DE3242344A1 - Novel alkylenediamino derivatives, their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
Novel alkylenediamino derivatives, their preparation and medicaments containing these compoundsInfo
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Abstract
Description
Neue Alkylendiaminoderivate, ihre Herstellung und New alkylenediamine derivatives, their production and
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkylendiaminoverbindungen der allgemeinen Formel deren Additionssalze, insbesondere deren nhysiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere herzfrequenzsenkende Wirkungen.Medicaments containing these compounds The present invention relates to new alkylenediamino compounds of the general formula their addition salts, in particular their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids or bases and processes for their preparation. The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular heart rate lowering effects.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A eine Gruppe der Formeln in denen R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine AlkYlr Amino-, Nitro-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Hydroxycarbonylalkyl-Alkoxycarbonylalkyl- oder cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, R3 ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkanoylaminogruppe oder zusammen mit R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, R5 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylureido-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellen, wobei die oben erwähnten Gruppen in jedem Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, B eine Gruppe der Formeln -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2 - oder R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Imidazolylcarbonylgruppe und R eine Gruppe der Formel in der eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 ohlenstoffatonen substituierte n-Alkylent;ruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R8 und g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Cyangruppen oder Rs zusammen mit Rg eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil.In the above general formula I, A denotes a group of the formulas in which R2 is a hydrogen or halogen atom, an alkYlr amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, hydroxyalkyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl or cyclic alkyleneimino group with 4 to 3 carbon atoms in the alkylene part, R3 is a halogen atom, an alkoxy or alkanoylamino group or together with R2 an alkylenedioxy group with 1 or 2 carbon atoms, R4 is a hydrogen atom or an alkoxy group, R5 is a halogen atom, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a phenylureido, hydroxy, alkoxy, Alkylamino, dialkylamino or cyclic alkylenimino groups with 4 to 8 carbon atoms in the alkylene part and R6 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group, where the above-mentioned groups in each alkyl part can each contain 1 to 3 carbon atoms, B a group of Formulas -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2 - or R1 is a hydrogen atom, an alkyl, alkanoyl or alkoxycarbonylalkyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or an imidazolylcarbonyl group and R is a group of the formula in which an n-alkylene group with 2 to 4 carbon atoms optionally substituted by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, G is an n-alkylene group with 2 to 5 carbon atoms optionally substituted by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R7 is a hydrogen atom Alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, R8 and g, which can be the same or different, hydrogen or halogen atoms, alkyl or alkoxy groups each with 1 to 3 carbon atoms, trifluoromethyl or cyano groups or Rs together with Rg is an alkylenedioxy group with 1 or 2 carbon atoms and R10 is a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group with 1 to 3 carbon atoms in each alkyl part.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R10, E und G eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R1 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylmethyl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-, 2-Ethoxycarbonylethyl- oder 3-Ethoxycarbonylpropylgruppe, für R2 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms' der Methyl-, Ethyl-, propyl-, Isopropyl-, Amino-, Nitro-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Diisopropylamino-, Methyl-ethylamino-, Ethyl-propylamino-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-' Ethylthio-, Propylthio-, Hydroxymethyl -, 1 -Hydroxyethyl-, 1 -Hydroxy-n-propyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylmethyl-1-Ethoxycarbonylethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-; 1-Hydroxycarbonylethyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino- oder Octamethyleniminogruppe, für R3 die des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Formylamino-, Acetylamino-oder Propionylaminogruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, für R5 die des Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 3-Phenyl-ureido-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-' Propoxy-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-isopropylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Octamethyleniminogruppe, für R6 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, für R7 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Buten- (2) -yl-, Penten- (2) -yl- oder Isobuten- (2) -ylgruppe, für R8 bzw. Rg die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder für 8 zusammen mit Rg die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, für R10 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-' Isopropoxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino- oder Ethyl-propylarninogruppe, für E die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, 1-Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen- 9-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-npropylen-, 3-Ethyl-n-propylen-, 2-Propyl-n-propylen-oder 2-Methyl-n-butylengruppe und für G die der Ethylen- n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1 -Propylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-npropylen- oder 1-Propyl-n-propylengruppe in Betracht.For the definition of the radicals R1 to R10, E and G at the beginning The meanings mentioned come, for example, for R1 that of the hydrogen atom, the Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, formyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, 1-ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl or 3-ethoxycarbonylpropyl group, for R2 that of hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine atoms of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, amino, nitro, methylamino, Ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, methylethylamino, Ethyl propylamino, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylthio ' Ethylthio-, propylthio-, hydroxymethyl -, 1 -hydroxyethyl-, 1 -hydroxy-n-propyl-, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl-1-ethoxycarbonylethyl-, hydroxycarbonylmethyl-; 1-hydroxycarbonylethyl, Pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino or octamethyleneimino group, for R3 that of the fluorine, chlorine or bromine atom, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Formylamino, acetylamino or propionylamino group or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group, for R4 that of the hydrogen atom, the methoxy, ethoxy or propoxy group, for R5 that of the chlorine, bromine or iodine atom, the methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-phenyl-ureido, Hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, isopropylamino, Dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, methyl-ethylamino, methyl-isopropylamino, Pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or octamethyleneimino group, for R6 that of the hydrogen, chlorine or bromine atom, the methyl, ethyl, isopropyl, Methoxy, ethoxy or propoxy group, for R7 that of the hydrogen atom, the methyl, Ethyl-, propyl-, isopropyl-, allyl-, butene- (2) -yl-, pentene- (2) -yl- or isobutene- (2) -yl group, for R8 or Rg that of the hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, the methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethyl or Cyano group or for 8 together with Rg that of the methylenedioxy or ethylenedioxy group, for R10 that of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, Amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, Dipropylamino or ethyl propylamino group, for E that of the ethylene, n-propylene, n-butylene, 1-methylethylene, 2-ethyl-ethylene, 1-propyl-ethylene, 9-methyl-n-propylene, 2-methyl-n-propylene, 1-ethyl-n-propylene, 3-ethyl-n-propylene, 2-propyl-n-propylene or 2-methyl-n-butylene group and for G that of ethylene, n-propylene, n-butylene, n-pentylene, Methyl-ethylene, 2-methyl-ethylene, 1-propylethylene, 2-ethyl-ethylene, 1 1-methyl-n-propylene, 2-methyl-n-propylene, 3-methyl-n-propylene, 1-ethyl-n-propylene or 1-propyl-n-propylene group into consideration.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure bzw. Base, und desweiteren die neuen physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, ausgenommen N-/3-/N'-Methyl-N'-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino/-propylU-2- (2-amino-4 ,5-dimethoxy-phenyl) -ethylamin-hydrochlorid.Another object of the present invention are new pharmaceuticals, containing a compound of the above general formula I or its physiological Compatible addition salt with an inorganic or organic acid or Base, and also the new physiologically compatible addition salts with inorganic ones or organic acids or bases of the compounds of the above general formula I, except N- / 3- / N'-methyl-N '- (2- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -ethyl) -amino / -propylU-2- (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine-hydrochloride.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I, ausgenommen jedoch N-t3-/Ñ'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-propyl]-2-(2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl)-acetamid, N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phe ethyl)-amino7-propyl2-2-(2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin und s-L3-LN ' - (2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl/-2-(2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin und deren Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.Another preferred subject of the present invention are the new compounds of the above-mentioned general formula I, excluded but N-t3- / Ñ'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amino] -propyl] -2- (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl ) -acetamide, N- [3- [N'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -amino7-propyl2-2- (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine and s-L3-LN '- (2- (4-amino-3,5-dichloro-phenyl) -ethyl) -amino / -propyl / -2- (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) - ethylamine and their addition salts, in particular their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids or bases.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der B wie eingangs definiert ist, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl-, Ethoxycarbonylmethyl- oder Imidazolylcarbonylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Dimethylamino-, Piperidino-, Methoxy-, Methylthio-, Hydroxymethyl-, Hydroxycarbonylmethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe, R3 ein Chloratom, eine Methoxy- oder Acetylaminogruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R5 ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, 3-Phenylureio-oder Octamethyleniminogruppe, R6 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-oder Ethoxygruppe, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R8 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-oder Methoxygruppe oder R8 und Rg zusammen die Methylendioxygruppe, R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe, E und G jeweils eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.Preferred compounds of the above general formula I, however, are those in which B is as defined at the outset, R1 is a hydrogen atom, a methyl, Acetyl, ethoxycarbonylmethyl or imidazolylcarbonyl group, R2 is a hydrogen, Chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, Propylamino, dimethylamino, piperidino, methoxy, methylthio, hydroxymethyl, Hydroxycarbonylmethyl or methoxycarbonylmethyl group, R3 a chlorine atom, a Methoxy or acetylamino or together with R2 the methylenedioxy group, R4 a hydrogen atom or a methoxy group, R5 a chlorine or bromine atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy, methoxy, ethoxy, 3-phenylureio or Octamethyleneimino group, R6 a hydrogen, chlorine or bromine atom, a methyl, Methoxy or ethoxy group, R7 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an allyl group, R8 a hydrogen, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group, Rg is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or Methoxy group or R8 and Rg together the methylenedioxy group, R10 a hydrogen atom, a methyl, methoxy, amino or dimethylamino group, E and G each represent a straight-chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and their addition salts, in particular their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids or bases.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formeln in denen ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Aminogruppe und R5 eine Isobutyl-, tert.Butyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe darstellen, QH B eine -CO-, -CH2-CH2- oder -CH-CH2-Gruppe und R -eine Gruppe der Formel in der R8 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe, Rg ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten, darstellen, und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.However, particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which A is a group of the formulas in which a hydrogen atom, a methoxy or amino group and R5 is an isobutyl, tert-butyl, methoxy or ethoxy group, QH B a -CO-, -CH2-CH2- or -CH-CH2- group and R -a Group of formula in which R8 is a chlorine atom or a methoxy group, Rg is a chlorine atom or a methoxy group and R10 is a hydrogen atom, a methoxy or amino group, and their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids.
Erfindungsgemäß erhält manie neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom-, eine Alkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A - B - X ,(in) in der A und B wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder des gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Lactons hiervon, wenn R2 in o-Stellung die Hydroxymethylgruppe und B die -CO- oder -CH2-CO-Gruppe darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist und R1' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil darstellt.According to the invention, the new compounds of general formula I are obtained by the following process: a) For the preparation of compounds of general formula I in which R1 represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxycarbonylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in each alkyl part: reaction of a compound of general formula A - B - X, (in) in which A and B are defined as above and X represents a nucleophilic leaving group, or the lactone thereof optionally formed in the reaction mixture, if R2 is the hydroxymethyl group and B is the -CO- or -CH2-CO- group, with an amine of the general formula in which R is as defined at the outset and R1 'represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxycarbonylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl part.
Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -CO- und -CH2CO-Gruppe, so kommt als nukleophile Austrittsgruppe für den Rest X beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Imidazolyl- oder Ethoxycarbonyloxygruppe in Betracht.If B in a compound of the general formula II means the -CO- and -CH2CO- group, then comes as a nucleophilic leaving group for the remainder X, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy, phenoxy, benzyloxy, methylthio, Ethylthio, acetoxy, benzoyloxy, imidazolyl or ethoxycarbonyloxy groups into consideration.
Bedeutet B in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -CH2-CH2 - oder Gruppe, so kommt als nukleophile Austrittsgruppe für den Rest X beispielsweise ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Sulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe in Betracht.If B in a compound of the general formula II is -CH2-CH2 - or Group, the nucleophilic leaving group for the radical X is, for example, a chlorine, bromine or iodine atom, a sulfonyloxy group such as the methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch entstandenes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.The reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, Acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic one Base such as sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, which can also serve as a solvent, and optionally in the presence of an activating and / or dehydrating agent at temperatures between -25 and 2500C, but preferably at temperatures between -100C and the boiling point of the solvent used. Here needs a functional derivative of a possibly formed in the reaction mixture Compound of the general formula II not to be isolated, furthermore, the reaction can also be carried out without a solvent. Furthermore, during the implementation water produced by azeotropic distillation, e.g. by heating with toluene on the water separator or by adding a drying agent such as magnesium sulfate or molecular sieve are separated.
Als aktivierende und/oder wasserentziehende Mittel kommen beispielsweise ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, ein Phosphat wie Diethylchlorphosphonat oder Bis(o-nitrophenyl)-phenylphosphonat, ein Phosphoran wie (2,2,2-Trifluorethoxy)-triphenylphosphoran, ein N-Alkyl-pyridiniumsalz wie N-Methyl-2-chlor-pyridinium-jodid oder N-Methyl-2-fluorpyridinium-tosylat, N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid/4-Dimethyl amino-pyridin oder Chlorsulfonylisocyanat in Betracht. As activating and / or dehydrating agents, for example a chloroformic acid ester such as ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, a phosphate such as diethyl chlorophosphonate or bis (o-nitrophenyl) phenylphosphonate, a phosphorane such as (2,2,2-trifluoroethoxy) triphenylphosphorane, an N-alkyl-pyridinium salt such as N-methyl-2-chloro-pyridinium iodide or N-methyl-2-fluoropyridinium tosylate, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide / 4-dimethyl aminopyridine or chlorosulfonyl isocyanate.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die -CH2-CH2-Gruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 keine Nitrogruppe und R3 keine Alkanoylaminogruppe darstellen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A, R1 und R wie eingangs definiert sind und B' die -CH2CO-Gruppe darstellt.b) For the preparation of compounds of the general formula I in which B is the -CH2-CH2 group, R1 is a hydrogen atom or an alkyl group, R2 is not a nitro group and R3 is not an alkanoylamino group: Reduction of a compound of the general formula in which A, R1 and R are as defined at the outset and B 'represents the -CH2CO group.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem geeigneten Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 850C, durchgeführt. The reduction is preferably carried out in a solvent such as diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane with a suitable metal hydride such as lithium aluminum hydride or diborane at temperatures between 0 and 100 ° C., but preferably at temperatures between 25 and 850C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Alkyleniminogruppe und R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der B, R1 und R wie eingangs definiert sind und A' einen Pyridinrest bedeutet, in dem einer der Reste 5 oder R6 die für R 5 und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste Rg 5 oder R 6 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkylthiogruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii - R5 ,(VI) in der R5' eine Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.c) For the preparation of compounds of the general formula I in which R5 is an alkoxy, alkylamino, dialkylamino or cyclic alkyleneimino group and R6 is a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group: Reaction of a compound of the general formula in which B, R1 and R are as defined at the outset and A 'denotes a pyridine radical in which one of the radicals 5 or R6 has the meanings mentioned for R 5 and R6 and the other of the radicals Rg 5 or R 6 is a nucleophilic leaving group such as represents a halogen atom or an alkylthio group, for example a chlorine or bromine atom, a methylthio or ethylthio group, with a compound of the general formula Ii - R5, (VI) in which R5 'is an alkoxy, alkylamino, dialkylamino or cyclic alkyleneimino group having 4 to 8 carbon atoms, wherein the above-mentioned alkyl parts can each contain 1 to 3 carbon atoms.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Xylol gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalisalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1750C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. The reaction is carried out in a solvent such as xylene, if appropriate in the presence of an alkali salt of a compound of the general formula VI at increased Temperatures, e.g. at temperatures between 50 and 1750C, but preferably at the boiling point of the solvent used. The implementation however, it can also be carried out without a solvent.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe darstellt: Reduktive Aminierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel A - CO - CH0 ,(VII) in der A wie eingangs definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist und R1' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.d) For the preparation of compounds of general formula I in which B is the Group represents: Reductive amination of a compound of the general formula A - CO - CHO, (VII) in which A is as defined at the outset, which may be formed in the reaction mixture, with an amine of the general formula in which R is as defined at the outset and R1 'represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C, durchgeführt. The reaction is expediently carried out in a suitable solvent or mixed solvents such as methanol, ethanol or dioxane at temperatures between 0 and 100 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C., carried out.
Besonders vorteilhaft wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium- oder Natriumcyanborhydrid vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar, durchgeführt. The reductive amination in the presence is particularly advantageous a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium or sodium cyanoborohydride preferably at a pH of 6-7 and at room temperature, or in the presence a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon at a hydrogen pressure of 5 bar.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 in o-Stellung einen Hydroxycarbonylmethylrest darstellt:: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R3 und R wie Die Umsetzung erfolqt in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B.e) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom and R2 in the o-position is a hydroxycarbonylmethyl radical: hydrolysis of a compound of the general formula in which R, R3 and R as The reaction takes place in an aqueous solvent, for example
in Wasser, Ethanol/Wasser, Isoropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C, vorzugsweise jedoch in Gegenwart einer Alkalibase und bei der Siedetemseratur des Reaktionsgemisches.in water, ethanol / water, isoropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 50 and 1000C, but preferably in the presence of an alkali base and at the boiling temperature of the reaction mixture.
Erhält man erfindungsqemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Amino- oder Alkylaminogruppe, R3 eine fIydroxygruppe, 5 eine Hydroxy-oder Alkylaminogruppe, R7 ein Wasserstoffatom und/oder R10 eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt, so läßt sich diese mittels Alkylierung, Acylierung und/oder mittels N,N'-Carbonyldiimidazol in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkyl-, Alkanoyl-oder Imidazolylcarbonylgruppe, R2 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, R3 eine Alkoxy- oder Alkanoylaminogruppe, R5 eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe, R7 eine Alkyl-oder Alkenylgruppe und/oder R10 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, überführen und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Nitrogruppe darstellt, so läßt sich diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführen und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Hydroxycarbonylalkylgruppe darstellt, so läßt sich diese mittels Veresterung in eine entsprechende Alkoxycarbonylalkylverbindung der allgemeinen Formel I überführen.If a compound of the general formula is obtained according to the invention I, in which R1 is a hydrogen atom, R2 is an amino or alkylamino group, R3 is a fIydroxygruppe, 5 a hydroxy or alkylamino group, R7 a hydrogen atom and / or R10 represents an amino or alkylamino group, this can be achieved by means of alkylation, Acylation and / or by means of N, N'-carbonyldiimidazole into a corresponding compound of the general formula I, in which R1 is an alkyl, alkanoyl or imidazolylcarbonyl group, R2 is an alkylamino or dialkylamino group, R3 is an alkoxy or alkanoylamino group, R5 is an alkoxy or dialkylamino group, R7 is an alkyl or alkenyl group and / or R10 represents, converts and / or obtains an alkylamino or dialkylamino group a compound of the general formula I in which R2 represents a nitro group, this can be converted into a corresponding amino compound by means of reduction and / or a compound of the general formula I is obtained in which R2 is a hydroxycarbonylalkyl group represents, this can be converted into a corresponding alkoxycarbonylalkyl compound by esterification of the general formula I convert.
Die nachträgliche Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethyljodid oder Propylbromid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B.Post-alkylation is carried out with an alkylating agent, e.g. Methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl iodide or propyl bromide in the presence of an acid-binding agent By means of or with an aldehyde in the presence of a reducing agent, e.g.
mit Formaldehyd/Ameisensäure oder Natriumcyanborhydrid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durchgeführt.with formaldehyde / formic acid or sodium cyanoborohydride, at temperatures carried out between 0 and 1200C.
Die nachträgliche Acylierung wird mit Acylierungsmittel wie N,N'-Carbonyl-diimidazol, Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, welches gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser/Tetrahydrofuran, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei eine tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The subsequent acylation is carried out with acylating agents such as N, N'-carbonyl-diimidazole, Acetyl chloride, acetic anhydride or propionic anhydride, which at the same time also can serve as a solvent, optionally in a solvent such as water / tetrahydrofuran, Diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, optionally in the presence a base such as triethylamine or pyridine, with a tertiary organic base at the same time can also serve as a solvent, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably but carried out at room temperature. The reaction can also be carried out without a solvent be performed.
Die nachträgliche Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder mit Raney-Nickel/Hydrazin und bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt.The subsequent reduction is expediently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid with hydrogen in the presence a catalyst such as platinum or palladium / carbon at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or with Raney nickel / hydrazine and at temperatures between 0 and 750C, but preferably at temperatures between 20 and 500C.
Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol oder Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, Chlorwasserstoff, Chlorameisensäureäthylester, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The subsequent esterification is expediently carried out in a suitable Solvent, e.g. in an appropriate alcohol, pyridine, toluene or dioxane, in the presence of an acid-activating and / or dehydrating agent such as thionyl chloride, Hydrogen chloride, ethyl chloroformate, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N, N'-carbonyldiimidazole or by transesterification, e.g. with a corresponding carbonic acid diester, at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Additionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R2 einen Hydroxycarbonylalkylrest darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht. The compounds of general formula I obtained can be also in their addition salts, especially in their physiologically compatible ones Salts with inorganic or organic acids or bases if R2 is a hydroxycarbonylalkyl radical represents, convict. The acids here are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, Maleic acid or fumaric acid and, as bases, sodium hydroxide, potassium hydroxide or cyclohexylamine into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren. The compounds of the general formulas used as starting materials II to VIII are partially known from the literature or they are obtained from those known from the literature Procedure.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Überführung der entsprechenden Essigsäure in das entsprechende Amid, eine Verbindung der allgemeinen Formel V durch Alkylierung bzw. For example, a compound of the general formula is obtained in this way II by reacting a corresponding hydroxy compound with a corresponding one Halogenating agent, a compound of the general formula IV by conversion the corresponding acetic acid into the corresponding amide, a compound of the general Formula V by alkylation or
Acylierung eines entsprechenden Amins, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Selendioxid-Oxidation einer entsprechenden Acetoverbindung und eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch entsprechende Alkylierung eines entsprechenden Benzazepinderivates (siehe Europäische Patentanmeldung Nr. 82 103 931.0). Acylation of a corresponding amine, a compound of the general Formula VII by selenium dioxide oxidation of a corresponding aceto compound and a compound of the general formula VIII by appropriate alkylation of a corresponding benzazepine derivative (see European patent application No. 82 103 931.0).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung sowie eine Herabsetzung des 02-Bedarfs des Herzens. Außerdem stellen diese teilweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der in der europäischen Anmeldung 82 103 931.0 beschriebenen Verbindungen dar, insbesondere wenn R2 in o-Stellung eine Amino-, Hydroxycarbonylmethyl- oder Alkoxycarbonylmethylgruppe darstellt.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general Formula I and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids or bases have valuable pharmacological properties, in particular a heart rate lowering effect and a reduction in the 02 requirement of the heart. In addition, some of these are valuable intermediate products for production of the compounds described in European application 82 103 931.0, in particular when R2 is an amino, hydroxycarbonylmethyl or alkoxycarbonylmethyl group in the o-position represents.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 2,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid, B = 2-Chlor-4,S-dimethoxy-benzoesSure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-propylamid, C= 2-Methoxy-4-methylmercapto-benzoesäure-3-N-methyl-N (2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino9-propylamid, D = 2-tert.Butyl-pyridin-4-carbonsSure-3- N-methyl-W-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminog-propylamid, E = 2-Isobutyl-pyridin-4-carbonsäure-3-tN-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-propylamid, F = 2-Ethoxy-pyridin-4-carbonsäure-3- /t-methyl-N- (2- (3,4 -dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino)-propylamid, G = N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propy-2- (4, 5-dimethoxy-phenyl) -ethylamin-dihydrochlorid und H Lö- = '-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propylU-2-hydroxy-2-(4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-dihydrochlorid auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Wirkung auf die Herzfrequenz an Katzen: Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 4 bis 7 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2,5 -3,5 kg untersucht. Hierzu wurden die Katzen mit Chloralose (80 mg/kg i.v.) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wäßriger Lösung in die Vene saphena injiziert.For example, the compounds A = 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propylamide, B = 2-chloro-4, S-dimethoxy-benzoic acid-3-tÑ-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amino] -propylamide, C = 2-methoxy-4-methylmercapto-benzoic acid-3-N-methyl-N (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino9-propylamide, D = 2-tert-butyl-pyridine-4-carboxylic acid-3-N-methyl-W- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminog-propylamide, E = 2-isobutyl-pyridine-4-carboxylic acid-3-tN-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amino] -propylamide, F = 2-ethoxypyridine-4-carboxylic acid-3- / t-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino) -propylamide, G = N- [3- [N'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propy-2- (4, 5-dimethoxyphenyl) -ethylamine-dihydrochloride and H Lö- = '-Methyl-N' - (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propylU-2-hydroxy- 2- (4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine-dihydrochloride examined for their biological properties as follows: 1. Effect on heart rate on cats: The effect of the substances under investigation on the heart rate was per dose on 4 to 7 cats of both sexes of average weight from 2.5-3.5 kg examined. For this the cats were with Chloralose (80 mg / kg IV) anesthetized. The substance to be examined was in aqueous solution injected into the saphenous vein.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines
Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen
registriert: Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
In der folgenden Tabelle sind die EC30, die Dosis bei welcher eine
30%ige Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 4 Vorhöfen graphisch ermittelt
wurde, angegeben:
So konnten beispielsweise nach der intravenösen Applikation der Substanzen G und H auch in einer hohen Dosis von 20 mg/kg an Mäusen keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtet werden.For example, after intravenous administration of the substances Even in a high dose of 20 mg / kg in mice, G and H did not have any toxic side effects to be observed.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Sinustachykardien verschiedener Genese und zur Prophylaxe und Therapie ischämischer Herzerkrankungen.Because of their pharmacological properties, they are suitable according to the invention manufactured compounds for the treatment of sinus tachycardias of various origins and for the prophylaxis and therapy of ischemic heart diseases.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,10 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten iiblichen Trägerstoffen und/oder Verdiinnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/0thanol, Wasser/ Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve an appropriate effect is expediently 0.10 to 1.5 mg / kg body weight two to four times a day, preferably 0.2 to 1.0 mg / kg body weight. For this purpose, according to the invention prepared compounds of general formula I and their physiologically acceptable Acid addition salts with inorganic or organic acids, optionally in Combination with other active substances, together with an or several inert usual carriers and / or thinners, e.g. with corn starch, Lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, Water / polyethylene glycol, propylene glycol, carboxymethyl cellulose or fatty ones Substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, drops, ampoules, juices or work in suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2,4,5-TrimethOxy-benzoesäure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq/-propylamid a) 2,4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid Eine Suspension von 4,2 g (0,02 Mol) 2,4,5-Trimethoxybenzoesäure in 10 ml Chloroform wird mit 3 ml Thionylchlorid versetzt und anschließend 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 2,4,5-Trimethoxy-benzoic acid-3-t-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amineq / -propylamide a) 2,4,5-Trimethoxybenzoyl chloride A suspension of 4.2 g (0.02 mol) of 2,4,5-trimethoxybenzoic acid 3 ml of thionyl chloride are added in 10 ml of chloroform and then 2 hours refluxed. The resulting solution is concentrated in vacuo.
Ausbeute: 4,6 g (100 e der Theorie) b) 2,4,5-TrimethOxy-benzoesäure-3-tN-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq/-propylamid Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 4,6 g 2,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid bei 15-20°C zu einer Lösung von 5,05 g (0,02 Mol) 3-tN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino-propylamin und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und eine Stunde 0 bei 20 C gerührt. Anschließend wird mehrfach mit Wasser extrahiert, über Magensiumsulfat getrocknet und über Kieselgel mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt. Yield: 4.6 g (100 e of theory) b) 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-3-tN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq / -propylamide A solution of 4.6 g of 2,4,5-trimethoxybenzoyl chloride is obtained while cooling with ice in 10 ml of methylene chloride at 15-20 ° C. to a solution of 5.05 g (0.02 mol) of 3-tN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-propylamine and 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine in 20 ml of methylene chloride were added dropwise and one Stirred at 20 ° C. for 0 hour. It is then extracted several times with water, over Magnesium sulfate and dried over silica gel with methylene chloride and increasing Part of ethanol purified.
Ausbeute: 4,2 g (47,2 % der Theorie), -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm (CO) C24H34N206 (446,6) Ber.: C 64,55 H 7,67 N 6,27 Gef.: 64,80 7,35 6,33 Beispiel 2 2-Chlor-4,5-dimethoxy-benzoesAure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-propylamid 3,25 g (0,015 Mol) 2-Chlor-4,5-dimethoxy-benzoesäure werden in 42 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 2,7 g (0,0165 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden zur rohen Lösung 3,8 g (0,015 Mol) 3-EN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamin, gelöst in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft und weitere 3 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Bildung eines weißen, feinkristallinen Niederschlaqs wird der Ansatz einrotiert, in Methylenchlorid gelöst, mit in Natronlauge extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt. Yield: 4.2 g (47.2% of theory), -1 IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm (CO) C24H34N206 (446.6) Calc .: C 64.55 H 7.67 N 6.27 Found: 64.80 7.35 6.33 example 2 2-Chloro-4,5-dimethoxy-benzoic acid-3-t-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-propylamide 3.25 g (0.015 mol) of 2-chloro-4,5-dimethoxy-benzoic acid are dissolved in 42 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved and 2.7 g (0.0165 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole were added. After 2 hours Stirring at room temperature, 3.8 g (0.015 mol) of 3-EN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propylamine are added to the crude solution, dissolved in 5 ml of absolute tetrahydrofuran, added dropwise and at 20 ° C. for a further 3 hours touched. After the formation of a white, finely crystalline precipitate, the batch becomes concentrated in a rotary evaporator, dissolved in methylene chloride, extracted with sodium hydroxide solution and washed with water washed. The organic phase is dried over magnesium sulfate and over aluminum oxide Purified with methylene chloride and increasing proportions of ethanol.
Ausbeute: 3,2 g (47,5 % der Theorie) IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1650 cm (CO) C23 31 2 5 (451,0) Ber.: C 61,25 H 6,93 Cl 7,86 N 6,21 Gef.: 60,94 6,89 8,23 6,04 Beispiel 3 2-Methoxy-4-methylmercapto-benzoesäure-3-/N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel ib durch Umsetzung von 2-Methoxy-4-methylmercapto-benzoylchlorid mit 3-/N-Methyl-N- (2(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoJ-propylamin Ausbeute: 48,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 64-66 C Beispiel 4 5-Brom-2,4-dimethoxy-benzoesäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino7-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 5-Brom-2,4-dimethoxy-benzoesäure mit 3-8N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl) -aminoJ-propylamin.Yield: 3.2 g (47.5% of theory) IR spectrum (methylene chloride): 1650 cm (CO) C23 31 2 5 (451.0) Calc .: C 61.25 H 6.93 Cl 7.86 N 6.21 Found: 60.94 6.89 8.23 6.04 Example 3 2-Methoxy-4-methylmercapto-benzoic acid-3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -amino] -propylamide Prepared analogously to the example ib by reacting 2-methoxy-4-methylmercapto-benzoyl chloride with 3- / N-methyl-N- (2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamine Yield: 48.8% of theory, Melting point: 64-66 ° C Example 4 5-Bromo-2,4-dimethoxy-benzoic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino7-propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 5-bromo-2,4-dimethoxy-benzoic acid with 3-8N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / propylamine.
Ausbeute: 47,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-83 0C Beispiel 5 2,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-N-z3-N'-methyl-NE-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-N-methyl-amid Hergestellt analog Beispiel 1b durch Umsetzung von 2,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid mit 3-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl-N'-methylamin.Yield: 47.5% of theory, melting point: 82-83 ° C. Example 5 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-N-z3-N'-methyl-NE- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propyl] -N-methyl-amide Prepared analogously to Example 1b by reacting 2,4,5-trimethoxy-benzoyl chloride with 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propyl-N'-methylamine.
Ausbeute: 26,1 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1625 cm 1 (CO) C25 36 2 6 (460,6) Ber.: C 65,20 H 7,88 N 6,08 Gef.: 65,27 7,83 6,06 Beispiel 6 4,5-Dimethoxy-2-methylmercapto-benzoesäure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminq/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-2-methylmercapto-benzoesäure mit 3-LN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino/-propylamin.Yield: 26.1% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1625 cm 1 (CO) C25 36 2 6 (460.6) Calc .: C 65.20 H 7.88 N 6.08 Found: 65.27 7.83 6.06 Example 6 4,5-dimethoxy-2-methylmercapto-benzoic acid-3-tÑ-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq / -propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 4,5-dimethoxy-2-methylmercapto-benzoic acid with 3-LN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propylamine.
Ausbeute: 32,6 z der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm (CO) 24 34 2 5 (462,6) Ber.: C 62,31 H 7,41 N 6,06 S 6,93 Gef.: 61,91 7,25 5,98 6,90 Beispiel 7 2, 4-Dimethoxy-benzoesäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminq/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 2,4-Dimethoxybenzoesäure mit 3-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino2-propylamin.Yield: 32.6% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm (CO) 24 34 2 5 (462.6) Calc .: C 62.31 H 7.41 N 6.06 S 6.93 Found: 61.91 7.25 5.98 6.90 Example 7 2,4-Dimethoxy-benzoic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq / -propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 2,4-dimethoxybenzoic acid with 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino2-propylamine.
Ausbeute: 53,0 % der Theorie, -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm -1 (CO) C23H32N205 (416,5) Ber.: C 66,32 H 7,74 N 6,73 Gef.: 66,27 7,46 6,28 Beispiel 8 5-Chlor-2-(piperidyl-1)-benzoesäure-3-N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ettyl)-amino-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 5-Chlor-2-(piperidyl-1 ) -benzoesäure mit 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamin.Yield: 53.0% of theory, -1 IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm -1 (CO) C23H32N205 (416.5) Calc .: C 66.32 H 7.74 N 6.73 Found: 66.27 7.46 6.28 Example 8 5-Chloro-2- (piperidyl-1) -benzoic acid-3-N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ettyl) -amino-propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 5-chloro-2- (piperidyl-1) benzoic acid with 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / propylamine.
Ausbeute: 49,2 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1650 cm (CO) C26H36ClN303 (474,1) Ber.: C 65,88 H 7,65 Cl 7,48 N 8,86 Gef.: 65,88 7,16 7,63 8,74 Beispiel 9 4-Acetamino-2-methoxy-benzoesäure-3-EN-methyl-N- (2<3, 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminq/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 4-Acetamino-2-methoxy-benzoesäure mit 3-LN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-propylamin.Yield: 49.2% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1650 cm (CO) C26H36ClN303 (474.1) Calcd .: C 65.88 H 7.65 Cl 7.48 N 8.86 Found: 65.88 7.16 7.63 8.74 Example 9 4-Acetamino-2-methoxy-benzoic acid-3-EN-methyl-N- (2 <3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminq / -propylamide Manufactured analogously to the example 2 by reacting 4-acetamino-2-methoxy-benzoic acid with 3-LN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino-propylamine.
Ausbeute: 76,2 % der Theorie, -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm (CO) C24H33N305 (443,5) Ber. : C 64,99 H 7,56 N 9,47 Gef. : 64,93 7,16 9,37 Beispiel 10 4,5-DimethOxy-2-nitro-benzoesäure-3-t-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminog-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzoesäure mit 3-LN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino7-propylamin.Yield: 76.2% of theory, -1 IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm (CO) C24H33N305 (443.5) calc. : C 64.99 H 7.56 N 9.47 Found: 64.93 7.16 9.37 Example 10 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzoic acid-3-t-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminog-propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzoic acid with 3-LN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino7-propylamine.
Ausbeute: 65,0 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1660 cm -1 (CO) 23 31 3 7 (461,5) Ber.: C 60,00 H 6,78 N 9,13 Gef.: 60,30 7,03 9,05 Beispiel 11 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesSure-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino2-propylamid 4,6 g (0,01 Mol) 4, 5-Dimethoxy-2-nitro-benzoesäure-3-ßN-methyl N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamid, gelöst in 300 ml Ethanol, werden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Anwesenheit von Raney-Nickel 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und über Kieselgel mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt.Yield: 65.0% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1660 cm -1 (CO) 23 31 3 7 (461.5) Calc .: C 60.00 H 6.78 N 9.13 Found: 60.30 7.03 9.05 example 11 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoic acid 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino2-propylamide 4.6 g (0.01 mol) 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzoic acid-3-ßN-methyl N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamide, dissolved in 300 ml of ethanol, are at room temperature hydrogenated for 8 hours under a hydrogen pressure of 5 bar in the presence of Raney nickel. The catalyst is filtered off, and the filtrate is concentrated in vacuo and passed over silica gel Purified with methylene chloride and increasing proportions of ethanol.
Ausbeute: 2,74 g (63,7 E der Theorie), -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm (CO) C23H 33N305 (431,5) Ber.: C 64,02 H 7,71 N 9,74 Gef.: 63,95 7,79 9,30 Beispiel 12 4, 5-Dimethoxy-2-N ,N' -dimethylamino-benzoesäure-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminQ/-propylamid 4,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure-3-tÑ-methyl-N-t2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-propylamid, 8 ml (0,1 Mol) 40%ige wässrige Formaldehyd-Lösung und 1,9 g (0,03 Mol) Natriumcyanborhydrid in 40 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur während 10 Minuten mit 1 ml Essigsäure versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird nochmals 1 ml Essigsäure zugetropft. 30 Minuten wird nachgerührt, mit 150 ml Diethyläther verdünnt, 3 mal mit je 40 ml 1 molarer Kalilauge und 1 mal mit 40 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt.Yield: 2.74 g (63.7 units of theory), -1 IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm (CO) C23H 33N305 (431.5) Calc .: C 64.02 H 7.71 N 9.74 found: 63.95 7.79 9.30 Example 12 4,5-Dimethoxy-2-N, N'-dimethylamino-benzoic acid 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amineQ / -propylamide 4.3 g (0.01 mol) of 2-amino-4,5-dimethoxy-benzoic acid-3-tÑ-methyl-N-t2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-propylamide, 8 ml (0.1 mol) of 40% strength aqueous formaldehyde solution and 1.9 g (0.03 mol) of sodium cyanoborohydride in 40 ml of acetonitrile are mixed with 1 ml of acetic acid at room temperature for 10 minutes offset. After stirring for 2 hours, a further 1 ml of acetic acid is added dropwise. 30 minutes is stirred, diluted with 150 ml of diethyl ether, 3 times with 40 ml of 1 molar Potassium hydroxide solution and extracted once with 40 ml of water and dried over magnesium sulfate. The filtrate is concentrated in vacuo and over aluminum oxide with methylene chloride and increasing proportion of ethanol purified.
Ausbeute: 1,4 g (30,4 z der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1650 cm (CO) C25 37 3 5 (459,6) Ber.: C 65,34 H 8,11 N 9,14 Gef.: 65,63 7,87 9,07 Beispiel 13 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3,4-dimethOxyphenyl)-ethyl)-amino/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure mit 3-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminog-propylamin.Yield: 1.4 g (30.4% of theory), IR spectrum (methylene chloride): 1650 cm (CO) C25 37 3 5 (459.6) Calc .: C 65.34 H 8.11 N 9.14 Found: 65.63 7.87 9.07 Example 13 3,4-Dimethoxyphenylacetic acid-3-t-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propylamide Prepared analogously to Example 2 by reacting 3,4-dimethoxyphenylacetic acid with 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminog-propylamine.
Ausbeute: 50,0 z der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1660 cm (CO) C24H34N205 (430,5) Ber.: C 66,95 H 7,96 N 6,50 Gef.: 66,66 7,83 6,54 Beispiel 14 N-~3-/N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propylL-2-(4t5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-dShydrochlorid 12,9 g (0,03 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminol-propylamid werden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 45 Minuten mit 180 ml einer ein molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 26 Stunden bei 200C gerührt und nach Versetzen mit 60 ml 6 molarer Salzsäure im Vakuum eingeengt. Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.Yield: 50.0% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1660 cm (CO) C24H34N205 (430.5) Calc .: C 66.95 H 7.96 N 6.50 Found: 66.66 7.83 6.54 Example 14 N- ~ 3- / N'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propylL-2- (4t5-dimethoxyphenyl) -ethylamine-d-hydrochloride 12.9 g (0.03 mol) of 3,4-dimethoxyphenylacetic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminol-propylamide are dissolved in 400 ml of absolute tetrahydrofuran and at room temperature under nitrogen for 45 minutes with 180 ml of a one molar solution of diborane in tetrahydrofuran offset. It is stirred for 26 hours at 200 ° C. and, after addition of 60 ml, 6 molar Hydrochloric acid concentrated in vacuo. The approach is based on concentrated sodium hydroxide solution Adjusted to pH 9 and extracted 3 times with 200 ml of methylene chloride each time. The organic Phase is over magnesium sulfate dried, concentrated in vacuo and the residue obtained over alumina with methylene chloride and increasing Part of ethanol purified. The product obtained in this way is dissolved in acetone and with ethereal hydrochloric acid precipitates the dihydrochloride.
Ausbeute: 7,35 g t50,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 189-190,50C Beispiel 15 N-Acetyl-N-L3-/Ñ'-methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amingJ-propyl2-2-(4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin 1,67 g (0,004 Mol) N-/3-/N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl/-2-(4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin werden in 10 ml (0,1 Mol) Acetanhydrid gelöst und 2 Stunden bei 200C gerührt. Es wird mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 9 eingestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.Yield: 7.35 g (50.1% of theory), melting point: 189-190.50C Example 15 N-Acetyl-N-L3- / Ñ'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amineJ-propyl2-2- (4,5-dimethoxyphenyl) - ethylamine 1.67 g (0.004 mol) N- / 3- / N'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propyl / -2- (4.5 -dimethoxyphenyl) -ethylamine are dissolved in 10 ml (0.1 mol) of acetic anhydride and stirred at 200C for 2 hours. It is adjusted to pH 9 with saturated potassium carbonate solution, with methylene chloride extracted, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
Ausbeute: 1,1 g (58,5 % der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1640 cm 1 (CO) m/e = 458 Beispiel 16 N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-hydroxy-2-(4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-dihydrochlorid 2,52 g (0,014 Mol) 3,4-Dimethoxyacetophenon werden in 12 ml Dioxan und 0,7 ml Wasser gelöst, 1,63 g (0,0147 Mol) Selendioxid zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand wird abgesaugt, das Filtrat mit 3,53 g (0,014 Mol) 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino7-propylamin eine Stunde bei 35 °C gerührt, mit 100 ml absolutem Ethanol verdünnt, 2,0 g (0,053 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Restliches Natriumborhydrid wird mit Aceton zerstört und anschließend im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid und steigendem Anteil Ethanol gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.Yield: 1.1 g (58.5% of theory), IR spectrum (methylene chloride): 1640 cm 1 (CO) m / e = 458 Example 16 N- [3- [N'-Methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propyl] -2 -hydroxy-2- (4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine dihydrochloride 2.52 g (0.014 mol) of 3,4-dimethoxyacetophenone are dissolved in 12 ml of dioxane and 0.7 ml of water dissolved, 1.63 g (0.0147 mol) of selenium dioxide were added and the mixture was refluxed for 2 hours. The residue is filtered off with suction, the filtrate with 3.53 g (0.014 mol) of 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino7-propylamine Stirred for one hour at 35 ° C, diluted with 100 ml of absolute ethanol, 2.0 g (0.053 Mol) sodium borohydride added and 12 hours at room temperature touched. Remaining sodium borohydride is destroyed with acetone and then in vacuo constricted. The residue obtained is dissolved in methylene chloride, extracted with water, dried over magnesium sulfate and over alumina with methylene chloride and increasing Part of ethanol purified. The product obtained in this way is dissolved in acetone and with ethereal hydrochloric acid precipitates the hydrochloride.
Ausbeute: 1,7 g (23,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172-1750C Beispiel 17 2-(1-Phenyl-ureido-3)-pyridin-3-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Phenyl-ureido-pyridin-3-carbonsäure und 3-tN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminog-propylamin.Yield: 1.7 g (23.9% of theory), melting point: 172-1750C Example 17 2- (1-Phenyl-ureido-3) -pyridine-3-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-phenyl-ureido-pyridine-3-carboxylic acid and 3-tN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminog-propylamine.
Ausbeute: 16 % der Theorie, C26 33 5 4 (479,6) Ber.: C 65,12 H 6,94 N 14,60 Gef.: 64,54 6,50 14,62 Beispiel 18 2-tert.Butyl-pyridin-4-carbonsäure-3-/Ñ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino]-propyiantid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-tert.Butyl-pyridin-4-carbonsäure und 3-rN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propylamin.Yield: 16% of theory, C26 33 5 4 (479.6) Calcd .: C 65.12 H 6.94 N 14.60 Found: 64.54 6.50 14.62 Example 18 2-tert-Butyl-pyridine-4-carboxylic acid-3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl ) -ethyl) -amino] -propyiantide Prepared analogously to Example 2 from 2-tert-butyl-pyridine-4-carboxylic acid and 3-rN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propylamine.
Ausbeute: 54,6 % der Theorie, C24 35 3 3 (413,6) Ber.: C 66,79 H 8,64 N 9,74 Gef.: 67,05 8,01 10,14 Beispiel 19 2-Isobutyl-pyridin-4-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Isobutyl-pyridin-carbonsäure und 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoJ-propylamin.Yield: 54.6% of theory, C24 35 3 3 (413.6) Calc .: C 66.79 H 8.64 N 9.74 Found: 67.05 8.01 10.14 Example 19 2-Isobutyl-pyridine-4-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-isobutyl-pyridine-carboxylic acid and 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / propylamine.
Ausbeute: 74,2 % der Theorie, 24 35 3 3 (413,6) Ber.: C 66,79 H 8,64 N 9,74 Gef.: 66,60 8,40 10,10 Beispiel 20 2-Ethoxy-pyridin-4-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Ethoxy-pyridin-4-carbonsäure und 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoJ-p ropylamin.Yield: 74.2% of theory, 24 35 3 3 (413.6) Calc .: C 66.79 H 8.64 N 9.74 Found: 66.60 8.40 10.10 Example 20 2-Ethoxypyridine-4-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -amino / -propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-ethoxypyridine-4-carboxylic acid and 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-p ropylamine.
Ausbeute: 57,5 % der Theorie, C22H31N304 (401,5) Ber.: C 65,81 H 7,78 N 10,47 Gef.: 65,60 7,60 10,16 Beispiel 21 2-Chlor-pyridin-3-carbonsäure-3-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino/-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-pyridin-3-carbonsäure, 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoU-propylamin.Yield: 57.5% of theory, C22H31N304 (401.5) calc .: C 65.81 H 7.78 N 10.47 Found: 65.60 7.60 10.16 Example 21 2-Chloro-pyridine-3-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -amino / -propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-chloro-pyridine-3-carboxylic acid, 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoU-propylamine.
Ausbeute: 83,3 % der Theorie, C20H26C1N303 (391,9) Ber.: C 61,29 H 6,68 N 10,72 Cl 9,05 Gef.: 60,85 6,28 10,37 9,90 Beispiel 22 2-Octamethylenimino-pyridin-3-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamid 3,5 g (8,9 mMol) 2-Chlor-pyridin-3-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propylamid und 7 g (55 mMol) Octamethylenimin werden 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Das überschüssige Octamethylenimin wird im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende Rohprodukt wird über Kieselgel gereinigt.Yield: 83.3% of theory, C20H26C1N303 (391.9) calc .: C 61.29 H. 6.68 N 10.72 Cl 9.05 Found: 60.85 6.28 10.37 9.90 Example 22 2-Octamethyleneimino-pyridine-3-carboxylic acid-3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-propylamide 3.5 g (8.9 mmol) of 2-chloro-pyridine-3-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) ) amino / propylamide and 7 g (55 mmol) of octamethyleneimine are heated to 130 ° C. for 3 hours. The excess Octamethyleneimine is distilled off in vacuo. The remaining crude product will Purified over silica gel.
Ausbeute: 1,7 g (22,2 % der Theorie), 28 42 4 3 (482,7) Ber.: C 64,84 H 7,92 N 9,42 Gef.: 64,60 7,70 9,27 Beispiel 23 2-Hydroxy-6-methyl-pyridin-3-carbonsäure-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Hydroxy-6-methyl-pyridin-3-carbonsäure und 3-8Ñ-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminol-propylamin.Yield: 1.7 g (22.2% of theory), 28 42 4 3 (482.7) calc .: C 64.84 H 7.92 N 9.42 Found: 64.60 7.70 9.27 Example 23 2-Hydroxy-6-methyl-pyridine-3-carboxylic acid 3- [N-methyl-N- (2- (3 , 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino-propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-hydroxy-6-methyl-pyridine-3-carboxylic acid and 3-8N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminol-propylamine.
Ausbeute: 13,5 * der Theorie, C21H29N304 (387,5) Ber.: C 62,20 H 7,71 N 10,31 Gef.: 61,90 7,59 10,00 Beispiel 24 2-Chlor-6-methyl-pyridin-3-carbonsäure-3-tN-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor- 6-methyl-pyridin- 3-carbonsäure und 3-[N-Methyl-N-(2-3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-propylamin.Yield: 13.5 * of theory, C21H29N304 (387.5) calc .: C 62.20 H 7.71 N 10.31 Found: 61.90 7.59 10.00 Example 24 2-Chloro-6-methyl-pyridine-3-carboxylic acid-3-tN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propylamide Prepared analogously to Example 2 from 2-chloro-6-methyl-pyridine-3-carboxylic acid and 3- [N-methyl-N- (2-3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-propylamine.
Ausbeute: 51,4 z der Theorie, C21H28C1N303 (405,9) Ber.: C 61,14 H 6,95 N 10,35 Cl 8,73 Gef.: 61,25 6,99 10,75 8,29 Beispiel 25 4,6-Dichlor-pyridin-3-carbonsäure-3-/Ñ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4,6-Dichlor-pyridin-3-carbonsäure und 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propylamin.Yield: 51.4% of theory, C21H28C1N303 (405.9) calc .: C 61.14 H. 6.95 N 10.35 Cl 8.73 Found: 61.25 6.99 10.75 8.29 Example 25 4,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid-3- / Ñ-methyl-N- ( 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propylamide Prepared analogously to Example 2 from 4,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid and 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino / propylamine.
Ausbeute: 61,2 % der Theorie, C20H25C12N303 x HCl (462,8) Ber.: C 51,90 H 5,66 N 9,08 Cl 22,98 Gef.: 51,72 5,59 9,40 22,85 Beispiel 26 4, 6-Diethoxy-pyridin-3-carbonsäure-3-/N-methyl-N- <2- <3, 4-dimethoxy-phenyi) -ethyl) -aminoJ-propylamid Zu einer Lösung von Natriumethylat, hergestellt aus 0,7 g (14,6 mMol) Natriumhydrid (50 % in bl) in 50 ml absolutem Xylol und 1,83 ml absolutem Ethanol, wird eine Suspension von 1,3 g (3,05 mMol) 4,6-Dichlor-pyridin-3-carbonsäure-3-/Ñ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminog-propylamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht und anschliessend zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Methylenchloridphase nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Ethanol/konz. Ammoniak (90:10:0,5) gereinigt.Yield: 61.2% of theory, C20H25C12N303 x HCl (462.8) calc .: C 51.90 H 5.66 N 9.08 Cl 22.98 Found: 51.72 5.59 9.40 22.85 Example 26 4,6-Diethoxypyridine-3-carboxylic acid-3- / N-methyl -N- <2- <3, 4-dimethoxy-phenyi) -ethyl) -aminoJ-propylamide To a solution of Sodium ethylate, prepared from 0.7 g (14.6 mmol) of sodium hydride (50% in bl) in 50 ml of absolute xylene and 1.83 ml of absolute ethanol, a suspension of 1.3 G (3.05 mmol) 4,6-dichloro-pyridine-3-carboxylic acid-3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminog-propylamide given. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and then concentrated to dryness. The residue is taken up in methylene chloride with water washed and the methylene chloride phase after drying over sodium sulfate Evaporated dry. The crude product obtained is over silica gel with ethyl acetate / ethanol / conc. Ammonia (90: 10: 0.5) purified.
Ausbeute: 1,1 g (80 % der Theorie), C24H35N305 (445,6) Gef.: C 64,50 H 7,70 N 8,77 Ber.: 64,70 7,92 8,42 Beispiel 27 2-Hydroxymethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure-3-LÑ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino-proD[lamid 6,2 g (0,03 Mol) 6,7-Dimethoxy-isochroman-on-2 und 7,6 g Methyl-N- ( 2- ( 3 , 4 -dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino-propylamin werden in 100 ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.Yield: 1.1 g (80% of theory), C24H35N305 (445.6) found: C 64.50 H 7.70 N 8.77 Calc .: 64.70 7.92 8.42 Example 27 2-Hydroxymethyl-4,5-dimethoxy-phenylacetic acid-3-L-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-proD [lamid 6.2 g (0.03 mol) 6,7-dimethoxy-isochroman-one-2 and 7.6 g methyl-N- (2- (3, 4 Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino-propylamine are in 100 ml of ethanol for 4 hours refluxed. The solvent is distilled off in vacuo and the residue Purified by column chromatography on silica gel.
Elutionsmittel: Methylenchlorid + 1 % Ethanol.Eluant: methylene chloride + 1% ethanol.
Ausbeute: 10,3 g (74,6 % der Theorie) (viskoses bl) -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3600 cm (OH) 1650 cm (CO) 1515 cm (Amid-II) Beispiel 28 2-Nitro-4,5-dimethoxy-phenylessigsdure-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propyiamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Nitro-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure und 3-/N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-aminol-propylamin.Yield: 10.3 g (74.6% of theory) (viscous b1) -1 IR spectrum (Methylene chloride): 3600 cm (OH) 1650 cm (CO) 1515 cm (Amid-II) Example 28 2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl acetic acid-3- / N-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propyiamide Prepared analogously to Example 2 from 2-nitro-4,5-dimethoxyphenylacetic acid and 3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminol-propylamine.
Ausbeute: 94,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-103 0C Beispiel 29 N-Imidazolyl-N-/3-/Ñ'-methyl-N'-l2-(3,4-dimethOxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2- (2-n-propylamino-4,5-dimethoxyphenyl)-ethylamin 2,4 g (5 mMol) N-[3-[N'-methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl/-2-(2-n-propylamino-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin und 1,6 g (9,5 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Im Vakuum wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und 3 mal mit 2n Natronlauge und 1 mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel mit Methylenchlorid und 1 % Methanol gereinigt.Yield: 94.6% of theory, melting point: 102-103 ° C. Example 29 N-imidazolyl-N- / 3- / Ñ'-methyl-N'-l2- (3,4-dimethOxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propyl] -2- (2-n-propylamino-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine 2.4 g (5 mmol) N- [3- [N'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) - ethyl) -amino / -propyl / -2- (2-n-propylamino-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine and 1.6 g (9.5 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole are in 100 ml of acetonitrile for 3 hours refluxed. The solvent is distilled off in vacuo, the residue dissolved in ethyl acetate and extracted 3 times with 2N sodium hydroxide solution and once with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and dried over silica gel Purified with methylene chloride and 1% methanol.
Ausbeute: 1,3 g (52 % der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3390-1 cm (NH) 2830 cm 1 (Methoxyl) 2800 cm (N-Alkyl) 1660 cm 1 (CO) Beispiel 30 N-/3-/' -Methyl-N' - (2- <3 , 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoJ-propylU-2-(2-amino-4,5-dLmethoxy-phenyl)-ethylamin-trihydrochlorid Zu 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Dioxan werden unter Rühren und Rückfluß 4,5 g (10 mMol) 2-Amino-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure-3-tN-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino 2-propylamid, gelöst in 150 ml Dioxan, zugetropft. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten mit Wasser, 0,8 ml 15%ige Natronlauge und anschließend mit 2,4 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Hydroxid-Niederschlag wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid und 10 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Aus Aceton wird durch Zugabe von etherischer Salzsäure das Trihydrochlorid gefällt.Yield: 1.3 g (52% of theory), IR spectrum (methylene chloride): 3390-1 cm (NH) 2830 cm 1 (methoxyl) 2800 cm (N-alkyl) 1660 cm 1 (CO) Example 30 N- / 3- / '-Methyl-N' - (2- <3, 4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminoJ-propylU-2- (2-amino-4,5-dLmethoxyphenyl) -ethylamine trihydrochloride To 0.8 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of dioxane are added with stirring and reflux 4.5 g (10 mmol) of 2-amino-4,5-dimethoxyphenylacetic acid 3-tN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino 2-propylamide, dissolved in 150 ml of dioxane, added dropwise. The suspension is refluxed for 6 hours heated and after cooling with water, 0.8 ml of 15% sodium hydroxide solution and then mixed with 2.4 ml of water. The precipitated hydroxide is suctioned off, washed with tetrahydrofuran and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is purified over silica gel with methylene chloride and 10% methanol as the eluent. The trihydrochloride is precipitated from acetone by adding ethereal hydrochloric acid.
Ausbeute: 2,5 g (46,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 186-188°C (Zers.).Yield: 2.5 g (46.3% of theory), melting point: 186-188 ° C. (decomp.).
Beispiel 31 N-L3-/Ñ'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminof-propylS-2-(2-carboxymethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz 4,9 g (10 mMol) 1-/7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2-on- 3-yl/-3-/N-methyl-N- ( 2- ( 3, $-dimethoxy-phenyl ) -ethylamino/-propan-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 60 ml 25%iger Natronlauge und 50 ml Ethanol 50 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der wässrig-alkalische Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt. Zur Entfernung des restlichen Ausgangsmaterials wird der Rückstand in Wasser gelöst und in einem Flüssig-Extraktor 8 Stunden mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt.Example 31 N-L3- / Ñ'-Methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -aminof-propylS-2- (2-carboxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine sodium salt 4.9 g (10 mmoles) of 1- / 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl / -3- / N-methyl-N - (2- (3, $ -dimethoxyphenyl) -ethylamino / -propane hydrochloride are in one Mixture of 60 ml of 25% sodium hydroxide solution and 50 ml of ethanol under reflux for 50 hours cooked. The alcohol is distilled off in vacuo and the aqueous-alkaline residue extracted several times with methylene chloride. The extract is made over magnesium sulfate dried, concentrated in vacuo. To remove the remaining starting material the residue is dissolved in water and 8 hours in a liquid extractor with Ether extracted. The aqueous solution is concentrated in vacuo.
Ausbeute: 3,5 g (70,5 % der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1600 cm 1 (COO Beispiel 32 N-/3-LN'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl/-2-(2-carbmethoxy-methyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-dihydrochlorid In eine Lösung von 1,25 g (2,5 mMol) N-/3-/Ñ'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonyl-methyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz in 100 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 15%iger Natronlauge gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid + 3 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Aus Aceton wird mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.Yield: 3.5 g (70.5% of theory), IR spectrum (methylene chloride): 1600 cm 1 (COO Example 32 N- / 3-LN'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propyl / -2- (2-carbmethoxymethyl-4,5- dimethoxyphenyl) ethylamine dihydrochloride In a solution of 1.25 g (2.5 mmol) N- / 3- / Ñ'-methyl-N '- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propyl] - 2- (2-hydroxycarbonyl-methyl-4,5-dimethoxyphenyl) -ethylamine, sodium salt hydrogen chloride is passed in under reflux in 100 ml of methanol for 3 hours. That Solvent is distilled off in vacuo, the residue in 15% sodium hydroxide solution dissolved and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified over silica gel with methylene chloride + 3% methanol as the eluent. The dihydrochloride is precipitated from acetone with ethereal hydrochloric acid.
Ausbeute: 850 mg (60,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144-1450C.Yield: 850 mg (60.7% of theory), melting point: 144-1450C.
Beispiel 33 N-Carbethoxymethyl-N-3 , 4-dimethoxy-phenacetyl-N' -methyl-N -/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyS 3-diaminopropan Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4-Dimethoxyphenyl-essigsäure und N-CarbethOxymethyl-N'-methyl-N'-t2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-1,3-diaminopropan.Example 33 N-Carbethoxymethyl-N-3, 4-dimethoxyphenacetyl-N'-methyl-N - / 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyS 3-diaminopropane Prepared analogously to Example 2 from 3,4-dimethoxyphenylacetic acid and N-carbethoxymethyl-N'-methyl-N'-t2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl / 1,3-diaminopropane.
Ausbeute: 58,1 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 2830 cm 1 (Methoxyl) -1 2800 cm (N-Alkyl) -1 1745 cm (Ester-CO) 1645 cm (Amid-CO) Beispiel 34 4,5-Dimethoxy-2-methyl-benzoesäure-3-[methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propylamid Hergestellt analog Beispiel 1b durch Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-2-methyl-benzoylchlorid mit 3-LN-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino-propylamin.Yield: 58.1% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 2830 cm 1 (methoxyl) -1 2800 cm (N-alkyl) -1 1745 cm (ester-CO) 1645 cm (amide-CO) example 34 4,5-Dimethoxy-2-methyl-benzoic acid 3- [methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propylamide Prepared analogously to Example 1b by reacting 4,5-dimethoxy-2-methyl-benzoyl chloride with 3-LN-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino-propylamine.
Ausbeute: 23,3 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1650 cm (CO) 24 34 2 5 Ber.: C 66,95 H 7,96 N 6,51 Gef.: 66,14 7,85 6,40 Beispiel 35 N-/3-eN'-Methyl-N'-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino7-propy2-2-(2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylaminhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 30 aus 2-Amino-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure-3-/N-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino/-propylamid und Lithiumaluminiumhydrid.Yield: 23.3% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1650 cm (CO) 24 34 2 5 Calc .: C 66.95 H 7.96 N 6.51 Found: 66.14 7.85 6.40 Example 35 N- / 3-eN'-methyl-N '- (2- (4-amino-3,5-dichloro-phenyl) -ethyl) -amino7-propy2-2- (2-amino-4,5-dimethoxy- phenyl) ethylamine hydrochloride Prepared analogously to Example 30 from 2-amino-4,5-dimethoxyphenylacetic acid 3- / N-methyl-N- (2- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -ethyl) -amino / propylamide and lithium aluminum hydride.
Schmelzpunkt: 182-1880C (Zers.).Melting point: 182-1880C (dec.).
Beispiel 36 2-Amino-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure-3-8Ñ-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-aming/-proPylamid 12,7 g 2-Nitro-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure-3-/N-methyl-N-(2-(4-amino-3, 5-dichlor-phenyl) -ethyl) -amino]-propylamid werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das so erhaltene Amin ist ein bl; Ausbeute: 12 g (100 z der Theorie), -1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1660 cm (CO-N# 3390, 3490 cm (NH2) W-Spektrum (Ethanol): 242 nm (0,16) 300 nm (0,075) Beispiel 37 N-L3-/N'-Methyl-N'-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-amin~/-propyl/-2- (2-carboxymethyl-4, 5-dimethoxyphenyl) -ethylamin-Natriumsalz Hergestellt analog Beispiel 31 aus 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,stetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl)-amino/-propan, Ausbeute: 72,4 % der Theorie, IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1600 cm (COO ).Example 36 2-Amino-4,5-dimethoxyphenylacetic acid-3-8N-methyl-N- (2- (4-amino-3,5-dichloro-phenyl) -ethyl) -amine / -proPylamide 12.7 g of 2-nitro-4,5-dimethoxyphenylacetic acid-3- / N-methyl-N- (2- (4-amino-3, 5-dichlorophenyl) -ethyl) -amino] -propylamide are dissolved in 150 ml of methanol in the presence of 2 g of Raney nickel hydrogenated at room temperature and 3 bar hydrogen pressure. Filter from the The catalyst is removed and the filtrate is concentrated in vacuo. The amine thus obtained is a bl; Yield: 12 g (100% of theory), -1 IR spectrum (methylene chloride): 1660 cm (CO-N # 3390, 3490 cm (NH2) W spectrum (ethanol): 242 nm (0.16) 300 nm (0.075) example 37 N-L3- / N'-methyl-N '- (3- (3,4-dimethoxyphenyl) -amine ~ / -propyl / -2- (2-carboxymethyl-4, 5-dimethoxyphenyl) ethylamine sodium salt Prepared analogously to Example 31 from 1- [7,8-dimethoxy-1,3,4, tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N- methyl-N- (3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propyl) -amino / -propane, Yield: 72.4% of theory, IR spectrum (methylene chloride): 1600 cm (COO).
Beispiel I Tabletten zu 40 mg 2,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-3-8Ñ-methyl-N-(2-(3, 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino/-propylamid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 40,0 mg Milchzucker 94,0 mg Maisstärke 40,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 180,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Maisstärke gemischt und mit Polyvinylpyrrolidon in wäßriger Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm-Maschenweite geschlagen und bei 45 0C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit Magnesiumstearat gemischt. Die fertige Mischung wird zu Tabletten verpreßt.Example I Tablets containing 40 mg of 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-3-8Ñ-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino / -propylamide Composition: 1 tablet contains: Active ingredient 40.0 mg lactose 94.0 mg corn starch 40.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 180.0 mg Manufacturing process: The active ingredient is mixed with milk sugar and corn starch and mixed with polyvinylpyrrolidone in water Solution moistened. The moist mass is passed through a sieve with 1.6 mm mesh size beaten and dried at 45 ° C. in a circulating air drying cabinet. The dry granules is passed through the same sieve again and mixed with magnesium stearate. the the finished mixture is compressed into tablets.
Tablettengewicht: 180 mg Tablettendurchmesser: 8 mm Form: biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Tablet weight: 180 mg Tablet diameter: 8 mm Shape: biplane with facet on both sides and one-sided dividing notch.
Beispiel II Dragees mit 20 mg 2,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-3-Ñ-methyl-N-(2- (3 , 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino/-propylamid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 20,0 mg Milchzucker 70,0 mg Maisstärke 25,2 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mq Magnesiumstearat 0,8 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Granulatherstellung erfolgt analog Beispiel I. Das fertige Granulat wird zu Draqeekernen verpreßt.Example II Dragees with 20 mg of 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-3-Ñ-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino / -propylamide 1 tablet core contains: active substance 20.0 mg lactose 70.0 mg corn starch 25.2 mg Polyvinyl pyrrolidone 4.0 mq magnesium stearate 0.8 mg 120.0 mg Manufacturing process: The production of granules takes place analogously to Example I. The finished granules are compressed to form Draqee cores.
Kerngewicht: 120,0 mg Kerndurchmesser: 7,0 mm Wölbungsradius: 6,0 mm Auf die Kerne wird auf bekannte Art eine Schicht, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht, aufgetragen. Die fertigen Drageekerne werden mit Wachs poliert. Core weight: 120.0 mg Core diameter: 7.0 mm Radius of curvature: 6.0 mm In a known manner, a layer consisting essentially of sugar is placed on the kernels and talc is applied. The finished tablet cores are polished with wax.
Beispiel III Ampullen mit 15 mg 2,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-3-tÑ-methyl-N-(2-(3Z4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propvlamid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Weinsäure 4,0 mg Polyethylenglykol 600 100,0 mg 1 N-Salzsäure 0,2 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Zusatzstoffe werden in Wasser für Injektionszwecke gelöst, sterilfiltriert und in 5-ml-Ampullen abgefüllt.Example III Ampoules with 15 mg of 2,4,5-trimethoxy-benzoic acid-3-t-methyl-N- (2- (3Z4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino / -propvlamide 1 ampoule contains: active substance 15.0 mg tartaric acid 4.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg 1 N hydrochloric acid 0.2 mg water for injections ad 5.0 ml Manufacturing process: The active ingredient and additives are dissolved in water for injections, sterile filtered and filled into 5 ml ampoules.
Beispiel IV Suppositorien mit 50 mo 2,4,S-Trimethoxy-benzoesäure-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenvl)-ethyl)-aminoU-propvlamid 1 Zäpfchon enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Hartfett (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 500,0 mg Herstellungsverfahren: Das Hart fett wird geschmolzen. Bei 38 0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Diese wird dann auf 350C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Formen ausgegossen.Example IV Suppositories with 50 mo of 2,4, S-trimethoxy-benzoic acid-3- / N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoU-proplamide 1 suppository contains: active substance 50.0 mg hard fat (e.g. Witepsol H 19 and Witepsol W 45) 1 450.0 mg 1 500.0 mg Manufacturing process: The hard fat is melted. At 38 ° C., the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. These is then cooled to 350C and poured into slightly pre-cooled molds.
Zäpfchengewicht: 1,5 g Suppository weight: 1.5 g
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Date | Code | Title | Description |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |