DE3338212A1 - 1-Methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones, their production, and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
1-Methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones, their production, and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Abstract
Description
1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione,1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.Process for their production and pharmaceutical products containing them preparations The invention relates to 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-diones of general formula I, processes for their preparation and pharmaceutical products containing them Preparations according to the claims.
In 1-Stellung nicht methyliertes Androsta-1.,4,6-trien-3,17-dion ist als Aromatasehemmer bekannt (Endocrinology 92 (1973) 866 und Cancer Research 42 (1982) 3360). Als Aromatasehemmer werden Verbindungen bezeichnet, die geeignet sind, die endogene Bildung von Östron bzw.Androsta-1., 4,6-triene-3,17-dione is not methylated in the 1-position known as aromatase inhibitors (Endocrinology 92 (1973) 866 and Cancer Research 42 (1982) 3360). Aromatase inhibitors are compounds that are suitable the endogenous formation of estrone or
Östradiol aus 4-Androsten-3,17-dion bzw. Testosteron durch Hemmung des für diese Umwandlung (Aromatisierung) verantwortlichen Enzymsystems (Aromatasen) teilweise oder ganz zu verhindern.Estradiol from 4-androstene-3,17-dione or testosterone by inhibition of the enzyme system (aromatases) responsible for this conversion (aromatization) partially or entirely to prevent.
-Es wurde nun ge£unden, daß durch Einführung einer 1-Methylgruppe in das Trienonsystem die Hemmung der Ostrogenbiosynthese gegenüber Androsta-1 ,4,6-trien-3,17-dion erheblich gesteigert wird.It has now been found that by introducing a 1-methyl group in the trienone system the inhibition of estrogen biosynthesis against androsta-1, 4,6-triene-3,17-dione is increased significantly.
Die Beeinflussung der PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) stimulierten Östrogensekretion durch 1,4,6-Androstatrien-3,17-dion (A) und durch erfindungsgemäßes 1-Methyl-androst1 ,416-trien-3, 17-dion (B) wurde bei infantilen weiblichen Ratten untersucht. Die durch Behandlung mit PMSG vermehrte Sekretion von Ostradiol kann durch Applikation von Inhibitoren der Ostrogenbio synthese (Aromatasehemmstoffen) vermindert werden.The influence of the PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) stimulated Estrogen secretion by 1,4,6-androstatriene-3,17-dione (A) and by inventive 1-methyl-androst1, 416-triene-3, 17-dione (B) was found in infantile female rats examined. The increased secretion of estradiol caused by treatment with PMSG can by applying inhibitors of estrogen biosynthesis (aromatase inhibitors) be reduced.
Versuch und Auswertung wurden wie folgt durchgeführt: 20 Tage alte weibliche Ratten wurden alle 2 Tage insgesamt 7 x mit 100 I.U. PMSG subcutan vorbehandelt. Ei-ne Stunde vor und 8 Stunden nach der letzten PMSG-Applikation (d 12 erhielten die Tiere die Testsubstanz durch Injektion.The experiment and evaluation were carried out as follows: 20 days old female rats were given a total of 7 x 100 I.U. PMSG pretreated subcutaneously. One hour before and 8 hours after the last PMSG application (d 12 received the animals the test substance by injection.
24 Stunden nach der letzten PMSGApplikation wurden die Tiere getötet. Im Serum wurde dann Östradiol radioimmunologisch bestimmt. In der folgenden Tabelle wird dieOstradiolkonzentration in nMol/l und die Standardabweichung angegeben.The animals were sacrificed 24 hours after the last PMSG application. Estradiol was then determined radioimmunologically in the serum. In the following table the ostradiol concentration is given in nmol / l and the standard deviation.
Tabelle
Als Inhibitoren der Östrogenbiosynthese sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung aller Krankheiten geeignet, die durch Östrogene bedingt oder von Östrogenen abhängig sind. Zu den Krankheiten, die mit den neuen Verbindungen behandelt werden können, gehören zum Beispiel die östrogen-abhängigen Tumore, wie zum Beispiel Mammacarcinom oder Prostatahyperplasie.As inhibitors of estrogen biosynthesis, the new compounds are of the general formula I suitable for the treatment of all diseases caused by estrogens conditional or dependent on estrogens. Among the diseases that come with the new Compounds that can be treated include, for example, the estrogen-dependent Tumors such as breast cancer or prostatic hyperplasia.
Dazu gehören auch östrogen-bedingte Zustände, wie zum Beispiel die Gynäkomastie.This also includes estrogen-related conditions, such as the Gynecomastia.
Ferner sind die neuen Verbindungen geeignet zur Beeinflussung der Fertilität, zum Beispiel beim Mann zur Behandlung der Oligospermie und bei der Frau zur Verhütung der Konzeption.Furthermore, the new compounds are suitable for influencing the Fertility, for example in men for the treatment of oligospermia and in women to prevent conception.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer der vorliegenden Art auch zur Behandlung des drohenden oder erfolgten Herzinfarkts geeignet. Es gibt Anzeichen dafür, daß erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Myocardinfarkt vorangehen (Am. J. Med. 73 (1982) 872). Eine Senkung des Ostrogenspiegels durch Verabreichung von Aromatasehemmern könnte zum Beispiel das Infarktrisiko herabsetzen.Aromatase inhibitors of the present type are also likely to be used Treatment of the impending or current heart attack suitable. There are signs that elevated estrogen levels in men precede myocardial infarction (Am. J. Med. 73 (1982) 872). A lowering of the estrogen level by the administration of For example, aromatase inhibitors could reduce the risk of heart attack.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Galenik durch Mischen mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing the compounds of the general formula I. The preparation of the preparations takes place after known methods of galenics by mixing with one for enteral, percutaneous pharmaceutical, organic or inorganic, suitable for parenteral administration inert carrier material.
In 1-Stellung unsubstituiertes 1,4,6-Androstatrien-3,17-dion wird gemäß US-Patent 3 020 294 durch Bromieren und Dehydrobromieren von 4-Androsten-3,17-dion unter Einführung von Doppelbindungen in 1,2- und 6,7-Stellung hergestellt.1,4,6-Androstatriene-3,17-dione which is unsubstituted in the 1-position is according to US Pat. No. 3,020,294 by brominating and dehydrobrominating 4-androstened-3,17-dione with the introduction of double bonds in 1,2- and 6,7-positions.
Die erfindungsgemäßen 1-Methyl-androsta-1 ,4,6-trien-3,17-dione der allgemeinen Formel 1 können nach diesem Verfahren nicht erhalten werden.The 1-methyl-androsta-1, 4,6-triene-3,17-diones according to the invention general formula 1 cannot be obtained by this method.
Auch die Dehydrierung von l-Methyl-l 7-hydroxy-5or-androst-1-en-3-on oder 1ß-Methyltestosteron mit Dichlordicyanobenzochinon oder Chloranil führt nicht über 1,4-ungesättigte Androstadiene hinaus.Also the dehydration of l-methyl-l 7-hydroxy-5or-androst-1-en-3-one or 1ß-methyltestosterone with dichlorodicyanobenzoquinone or chloranil does not work beyond 1,4-unsaturated androstadienes.
6 Die Einführung der G -Doppelbindung in 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel II gelingt gemäß Anspruch 5 durch Allylbromierung und Bromwasserstoffabspaltung sowie reduktive Entbromierung der 1-Brommethylverbindung nach folgendem Schema: Die Allylbromierung wird zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1 , 3-Dibrom-5 , 5-dimethylhydantoin oder Dibromtetrachlorethan in Gegenwart e-ines Radikalbildners wie Dibenzoylperoxid in einem Lösungsmittel vorgenommen.6 The introduction of the G double bond in 1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-diones of the general formula II is achieved according to claim 5 by allyl bromination and elimination of hydrogen bromide and reductive debromination of the 1-bromomethyl compound according to the following scheme: The allyl bromination is carried out, for example, with N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, 1,3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin or dibromotetrachloroethane in the presence of a radical generator such as dibenzoyl peroxide in a solvent.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetrachlorethylen infrage. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Lösung.The solvents used are preferably chlorinated hydrocarbons, such as carbon tetrachloride, chloroform or tetrachlorethylene in question. The reaction takes place at an elevated temperature, preferably at the boiling point the solution.
Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der 6 A -Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120 OC. Eine weitere Moglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß man die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.The elimination of hydrogen bromide with formation of the 6 A double bond takes place by heating the 6-bromine compound with basic agents, preferably with lithium bromide and lithium carbonate or with lithium bromide and calcium carbonate in an aprotic solvent such as dimethylformamide at temperatures of 50 up to 120 OC. Another way of splitting off HBr is to use the 6-bromo compound heated in collidine or lutidine.
Die Entbromierung der 1-Brommethylverbindung erfolgt durch Reduktion. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Natriumjodid in Eisessig, Tributylzinnhydrid oder Triphenylzinnhydrid in Toluol oder Tetrahydrofuran, Raney-Nickel in Methanol oder Chrom(II)-acetat in Dimethylformamid. Die Temperaturen bei der reduktiven Entbromierung betragen etwa 20 bis 100 OC.The debromination of the 1-bromomethyl compound takes place by reduction. Suitable reducing agents are, for example, sodium iodide in glacial acetic acid and tributyltin hydride or triphenyltin hydride in toluene or tetrahydrofuran, Raney nickel in methanol or chromium (II) acetate in dimethylformamide. The temperatures during the reductive debromination are about 20 to 100 OC.
Falls in 17-Stellung des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel II eine Alkanoyloxygruppe vorliegt, kann diese in üblicher Weise verseift und die freie 17-Ifydroxygruppe in an sich bekannter Weise oxydiert werden.If in the 17-position of the starting steroid of the general formula II an alkanoyloxy group is present, this can be saponified in the usual way and the free 17-Ifydroxygruppe be oxidized in a manner known per se.
Die Verseifung erfolgt beispielsweise mit einer anorganischen Hase in alkoholischer Lösung.The saponification takes place, for example, with an inorganic hare in alcoholic solution.
Die Oxydation wird vorzugsweise mit Chromsäurereagenzien (CrO3-lI2S04 oder CrO3-Pyridiii) oder mit Pyridiniumdichromat oder -chlorchromat durchgeführt.The oxidation is preferably carried out with chromic acid reagents (CrO3-lI2S04 or CrO3-pyridiii) or with pyridinium dichromate or chlorochromate.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können durch einfache Umsetzungen aus Vorprodukten hergestellt werden.The starting compounds of the general formula II are known or can be produced from preliminary products by simple reactions.
So kann zum Beispiel 17ß-Acetoxy- oder 17ß-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on aus 17ß-Acetoxy- oder 1 7ß-Hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on durch Bromierung und Dehydrobromierung hergestellt werden. Aus der 17ß-Hydroxyverbindung wird durch Oxydation mit CrO3-H2S04 1-Methyl-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion wie folgt erhalten: 6,01 g 17ß-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on werden in 100 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung werden 22 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt aus 6,67 g Cr03, 6 ml konzentrierter H2S04 und Auffüllen mit Wasser auf 100 ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend in Eiswasser gefällt, das Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 5,25 g 1-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 165 - 166 OC.For example, 17β-acetoxy- or 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-one from 17ß-acetoxy- or 17ß-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-one by bromination and dehydrobromination. The 17β-hydroxy compound becomes through Oxidation with CrO3-H2S04 1-methyl-androsta-1, 4-diene-3,17-dione obtained as follows: 6.01 g of 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-one are dissolved in 100 ml of acetone. 22 ml of a chromic acid solution (made from 6.67 g of Cr03, 6 ml concentrated H2S04 and fill up with water to 100 ml) at room temperature added dropwise. It is stirred for 1 hour and then precipitated in ice water, the product is filtered off with suction and dried. After recrystallization, one obtains from Acetone / hexane 5.25 g of 1-methylandrosta-1,4-diene-3,17-dione, melting point 165-166 OC.
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 4 1,6a-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion wird wie folgt hergestellt: a) Zu 7,62 g Kupfer-I-jodid in 60 ml Ether werden bei -40 OC 50 ml einer 1,6 molaren Lithiummethyl-Lösung in Ether zugetropft, wobei die Temperatur auf -15 OC ansteigt. Dazu wird eine Lösung von 5,97 g 6-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion (J. Chem. Soc. 1962, 29) in 40 ml Methylenchlorid zugetropft und-gekühlt, so daß die Badtemperatur auf -15 OC gehalten wird. Es wird anschließend 45 Minuten bei -2 OC nachgerührt.The starting material for Example 4 1,6a-dimethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione is prepared as follows: a) To 7.62 g of copper I-iodide in 60 ml of ether are added -40 ° C. 50 ml of a 1.6 molar lithium methyl solution in ether were added dropwise, the Temperature rises to -15 OC. A solution of 5.97 g of 6-methylandrosta-1,4-diene-3,17-dione is used for this purpose (J. Chem. Soc. 1962, 29) added dropwise in 40 ml of methylene chloride and cooled, see above that the bath temperature is kept at -15 OC. It will then take 45 minutes -2 OC stirred.
Nach Zerlegen mit Ammoniumchlorid-Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, der Methylenchloridextrakt mi Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 3,5 g 1a,6a-Dimethylandrost-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 111 - 112 °C. After decomposition with ammonium chloride solution, it is dissolved in methylene chloride added, the methylene chloride extract washed with ammonium chloride solution and water and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and extracted from isopropyl ether recrystallized. 3.5 g of 1a, 6a-dimethylandrost-4-ene-3,17-dione with a melting point are obtained 111-112 ° C.
b) 3,4 g 1,6a-Dimethyl-androst-4-en-3,17-dion werden in 150 ml Dioxan nach Zugabe von 1 ml 1N-Perchlorsäure und 300 mg 10 %iger Palladiumkohle hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat nach Zugabe von Natriumacetat eingedampft. Nach Lösen in Methylenchlorid, Waschen mit Wasser und Eindampfen werden 3,2 g Schaum erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml Eisessig gelöst, 1 ml Brom in 15 ml Eisessig dazugetropft und 5 Minuten nachgerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, das Produkt abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.b) 3.4 g of 1,6a-dimethyl-androst-4-en-3,17-dione are dissolved in 150 ml of dioxane hydrogenated after the addition of 1 ml of 1N perchloric acid and 300 mg of 10% palladium carbon. The catalyst is filtered off and the filtrate after addition of sodium acetate evaporated. After dissolving in methylene chloride, washing with water and evaporation 3.2 g of foam were obtained. This crude product is dissolved in 30 ml of glacial acetic acid, 1 ml of bromine added dropwise in 15 ml of glacial acetic acid and stirred for 5 minutes. It is felled in ice water, the product is filtered off, washed with water and dried.
Der Rückstand wird in 30 ml Dimethylformamid mit 21 g Lithiumbromid und 14 g Calciumcarbonat 4 Stunden bei 120 °C Badtemperatur gerührt. The residue is dissolved in 30 ml of dimethylformamide with 21 g of lithium bromide and 14 g of calcium carbonate were stirred at a bath temperature of 120 ° C. for 4 hours.
Nach dem Erkalten wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,2 g 1,6a-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 234 - 235 OC. After cooling, it is precipitated in ice water, filtered off with suction, washed and dried. Obtained after chromatography and recrystallization from acetone / hexane 1.2 g of 1,6a-dimethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione of melting point 234-235 ° C. are added.
Beispiel 1 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,i,6-trien-3-on a) 12 g 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1 ,4-dien-3-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 14,5 g N-Bromsuccinimid und 0,48 g Dibenzqylperoxid versetzt und 70 Minuten unter Rückfluß und Argonbegasung erhitzt.Example 1 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1, i, 6-trien-3-one a) 12 g 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1, 4-dien-3-one are in 200 ml of carbon tetrachloride dissolved, mixed with 14.5 g of N-bromosuccinimide and 0.48 g of dibenzyl peroxide and 70 Heated for minutes under reflux and gassing with argon.
Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Succinimid abfiltriert und das Filtrat mit Natriumsulfit-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. After cooling, the precipitated succinimide is filtered off and the filtrate was washed with sodium sulfite solution and water, dried and in vacuo constricted. The residue is chromatographed on silica gel.
Mit Methylenchlorid-Essigester wird das 17ß-Acetoxy-1-brommethyl-6-brom-androsta-1,4-ien-3-on eluiert. The 17ß-acetoxy-1-bromomethyl-6-bromo-androsta-1,4-ien-3-one is obtained with methylene chloride / ethyl acetate eluted.
b) 8,7 g 17ß-Acetoxy-1-brommethyl-6-brom-androsta-1,4-dien-3-on werden in 90 ml Dimethylformamid mit 6 g Lithiumbromid und 5 g Lithiumcarbonat 2 Stunden bei 90 °C Badtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze werden nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Aceton gewaschen, das Filtrat im Vakuum kqnzentriert, in Eiswasser gefällt, abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene rohe 17ß-Acetoxy-1-brommethyl-androsta-1,4,6-trien-3-on (6,7 g) wird in 200 ml Toluol gelöst, 20 ml Tributylzinnhydrid und 1 g Azoisobutyronitril hinzugefügt und 3 Stunden bei 70 °C Badtemperatur unter Argon gerührt.b) 8.7 g of 17β-acetoxy-1-bromomethyl-6-bromo-androsta-1,4-dien-3-one become in 90 ml of dimethylformamide with 6 g of lithium bromide and 5 g of lithium carbonate for 2 hours stirred at 90 ° C bath temperature. The inorganic salts are after cooling suctioned off, washed with acetone, the filtrate concentrated in vacuo, in ice water felled, vacuumed and dried. The crude 17β-acetoxy-1-bromomethyl-androsta-1,4,6-trien-3-one thus obtained (6.7 g) is dissolved in 200 ml of toluene, 20 ml of tributyltin hydride and 1 g of azoisobutyronitrile added and stirred for 3 hours at 70 ° C bath temperature under argon.
Anschließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt. The reaction solution is then largely evaporated on the rotary evaporator constricted.
Nach Chromatographie an Silicagel, Gradientenelution mit Methylenchlorid-Essigester, erhält man 3,5 g 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on, das nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 215 - 218 OC schmilzt. After chromatography on silica gel, gradient elution with methylene chloride-ethyl acetate, 3.5 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are obtained, which after recrystallization from acetone-hexane melts at 215-218 OC.
Beispiel 2 17ß-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on 2,96 g 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on werden in 30 ml Methanol und 14 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung aus 0,8 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonbegasung gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure und Einengen im Vakuum wird in Eiswasser gefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Isopropylether erhält man 2,38 g 17ß-Hydroxy-1-methyl-androsta-1 ,4,6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 208 - 211 OC, Beispiel 3 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dion 2,3 g 17ß-Hydroxy-1-methyl-androsta-1 ,416-trien-3-on werden in 60 ml Aceton und 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 5 °C mit 5 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt aus 6,67 g CrO3, 6 ml konzentrierter H2S04 und mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt) 15 Minuten gerührt.Example 2 17β-Hydroxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one 2.96 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are dissolved in 30 ml of methanol and 14 ml of methylene chloride, with a solution 0.8 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol are added and the mixture is 3 hours at room temperature stirred while gassing with argon. After neutralization with acetic acid and concentration in Vacuum is precipitated in ice water. The product is filtered off with suction and washed with water and dried. Obtained after recrystallization from methylene chloride-isopropyl ether 2.38 g of 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1, 4,6-trien-3-one with a melting point of 208 are added - 211 OC, Example 3 1-methyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione 2.3 g of 17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1 , 416-trien-3-one are dissolved in 60 ml of acetone and 20 ml of methylene chloride and with 0 - 5 ° C with 5 ml of a chromic acid solution (made from 6.67 g CrO3, 6 ml more concentrated H2S04 and made up to 100 ml with water) stirred for 15 minutes.
Anschließend wird in Eiswasser gefällt, das Produkt abgesaugt und getrocknet.It is then precipitated in ice water, and the product is filtered off with suction dried.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Ilexan erhält man 1,85 g 1-Methyl-androsta--1 ,416-trien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 185 - 186 Oc.After recrystallization from acetone-Ilexane, 1.85 g of 1-methyl-androsta-1 are obtained , 416-triene-3,17-dione of melting point 185-186 Oc.
Beispiel 4 1,6-Dimethyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dion 1,1 g 1,6-Dimethyl-androsta-1,4-dIen-3,17-dion werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 1,6-Dimethylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 215 -218 OC.Example 4 1,6-dimethyl-androsta-1,4,6-triene-3,17-dione 1.1 g of 1,6-dimethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione are implemented as in Example 1. 1,6-Dimethylandrosta-1,4,6-triene-3,17-dione is obtained of melting point 215-218 OC.
Beispiel 5 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on 4,8 g 17ß-Acetoxy-1-brommethyl-androsta-1,4,6-trien-3-on werden in 80 ml Eisessig mit 24 g Natriumjodid 20 Stunden bei Råumtemperatur gerührt. Anschließend wird in verdünnte Natriumthiosulfat-Lösung eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 3,2 g 17ß-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-on vom Schmelzpunkt 216 - 218 OC. Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung.Example 5 17β-Acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one 4.8 g of 17β-acetoxy-1-bromomethyl-androsta-1,4,6-trien-3-one are stirred in 80 ml of glacial acetic acid with 24 g of sodium iodide for 20 hours at room temperature. The precipitated sodium thiosulphate solution is then stirred into dilute sodium thiosulphate solution Sucked off the product, washed with water and dried. After recrystallization from Acetone-hexane gives 3.2 g of 17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4,6-trien-3-one from Melting point 216-218 ° C. The product is identical to that prepared according to Example 1 Link.
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