Bei peroraler (p.o.) Applikation wurde die maximale mittlere Serumkonzentration von 125,6 mg/ml nach durchschnittlich 80 min erreicht; die Halbwertszeiten betrugen für die Verteilungsphase 0,95 h und für die Eliminationsphase 6,08 h. Nach sublingualer Applikation betrug die höchste Serumkonzentration im Mittel 26,0 ng/ml und wurde nach durchschnittlich 71>7 min erreicht. Für die Verteilungsphase fand sich eine Halbwertszeit von 0>73 h für die Eliminationsphase eine Halbwertszeit von durchschnittlich 4,39 h. Als Latenzzeit bis zum Auftreten der Substanz im Serum wurde für die p.o. Gabe 18,4 min und für die sublinguale Gabe 0,8 min ermittelt. Die relative Bioverfügbarkeit von Verapamil (p.o. = 1,0) betrug im Mittel 2,7.With peroral (p.o.) application, the maximum mean serum concentration was of 125.6 mg / ml achieved after an average of 80 minutes; the half-lives were for the distribution phase 0.95 h and for the elimination phase 6.08 h. After sublingual Application, the highest serum concentration averaged 26.0 ng / ml and was reached after an average of 71> 7 min. One was found for the distribution phase Half-life of 0> 73 h for the elimination phase a half-life of average 4.39 h. For the p.o. The dose was 18.4 min and the sublingual dose was 0.8 min. The relative bioavailability Verapamil (p.o. = 1.0) averaged 2.7.

Zwischen der Serumkonzentration und PQ-Zeitverlängerung bestand eine enge Korrelation. Zur Erzielung gleicher PQ-Zeitverlängerungen bei p.o. Gabe sind etwa 3fach höhere Serumkonzentrationen notwendig als nach sublingualer Gabe.There was a lengthening of the serum concentration and the PQ time close correlation. To achieve the same PQ time extensions with p.o. Gift are about 3 times higher serum concentrations necessary than after sublingual administration.

Sublinguale Applikation von Verapamil senkt im Vergleich zur p.o. Gabe die Streubreite sämtlicher wichtiger pharmakokinetischer Parameter. So betrug der Variationskoeffizient für den maximalen Serumkonzentrationswert bei sublingualer Gabe 49,7 % im Vergleich zu 120,6 % bei p.o.Sublingual application of verapamil lowers compared to p.o. Giving the range of all important pharmacokinetic parameters. So scam the coefficient of variation for the maximum serum concentration value in sublingual Gave 49.7% compared to 120.6% p.o.

Gabe. Für die Zeit bis zum Erreichen des Maximalwertes 25,0 % (p.o. 54,7 %) und für die Eliminationshalbwertszeit 26,4 % (p.o. 68,9 %).Gift. For the time to reach the maximum value 25.0% (p.o. 54.7%) and for the elimination half-life 26.4% (p.o. 68.9%).

Claims

'Patent claims rt 3 tablet for sublingual or buccal intake as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it, in addition to this usual excipients 5 to 25 mg verapamil or 3 to 15 mg gallopamil or each the same amount of one of their physiologically acceptable acid addition salts as Contains active ingredient.

2. Bite or chew capsule for absorption through the oral mucosa as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it is in addition to the usual Excipients 5 to 25 mg verapamil or 3 to 15 mg gallopamil or the respective equivalent amount of one of their physiologically acceptable acid addition salts as Contains active ingredient.

3. Oral spray for absorption through the oral mucosa as a cardiovascular Therapeutic agent, characterized in that it contains verapamil in addition to the usual auxiliaries or gallopamil or one of their physiologically acceptable acid addition salts contains as an active ingredient.

4. Nasal spray for absorption through the mucous membrane of the nose and throat as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it is next to usual Aids verapamil or gallopamil or one of their physiologically compatible Contains acid addition salts as an active ingredient.

5. Suppositories for rectal use as a cardiovascular therapeutic agent, characterized in that it contains verapamil or gallopamil in addition to the usual auxiliaries or e n ro R one of their physiologically acceptable acid addition salts contains as an active ingredient.

6. Rectal capsule for use as a cardiovascular therapeutic, characterized by the fact that they contain verapamil or Gallopamil or one of its physiologically compatible acid addition salts as an active ingredient contains.

7. microclysis for rectal use as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it contains verapamil or gallopamil in addition to the usual auxiliaries or one of their physiologically acceptable acid addition salts, dissolved in water or a physiologically compatible oil as an active ingredient.

8. Osmotic pump for rectal use as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it contains verapamil or gallopamil in addition to the usual auxiliaries or one of their physiologically acceptable acid addition salts as an active ingredient.

9. Snuff for absorption through the nasal and pharynx mucosa as a cardiovascular therapeutic, characterized in that it is next to usual Excipients verapamil or gallopamil or one of their physiologically compatible Contains acid addition salts as an active ingredient.

10. Use of verapamil and gallopamil and their physiological compatible salts for resorptive use as a cardiovascular therapeutic on the mucous membranes of the mouth, nasopharynx and rectum.