DE3228306A1 - METHOD FOR PRODUCING POLYANIC ANTIBIOTICS AND A NEW TETRAAN ANTIBIOTIC WITH EFFECTIVENESS AGAINST FUNGI - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING POLYANIC ANTIBIOTICS AND A NEW TETRAAN ANTIBIOTIC WITH EFFECTIVENESS AGAINST FUNGIInfo
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Description
Polyen-Antibiotika weisen konjugierte Doppelbindungen in ihrer Struktur auf, die diesen Verbindungen außerordentlich interessierende biologische Eigenschaften verleihen .Polyene antibiotics have conjugated double bonds in their structure, the biological properties of these compounds of extraordinary interest to lend .
Beispiele für solche Verbindungen sind Amphotericin B (US-Patentschrift 2 908 611 und 2 908 612), der Philip-IS pinen-Komplex (britische Patentschrift 783 486), Nystatin (britische Patentschrift 866 600), Pimaricin, das auch als Tennecetin oder Natamycin bekannt ist (britische Patentschrift 852 883 und deutsche Patentschrift 10 24 206), Candicidin (US-Patentschrift 2 992 162) usw. Diese Substanzen können aufgrund ihres UV- und IR-Spektrums und Chromatographischer Verfahren (Papier-, Dünnschicht- oder Hochdruckchromatographie) voneinander unterschieden werden.Examples of such compounds are Amphotericin B (U.S. Patents 2,908,611 and 2,908,612), of Philip-IS pinene complex (British patent 783,486), nystatin (British Patent 866,600), Pimaricin, das also known as tennecetin or natamycin (British patent 852 883 and German patent 10 24 206), Candicidin (US Pat. No. 2,992,162) etc. These substances can, due to their UV and IR spectrum and chromatographic processes (paper, Thin-layer or high-pressure chromatography) can be distinguished from one another.
Die Polyen-Antibiotika werden hauptsächlich von Mikroorganismen der Ordnung Actinomycetales, insbesondere von Streptqmyces und Streptoverticillium gebildet.The polyene antibiotics are mainly used by microorganisms of the order Actinomycetales, in particular formed by Streptqmyces and Streptoverticillium.
Die Biosynthese dieser Verbindungen verläuft gewöhnlich unter Bildung mehrerer Polyene im gleichen Kulturmedium.The biosynthesis of these compounds usually proceeds with the formation of several polyenes in the same culture medium.
Der Wirkungsmechanismus auf die eukaryotischen Zellen besteht in der Wirkung auf die Membransterine, die eine -10 Auflösung der Zelle bewirken, so daß die von diesen Sterinen verliehene selektive Permeabilität geändert wird.The mechanism of action on the eukaryotic cells is the action on the membrane sterols, which cause the cell to dissolve, so that the selective permeability conferred by these sterols is changed.
Die Polyene werden .in starkem Maße auf medizinischem Gebiete angewandt, aufgrund ihrer Toxizität bei intravenöser Verabreichung jedoch hauptsächlich äußerlich oder oral, da sie in dieser Verabfolgungsform praktisch nicht toxisch sind.The polyenes are, to a large extent, used in medicine Areas applied, but mainly externally due to their toxicity when administered intravenously or orally, as they are practically non-toxic in this form of administration.
Was die Polyene jedoch zur Zeit so interessant macht, ist der Unterschied in ihrer Wirkung auf die Permeabilität der Membran von Tumorzellen oder normaler Zellen. Eine weitere interessierende Eigenschaft beruht darauf, daß einige dieser Verbindungen (Candicidin) bei oraler Verabreichung den Blutchloesterinspiegel herabsetzen.What makes the polyenes so interesting at the moment, however, is the difference in their effect on permeability the membrane of tumor cells or normal cells. Another interesting property is based on that some of these compounds (candicidin), when administered orally, lower blood cholesterol levels.
Es ist auch bekannt, daß bestimmte Polyene gegen eine Hypertrophie der Prostata wirken. Dies ist der Grund, warum man nach Mikroorganismen gesucht hat, die diese Substanzen bilden.It is also known that certain polyenes against a Prostate hypertrophy act. This is the reason why people have been looking for microorganisms that have this Form substances.
Die Erfindung beschreibt die Herstellung verschiedenerThe invention describes the manufacture of various
Polyene, die gegen Fungi wirksam sind. Herausragend unter diesen ist das neue als Ab 400 bezeichnete Polyen, das das Wachstum von Fungi und Hefen hemmt, so -\q daß es zur Behandlung von Infektionen angewandt werden kann, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, die zu den erwähnten Klassen gehören, und zwar sowohl bei Tieren als auch bei Pflanzen.Polyenes that are effective against fungi. Prominent among these is the new as from designated 400 polyene that inhibits the growth of fungi and yeasts so - \ q that it can be used to treat infections caused by pathogenic microorganisms belonging to the aforementioned categories, and both in animals and in plants.
-| 5 Ab 400 wird durch aerobe Züchtung eines zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismus gebildet, der als Streptomyces sp. Stamm SF-1 (ASA) bezeichnet wurde. Ein weiteres Charakteristikum dieses Mikroorganismus besteht in der Bildung anderer Polyene, wobei die Menge des gebildeten, bereits bekannten Tetraens, Pimaricin, besonders hervorzuheben ist.- | 5 From 400, one becomes a genus through aerobic breeding Streptomyces belonging microorganism formed, which as Streptomyces sp. Strain SF-1 (ASA). There is another characteristic of this microorganism in the formation of other polyenes, whereby the amount of the already known tetraene, pimaricin, is particularly noteworthy.
Die Erfindung beschreibt auch die Gewinnung und Identifizierung dieser Substanzen, sowie das Wirkumsspektrum von Ab 400.The invention also describes the extraction and identification of these substances, as well as the spectrum of activity from 400.
Der angegebene Mikroorganismus wurde aus einer Bodenprobe
aus der Umgebung von Madrid isoliert und bei der ^u ANTIBIOTICOS, S.A. in Leon, Spanien gehörenden Kultur.
Sammlung unter der Bezeichnung Streptomyces sp. Sv
SF-1 (ASA) und der National Collection of Industr--Bacteria
(NCIB), Torry Research Station, Aber'"?.
Schottland unter der Nr. NCIB 11 738 hinterlegt.The specified microorganism was isolated from a soil sample from the vicinity of Madrid and owned by the ^ u ANTIBIOTICOS, SA in Leon, Spain.
Collection under the name Streptomyces sp. Sv
SF-1 (ASA) and the National Collection of Industr-Bacteria (NCIB), Torry Research Station, But '"?.
Scotland deposited under No. NCIB 11 738.
Für die taxonomische Bestimmung des Mikroorganismus wur-For the taxonomic determination of the microorganism,
-|0 den die Richtlinien in "The Actinomycetales" von Sykes und Skinner (1973) Academic Press herangezogen. Dabei kam man zu dem Schluß, daß der Mikroorganismus zur Gattung Streptomyces gehört, da er ein Luftmycel mit Sporophoren aufweist, die viele Sporen in Ketten enthalten, die weder im Kreis noch in Kapseln angeordnet sind. Eine Aufteilung des Mycels wurde nicht beobachtet.- | 0 using the guidelines in "The Actinomycetales" by Sykes and Skinner (1973) Academic Press. It was concluded that the microorganism belongs to the genus Streptomyces because it has an aerial mycelium with sporophores containing many spores in chains that are neither arranged in a circle nor in capsules. Division of the mycelium was not observed.
Für die Bestimmung der Art wurden die Methoden von Shirling und Gottlieb in "International Streptomyces Project"-ISP-(Int. J. Sist. Bacteriology Band 16 (1966) Seite 313 bis 40) angewandt. Unter dem Kontrastmikroskop zeigte der Mikroorganismus SF-1 (ASA) spiralförmige Sporophoren mit 1 bis 6 mehr oder weniger geschlossenen Spiralen in ISP-3 und ISP-4 Medium mit Ketten von über zehn 0,8 χ 0,5,um ovalen Sporen. In ISP-2 undFor the determination of the species the methods of Shirling were used and Gottlieb in "International Streptomyces Project" -ISP- (Int. J. Sist. Bacteriology Volume 16 (1966) Pages 313 to 40) applied. Under the contrast microscope, the microorganism SF-1 (ASA) showed spirals Sporophores with 1 to 6 more or less closed spirals in ISP-3 and ISP-4 medium with chains of about ten 0.8 χ 0.5 to oval spores. In ISP-2 and
ISP-5 Medium weisen diese Sporophore keine wirklichen Spiralen auf, sondern mehr oder weniger geschlossene Haken, die sich manchmal zu einer Spirale schließen. Die Sporen haben unter dem Elektronenmikroskop eine warzige Oberfläche.ISP-5 medium has no real sporophores Spirals, but more or less closed hooks that sometimes close to form a spiral. The spores have a warty surface under the electron microscope.
Die Charakteristika der Kulturen in den verschiedenen Medien sind in der Tabelle I zusammengestellt.The characteristics of the cultures in the different Media are compiled in Table I.
-IO Alle Kulturen wurden bei 28 C hergestellt. Die Farben wurden auf zwei verschiedenen Wegen bestimmt. Einmal nach dem "Code Universal des Couleurs" von E. Seguy (1936), herausgegeben von P. Lechevalier (Paris) und zum anderen subjektiv unter Verwendung der üblichen-IO All cultures were made at 28C. The colors were determined in two different ways. Once after the "Code Universal des Couleurs" by E. Seguy (1936), edited by P. Lechevalier (Paris) and on the other hand subjectively using the usual
15 Bezeichnungen für die Farben.15 names for the colors.
Das Spektrum für die assimilierte Stickstoffquelle (N) ist in der Tabelle II wiedergegeben. Als Basismedium wurde 1 % Glucose und 1,5 % Agar (Luedemann G.M. Int. J. Sist. Bacteriol. Band 21 (1971) Seite 240 bis 47) verwendet.The spectrum for the assimilated nitrogen source (N) is given in Table II. The base medium used was 1 % glucose and 1.5 % agar (Luedemann GM Int. J. Sist. Bacteriol. Volume 21 (1971) pages 240 to 47).
Das Spektrum für die assimilierte Kohlenstoffquelle (C) wurde nach der Methode von Shirling, E.B. und Gottlieb,The spectrum for the assimilated carbon source (C) was made according to the method of Shirling, E.B. and Gottlieb,
D. (Int. J. Sist. Bacteriol. Band 16 (1966) Seite 313D. (Int. J. Sist. Bacteriol. Volume 16 (1966) page 313
bis 340) zusammengestellt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgeführt.to 340). The results are in the Table III listed.
Die physiologischen Charakteristika sind in der jLe le IV angegeben. Zusammengefaßt, der untersuchte Stamm hat die folgender taxonomischen Eigenschaften:The physiological characteristics are in the jLe le IV indicated. In summary, the strain studied has the following taxonomic properties:
Ref. MediumRef. Medium
Zeit, TageTime, days
Wachstum growth
LuftmycelAerial mycelium
Substratmycel Substrate mycelium
lösliches Pigmentsoluble pigment
BemerkungenRemarks
ISP-2 Agar
Hefe-MalzISP-2 agar
Yeast malt
2121
Orange 180Orange 180
gräulichgreyish
violettviolet
Rot 116Red 116
schwärzlichblackish
braunBrown
stark Braun kein pH-Indikator strong brown no pH indicator
samtartiges Wachstum, reichliche Sporenbildungvelvety growth, abundant spore formation
ISP-3
HafermehlISP-3
Oatmeal
ISP-4 Agar
Stärke SalzeISP-4 agar
Starch salts
2121
2121
Violett 675 dunkelgrauviolett Violet 675 dark gray violet
Violett 675 dunkelgrauviolett Violet 675 dark gray violet
Violett 687Purple 687
rötlichreddish
kastanienbraunmaroon
Violett 687Purple 687
rötlichreddish
kastanienbraunmaroon
sehr hellvery bright
spärlichsparse
samtartiges Wachstum, gute Sporenbildungvelvety growth, good spore formation
samtartiges Wachstum, mäßige Sporenbildungvelvety growth, moderate spore formation
ISP-5 Agar Glycerin-Asparagin 21ISP-5 Agar Glycerol-Asparagine 21
Bennet AgarBennet Agar
mit CaCCL (0,1 %) 14with CaCCL (0.1%) 14
Violett 675 dunkelgrauviolett Violet 675 dark gray violet
rötlichbraun 707
hellpurpurschwarz reddish brown 707
light purple black
Gelb 312 grünlich schwarzYellow 312 greenish black
Violett 641 rußschwarz Violet 641 soot black
stark braun kein pH-Indikator strong brown no pH indicator
kein pH-Indikator no pH indicator
samtartiges Wachstum, reichliche Sporenbildungvelvety growth, abundant spore formation
samtartiges Wachstum, wenige Sporen ,·'■' Zunahme in der Sporen-r.,, zahl wenn CaCCL «.«, zugefügt wird Ίvelvety growth, few spores, · '■' Increase in spore r. ,, number if CaCCL «.« is added Ί
Czapek Agar
(Saccharose)Czapek agar
(Sucrose)
14 sehr geringes Wachstum14 very little growth
tumwax
tum
Pigmentsoluble
pigment
NJ
NJ
OO
(LoGO
NJ
NJ
OO
(Lo
mit CaCO3 (0,1 %) Emerson agar
with CaCO 3 (0.1 %)
TageTime,
Days
mycelSubstrate
mycelium
Asparagin,
RindfleischextraktAgar, glucose,
Asparagine,
Beef extract
rotpositive
Red
t
ι »
I »
y **
t
ι »
I »
y *
Hefeextrakt mit
PhosphatAgar, glucose,
Yeast extract with
phosphate
rötlich
braunRed 41
reddish
Brown
rußschwarzPurple 641
soot black
nicht rot
Farb
indikatorstrong
not red
Color
indicator
Sporenbildungeasy
Spore formation
violett
grauPurple 606
violet
Gray
rußschwarzPurple 641
soot black
Wachstumvelvety
growth
dunkelgraupositive
dark gray
tum, wenig
Sporenbildunggranular wax
tum, little
Spore formation
nichthydrolyzed
not
1. SHIRLING, E.B. und Gottlieb, D., Int.J. Sist. Bacteriol. Bd. 16 (1966) S. 313-3401. SHIRLING, E.B. and Gottlieb, D., Int.J. S is. Bacteriol. Vol. 16 (1966) pp. 313-340
3. WAKSMAN, S.A. "The Actinomycetes", Bd. 2 (1961).3. WAKSMAN, S.A. "The Actinomycetes", Vol. 2 (1961).
4. GORDON, R.E. und SMITH, M.M., J. Bacteriol. Bd. 69 (1955) S. 147-1504. GORDON, R.E. and SMITH, M.M., J. Bacteriol. Vol. 69 (1955) pp. 147-150
5. "American Type Culture Collection", (ATCC), Katalog S. 518 (1980)5. "American Type Culture Collection", (ATCC), catalog p. 518 (1980)
6. LUEDEMANN, G.M., Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 21 (1971) S. 240-2476. LUEDEMANN, G.M., Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 21 (1971) pp. 240-247
Tabelle IITable II
Assimilierung von N-Quellen durch Streptomyces sp. SF-1 (ASA) Assimilation of N sources by Streptomyces sp. SF-1 (A SA)
14 tägiges Wachstum bei 28° C14 days growth at 28 ° C
Kontrolle NH4NO3 Control NH 4 NO 3
N-Z Amin A Hefeextrakt Asparagin GlutaminsäureN-Z amine A yeast extract asparagine glutamic acid
Bildung vonformation of
löslichemsoluble
Pigmentpigment
Assimilierung von C-Quellen durch Streptomyces sp. SF-1 (ASA)Assimilation of C sources by Streptomyces sp. SF-1 (ASA)
Kontrolle D-Glucose Saccharose InositControl D-glucose sucrose inositol
D-Fructose Raffinose L-Arabiose D-Xylose D-Mannitol L-Rhamnose D-Galactose D-Arabinose a-Melibiose Glycerin ß-Lactose StärkeD-fructose raffinose L-arabiose D-xylose D-mannitol L-rhamnose D-galactose D-arabinose a-melibiose Glycerin ß-lactose starch
D-Ribose Cellobiose Trehalose Sorbose Sorbit Mannose Dulcit Melezitose 21 tägiges/Wachstum bei 28° C /D-Ribose Cellobiose Trehalose Sorbose Sorbitol Mannose Dulcit Melezitose 21 days / growth at 28 ° C /
Tabelle IVTable IV
Physiologische Eigenschaften von
Streptomyces sp. SF-1 (ASA) Physiological properties of
Streptomyces sp. SF-1 (ASA)
Bildung von MelaninpigmentenFormation of melanin pigments
a) ISP-6a) ISP-6
b) ISP-7b) ISP-7
c) ISP-1c) ISP-1
Gelatinhydrolyse Stärkehydrolyse MagermiIchGelatin hydrolysis Starch hydrolysis Skimmed me
Nitratreduktion NaCl-ResistenzNitrate reduction NaCl resistance
Wachstum bei verschiedenen TemperaturenGrowth at different temperatures
Hydrolysenegative
hydrolysis
die Grenze4% is
the border
Nach 14 Tagen wird ein starkes dunkelpurpur-braunes Pigment gebildet.After 14 days a strong dark purple-brown pigment is formed.
1. SHIRLING, E.B. und Gottlieb, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 16 (1966) S. 313 - 3401. SHIRLING, E.B. and Gottlieb, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 16 (1966) pp. 313-340
2. WAKSMAN, S.A. "The Act inomycetes" Bd. 2 (1961). The Williams and Wilkins Company.2. WAKSMAN, S.A. "The Act inomycetes" Vol. 2 (1961). The Williams and Wilkins Company.
3. GORDON, R.E. und SMITH, M.M., J. Bacteriol, Bd. 69 (1955) S. 147 - 1503. GORDON, R.E. and SMITH, M.M., J. Bacteriol, Vol. 69 (1955) pp. 147-150
4. LUEDEMANN, G.M., Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 21 (1971) S. 240 - 2474. LUEDEMANN, G.M., Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 21 (1971) pp. 240-247
NJCO
NJ
Ul_1
Ul
OO
t . ^NJ
OO
t . ^
gelbchestnut colored
yellow
gelb + rotchestnut
yellow + red
*
t t * *
*
t t *
* S
> » * J y *
* S
> »* J
SubstratmycelsColor of
Substrate mycels
gelbchestnut
yellow
wandungShape of the spores
turn
bei 3 % does not grow
at 3 %
bei 5 % does not grow
at 5 %
KohlenstoffquellenAssimilation of
Carbon sources
b) Saccharoseb) sucrose
c) Inositc) inositol
-H--H-
•1. Britische Patentschrift 846 933 (1960)•1. British Patent 846 933 (1960)
2. SHIRLING, E.B. und GOTTLIEB, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 18 (1968) S. 69 - 1892. SHIRLING, E.B. and GOTTLIEB, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 18 (1968) pp. 69-189
3. SHIRLING, E.B. und GOTTLIEB, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 22 (1972) S. 265 - 3043. SHIRLING, E.B. and GOTTLIEB, D., Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 22 (1972) pp. 265-304
4. -Im Labor erhaltene Ergebnisse4.-Results obtained in the laboratory
a) Er gehört zu den Spiralen bildenden Mikroorganismen a) It is one of the spiral-forming microorganisms
b) seine Sporen haben eine warzige Oberflächeb) its spores have a warty surface
c) Er erzeugt keine Melanin-Pigmentec) It does not produce melanin pigments
d) die Farbe des Sporen tragenden Luftmycels ist je na.ch dem verwendeten Medium Violett oder Rotd) the color of the spore-bearing air mycelium is purple or red, depending on the medium used
e) Er erzeugt ein lösliches rotes (rötlichbraunes) Pigment, das kein pH-Indikator iste) It produces a soluble red (reddish brown) pigment that is not a pH indicator
f) Die Farbe des Substratmycels variiert je nach dem Medium von rötlich-kastanienfarben- bis violettkastanienfarben f) The color of the substrate mycelium varies, depending on the medium, from reddish-chestnut to purple-chestnut
g) Er assimiliert die folgenden einzelnen Kohlenstoffquellen :g) It assimilates the following individual carbon sources :
- Glucose- glucose
- Inosit- inositol
- Fructose- fructose
- Mannit- mannitol
- Galactose- galactose
- Glycerin- glycerin
- Stärke- Strength
- Cellobiose- cellobiose
- Trehalose- trehalose
- Mannose- mannose
Es ist zweifelhaft, ob er Saccharose und Raffinose assimiliert.It is doubtful whether it assimilates sucrose and raffinose.
h) Andere physiologische Eigenschaften sind:h) Other physiological properties are:
1. Er hydrolysiert Gelatine in starkem Maße1. It hydrolyzes gelatin to a great extent
2. Er reduziert Nitrate zu Nitriten2. It reduces nitrates to nitrites
3. Er hydrolysiert Milchkasein nicht3. It does not hydrolyze milk casein
4. Er ist gegenüber bis zu 4 % NaCl resists· '4. It is resistant to up to 4% NaCl · '
5. Er ist mesophyl 5. It is mesophyllous
i) Er erzeugt mehrere Tetraen-Antibiotika mit Wirksamkeit gegen Fungi.i) It produces several tetraene antibiotics with effectiveness against fungi.
ΊΟ Bei der Überprüfung der taxonomischen Eigenschaften vonΊΟ When reviewing the taxonomic properties of
. j Streptomyces-apten in "Bergey's Manual of\ Determinative Bacteriology", 8. Aufl. 1974, The Williams and Wilkins Company und in den "International Streptomyces Project" Veröffentlichungen von SHIRLING und GOTTLIEB in "Cooperative description of Type strains of Streptomyces", Int. J. Sist. Bacteriol. Bd. 18 (1968) Seiten 69 bis 189; ebenda Bd. 18 (1968) Seiten 279 bis 392; ebenda Bd. 19 (1969) Seiten 391 bis 512 una Bd. 22 (1972) Seiten 265 bis 394 sowie in den entsprechenden Veröffentlichungen von 1974 bis heute wurde kein Mikroorganismus ermittelt, der dem Mikroorganismus SF-1 (ASA) entspricht.. j Streptomyces apten in Bergey's Manual of \ Determinative Bacteriology ", 8th ed. 1974, The Williams and Wilkins Company and in the" International Streptomyces Project " Publications by SHIRLING and GOTTLIEB in "Cooperative description of Type strains of Streptomyces", Int. J. Sist. Bacteriol. Vol. 18 (1968) pages 69 to 189; ibid. Vol. 18 (1968) pages 279 bis 392; ibid. vol. 19 (1969) pages 391 to 512 and vol. 22 (1972) pages 265 to 394 and in the corresponding publications from 1974 to the present day no microorganism was found which corresponds to the microorganism SF-1 (ASA).
Er wurde insbesondere mit solchen Streptomyceten verglichen, die ebenfalls Pimaricin erzeugen, nämlich S. nata-He was compared in particular with such streptomycetes, which also produce pimaricin, namely S. nata-
- 18 -- 18 -
lensis, S. chattanoogensis und S. gilbosporeus. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle V zusammengestellt und führen zu dem Schluß, daß Streptomyces sp. SF-1 (ASA) von den anderen Pimaricin erzeugenden Mikroorganismen verschieden ist.lensis, S. chattanoogensis and S. gilbosporeus. The results of this study are summarized in Table V and lead to the conclusion that Streptomyces sp. SF-1 (ASA) from the other pimaricin-producing Microorganisms is different.
Der vorliegend beschriebene Mikroorganismus ist der wilde Stamm, jedoch können auch dessen Mutanten, spontan oder mittels eine Mutation hervorrufenden Substanzen -}O erhalten, die Gruppe der Polyen-Antibiotika zusammen oder getrennt erzeugen, wobei im vorliegenden Verfahren sowohl der wilde Stamm als auch dessen Mutanten verwendet werden können.The microorganism described here is the wild strain, but its mutants can also occur spontaneously or by means of mutation-inducing substances -} O get the group of polyene antibiotics together or generated separately, using both the wild strain and its mutants in the present process can be.
' Die vorliegend beschriebenen Tetraene können auf festen oder in flüssigen Medien erzeugt werden, obgleich letztere für die Herstellung großer Mengen der Verbindungen geeigneter sind. In den flüssigen Medien können die Antibiotika sowohl in Oberflächen- als auch in submersen Kulturen gebildet werden. Für die Erzeugung großer Mengen an Produkt sind submerse Kulturen besser.The tetraenes described herein can be produced on solid or in liquid media, although the latter are more suitable for the production of large quantities of the compounds. In liquid media, the antibiotics can be formed both in surface than in submer sen cultures. For producing large amounts of product, submerged cultures are better.
Das für die Kultivierung verwendete Medium muß mindestens enthalten:The medium used for cultivation must contain at least:
a) Eine assimilierbare Kohlenstoffquelle, wie Glucose, Fructose, Mannit, Glycerin., Stärke, Dextrin, Cello-a) An assimilable source of carbon, such as glucose, Fructose, mannitol, glycerin., Starch, dextrin, cello
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biose, Trehalose, Mannose, allein oder in Kombination .biose, trehalose, mannose, alone or in combination .
b) Eine assimilierbare Stickstof f quelle, wie pf3a',~ -liehe
Mehle (Sojabohnen-, Baumwollsaat-, Nußmeh'
usw.), Maisquellwasser, pflanzliche oder tierisch
Peptone, Hefe, Harnstoff, Ammoniumsalze usw.,- allein oder in Kombination.b) An assimilable nitrogen source, such as p f 3a ', ~ - borrowed flours (soybean, cottonseed, nut flour, etc.), corn steep water, vegetable or animal
Peptones, yeast, urea, ammonium salts etc., - alone or in combination.
-JO c) Mineralsalze, um die notwendigen mineralischen Elemente oder Puffersubstanzen zur Verfugung zu stellen.-JO c) Mineral salts to get the necessary mineral elements or to provide buffer substances.
d) Pflanzliche oder tierische Öle als Schaumdrücker und auch als Kohlenstoffquelle. Silikone.d) Vegetable or animal oils as foam suppressors and also as a source of carbon. Silicones.
Der die Kultivierung erlaubende pH-Bereich erstrecktThe pH range permitting cultivation extends
sich von 5,1 bis 8,4. Die optimale Temperatur liegt zwischen 25 und 30° C.varies from 5.1 to 8.4. The optimal temperature is between 25 and 30 ° C.
Für die erfindungsgemäße Herstellung der Tetraene wird das übliche Fermentationsverfahren für die Gewinnung von Antibiotika angewandt, d.h. Schrägröhrchen, die ein Medium enthalten, in dem der Stamm gut Sparen bildet, werden mit den lyophilisierten Sporen beimpft, worauf bei der optimalen Temperatur gezüchtet und dann, dieFor the production of the tetraene according to the invention the usual fermentation process for the extraction of antibiotics applied, i.e. slanted tubes that contain a Containing medium in which the strain forms well are inoculated with the lyophilized spores, whereupon grown at the optimal temperature and then that
gebildeten Sporen und das Mycel aus diesen Röhrchen für die submerse Kultur in flüssigem Medium verwendet werden. Diese Stufen können kürzer oder langer und mehr oder weniger zahlreich sein, je nach dem zu fermentierenden Volumen. Wenn große Fermentationstanks verwendet werden, kann die Anzahl der Stufen 5 erreichen.spores and mycelium formed from these tubes for the submerged culture can be used in liquid medium. These stages can be shorter or longer and more or less numerous, depending on the one to be fermented Volume. If large fermentation tanks are used, the number of stages can reach 5.
Für die Fermentation in einem Kolben reicht es aus, wenn auf einem geeigneten Schütteltisch in einer mitFor fermentation in a flask, it is sufficient if on a suitable shaking table in one with
-JO einem Thermostaten kontrollierten Kammer geschüttelt wird. Wenn in einem Tank fermentiert wird, muß belüftet und gerührt, der pH-Wert, der gelöste Sauerstoff und die Temperatur kontrolliert werden, ferner die Nährstoff-, Alkali- und Säurezugabe, um optimale Bedingun--JO shaken a thermostat controlled chamber will. If fermentation takes place in a tank, the pH value, the dissolved oxygen and the water must be aerated and stirred the temperature can be controlled, as well as the addition of nutrients, alkali and acid to ensure optimal conditions
-^5 9©n zu erreichen. Alle diese Maßnahmen müssen unter absolut sterilen Bedingungen erfolgen, um eine Verunreinigung durch von außen eintretende Mikroorganismen zu vermeiden. Die Medien können in den Behältern sterilisiert oder in sterilisierter Form in die Behälter eingebracht werden, vorausgesetzt, daß der Behälter zuvor sterilisiert wurde.- ^ 5 9 © n reach. All of these measures must be carried out under absolutely sterile conditions in order to avoid contamination by external microorganisms. The media can be sterilized in the containers or placed in the containers in a sterilized form, provided that the container has been previously sterilized.
Die Bildung der Antibiotika beginnt, wenn im Medium ausreichend Mycel vorhanden ist, was nach 48 Stunden der Fall ist. Die Antibiotikabildung nimmt allmählichThe formation of the antibiotics begins when there is sufficient mycelium in the medium, which occurs after 48 hours the case is. The production of antibiotics increases gradually
ft Λ #ft Λ #
«I *»4 ««I *» 4 «
bis zum 5. oder 6. Tag der Fermentation zu, dann hört die Zunahme auf.listen until the 5th or 6th day of fermentation, then listen the increase on.
Um festzustellen, welche Menge Antibiotikum in
brühe enthalten ist, wurde als Standard für Ab 4GO *.s.-.
gereinigte Probe verwendet, die bei der Papier- unr*
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) eine einzige
wirksame Substanz enthielt, die gegen Saccharomyces cerevisiae ATCC 9767 eine Mindesthemmkonzentration von
0,5,ug/ml aufwies. Als Pimaricin Standard wurde eine
Probe .von der Koninklijke Nederlandsche Gist- & Spiritusfabriek N.V., Delft, Holland (Charge 9117 A) mit
900 Einheiten/mg verwendet.To determine what amount of antibiotic is in
Broth contained has been used as the standard for Ab 4GO * .s.-.
Purified sample used which, in paper and high pressure liquid chromatography (HPLC), contained a single active substance which had a minimum inhibitory concentration of 0.5 μg / ml against Saccharomyces cerevisiae ATCC 9767. A sample from Koninklijke Nederlandsche Gist- & Spiritusfabriek NV, Delft, Holland (batch 9117 A) at 900 units / mg was used as the pimaricin standard.
Obgleich das Vorliegen von Ab 400 in den Gärbrühen patentierter Fermentationsverfahren nicht beschrieben ist, wurde ein Vergleichsversuch unter Verwendung von Streptomyces sp. SF-1 (ASA), St. natalensis NRRL-2651 und von St. chattanoogensis ATCC 13358 durchgeführt, um herauszufinden, ob diese Substanz in den in den Patentschriften erläuterten Fermentationsmedien gebildet wird. Die erhaltenen Ergebnisse sind in üer Tabelle VT zusammengestellt. Sie zeigt deutlich die Unterschiede zwischen den bekannten Pimaricin erzeugenden Stämmen und dem erfindungsgemäß verwendeten Stamm. Denn währendAlthough the presence of Ab 400 in the fermentation broths patented fermentation processes is not described, a comparative experiment was carried out using Streptomyces sp. SF-1 (ASA), St. natalensis NRRL-2651 and by St. chattanoogensis ATCC 13358 to find out whether this substance is formed in the fermentation media discussed in the patents. The results obtained are summarized in Table VT. It clearly shows the differences between the known pimaricin-producing strains and the strain used according to the invention. Because during
— 22 —- 22 -
Streptomyces sp. SF-1 (ASA) in allen untersuchten Medien eine große Menge Ab 400 erzeugt, ferner Pimaricin, war bei den beiden anderen Stämmen die Bildung von Ab 400 nicht nachweisbar. Ein weiterer Unterschied des Stammes SF-1 (ASA) liegt in der Erzeugung eines starken Apfelgeruches in den Fermentationsbrühen.Streptomyces sp. SF-1 (ASA) in all media investigated a large amount of Ab 400 produced, also pimaricin, was the formation of in the other two strains From 400 not detectable. Another difference of the strain SF-1 (ASA) lies in the generation of a strong one Apple smell in the fermentation broths.
Erzeugung von Ab 400 und Pimaricin durch St. natalensis, St. chattanoogensis und St. sp. SF-1 (ASA Production of Ab 400 and pimaricin by St. natalensis, St. chattanoogensis and St. sp. SF-1 (ASA
Mikroorganismus Fermentationsmedium .ug/mlMicroorganism fermentation medium .ug / ml
Pimaricin Ab 4OJPimaricin from 4OY
Das SFMF-3 Medium enthält 4 % Sojabohnenmehl, 6 %The SFMF-3 medium contains 4% soybean meal, 6%
Glucose, 0,5 % (NH4J2SO4, 0,13 % K CaCO3 und 0,5 % Sojabohnenöl, pH 6,2.Glucose, 0.5% (NH 4 I 2 SO 4 , 0.13% K CaCO 3, and 0.5 % soybean oil, pH 6.2.
Das als MOH-1 bekannte Medium ist in der britischen Patentschrift 852 883 beschrieben und enthält 2 % Glycerin, 0,5 % Phyton, 0,5 % Pepton, 0,3 % Hefeextrakt, 0r3 % Fleischextrakt und 0,25 % CaCO3. Der pH-Wert beträgt 7,6, ' ;:V , ' . Λ The known medium than 1 MOH is described in British Patent 852,883 and containing 2% glycerol, 0.5% Phyton, 0.5% peptone, 0.3% yeast extract, 0 r 3% meat extract and 0.25% CaCO 3 . The pH is 7.6 '; : V , '. Λ
Das als MFNa-1 bekannte Medium ist in der deutschen Patentschrift 10 24 206 unter D beschrieben und enthält 5% Söjabohnenmehl, 1 % Glucose, 0,5% (.NH4J2SO4, 0,02 % KH2PO4, 1 % CaCO3, 0,5 % Sojabohnenöl und 0,1 % -|0 Maisquellwasser. Der pH-Wert beträgt 6,3.The medium known as MFNa-1 is described in German patent specification 10 24 206 under D and contains 5% bean flour, 1 % glucose, 0.5% (.NH 4 J 2 SO 4 , 0.02% KH 2 PO 4 , 1 % CaCO 3 , 0.5 % soybean oil and 0.1 % - | 0 corn steep water, the pH is 6.3.
Nach Beendigung der Fermentation beträgt die Mindesthemmkonzentration (MHK) der filtrierten Gärbrühe normalerweise 1/2Ö00 gegenüber Saccharomyces cerevisiae.After the fermentation has ended, the minimum inhibitory concentration is (MIC) of the filtered fermentation broth normally 1 / 2Ö00 compared to Saccharomyces cerevisiae.
15 ..■ · ■ ■'■ ' \ ;...15 .. ■ · ■ ■ '■ ' \; ...
Die gesamte Gärbrühe, deren pH-Wert 5 bis 6 beträgt, wird durch Hyflo-Supercell filtriert, worauf die filtrierte Gärbrühe mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren aliphatischen Alkohol, wie Butanol extrahiert wird.The entire fermentation broth, the pH of which is 5 to 6, is filtered through Hyflo-Supercell, whereupon the filtered Fermentation broth adjusted to pH 8.0 with sodium hydroxide and then with a water-immiscible one aliphatic alcohol such as butanol is extracted.
Der organische Extrakt wird unter Vakuum auf 1/20 seines ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf ein weißes Pulver ausfällt, das den "rohen Wirkstoff" darstellt. Dieser wird abfiltriert und unter Vakuum beiThe organic extract is concentrated in vacuo to 1/20 of its original volume, whereupon a white powder precipitates, which is the "raw active ingredient". This is filtered off and under vacuum at
- 25 -- 25 -
Raumtemperatur getrocknet. Die Mindesthemmkonzentration dieses ganz leicht gelben Pulvers beträgt gegenüber der oben genannten Hefe etwa 1/1.500.000 (0,067.UgZsT1I). D Ausbeute beträgt 0,7 g/l filtrierter Gärbrühe.Room temperature dried. The minimum inhibitory concentration of this very slightly yellow powder compared to the yeast mentioned above is about 1 / 1,500,000 (0.067.UgZsT 1 I). The yield is 0.7 g / l filtered fermentation broth.
Der "rohe Wirkstoff" ist verhältnismäßig wasserlösJ"c und enthält mindestens zwei Hauptantibiotika, die gegen Saccharomyces cerevisiae wirksam sind, wie durch Papierchromatographie festgestellt wurde.The "crude drug" is relatively wasserlösJ "C and contains at least two major antibiotics against Saccharomyces cerevisiae effective, as determined by paper chromatography.
Wenn der "rohe Wirkstoff" in Wasser in einer Menge von etwa 4 mg/ml gelöst, diese Lösung auf pH 10,2 eingestellt und 24 Stunden bei +1° stehengelassen wird, fällt eine weiße Substanz mit einer Mindesthemmkonzen-When the "raw active ingredient" is dissolved in water in an amount of about 4 mg / ml, this solution is adjusted to pH 10.2 and is left to stand for 24 hours at + 1 °, a white substance with a minimum inhibitory concentration
-I5 tration von 1/10.000.000 (0,1.ug/ml) aus, die den "Wirkstoff 1" bzw. das Ab 400 darstellt. Dieser Wirkstoff wird in einer Ausbeute von 6,6 %, bezogen auf den "rohen Wirkstoff" erhalten. Das UV-Spektrum des "Wirkstoffs 1" in Methanol zeigt, daß dieser ein Tetraen ist, während das IR-Spektrum in Kaliumbromid ähnlich dem des Tetraens Pimaricin, aber nicht mit diesem identisch ist.-I5 tration of 1 / 10,000,000 (0.1 g / ml), which represents the "active ingredient 1" or the Ab 400. This active ingredient is obtained in a yield of 6.6 % based on the "raw active ingredient". The UV spectrum of "active ingredient 1" in methanol shows that this is a tetraene, while the IR spectrum in potassium bromide is similar to, but not identical to, that of the tetraene pimaricin.
Pimaricin hat einen niedrigeren R.-Wert als der "Wirkstoff 1" in einem chromatographischen System aus Butanol-Ethanol-Wasse.r im Volumverhältnis 5:4:1.Pimaricin has a lower R. value than the "active ingredient" 1 "in a chromatographic system consisting of butanol-ethanol-water in a volume ratio of 5: 4: 1.
Unter Anwendung der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und einer LiCrosorb rp-18 Säule (5 u), einer mobilen Phase aus 0,06 M Ammoniumeitrat, pH 5,0, und Acetonitril im Volumverhältnis 3 : 1 und Feststellung bei 300 nm wurden im "rohen Wirkstoff" 7 Substanzen mit antibiotischer Wirksamkeit gegen Saccharomyces cerevisiae und einem Tetraen UV-Spektrum identifiziert.Using high pressure liquid chromatography (HPLC) and a LiCrosorb rp-18 column (5 u), a mobile phase of 0.06 M ammonium citrate, pH 5.0, and acetonitrile in a volume ratio of 3: 1 and detection at 300 nm were 7 substances in the "raw active ingredient" identified with antibiotic activity against Saccharomyces cerevisiae and a tetraene UV spectrum.
Die Elementaranalyse des "Wirkstoffes 1" ergab G 54,5 %, H 7,1 %, N 2,9 %, O (Differenz) 35,5 %, entsprechend einer empirischen Mindestformel von ^oo^qA-i^ unc' einem Mindestmolekulargewicht von 488,522.The elemental analysis of "active ingredient 1" gave G 54.5%, H 7.1 %, N 2.9 %, O (difference) 35.5 %, corresponding to an empirical minimum formula of ^ oo ^ qA-i ^ unc 'one Minimum molecular weight of 488,522.
Die Untersuchung der antimikrobiellen Wirksamkeit von Ab 400 ergab keine Wirkung gegenüber Bakterien und positive Wirksamkeit gegenüber den Hefen:The study of the antimicrobial effectiveness of From 400 onwards there was no effect against bacteria and positive effectiveness against the yeasts:
CandidaCandida
CryptococcusCryptococcus
Debaryonyces IlDebaryonyces Il
Geotricum Hansenula IlGeotricum Hansenula Il
Pichia albicans anomala dolonii desusei melinii pelliculosa pulcherrima tropicalis albidus difluens neoformans hansenii klockenii versiforme pseudopelliculosa suaveolens pseudopolimorfa membranaefaciensPichia albicans anomala dolonii desusei melinii pelliculosa pulcherrima tropicalis albidus difluens neoformans hansenii klockenii versiforme pseudopelliculosa suaveolens pseudopolimorfa membranaefaciens
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Der pH-Wert wurde mit KOH auf 6,2 eingestellt.The pH was adjusted to 6.2 with KOH.
200 ml Anteile dieses Mediums wurden in 1000 ml Erlen-200 ml portions of this medium were in 1000 ml alder
meyer-Kolben gefüllt.meyer flask filled.
In jeden Kolben wurde 1 g CaCO gegeben.1 g of CaCO 2 was added to each flask.
Die Kolben wurden 30 Minuten bei 121° C sterilisiert.The flasks were sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
Das so hergestellte Medium wurde mit einer Sporensuspen-The medium produced in this way was
sion von Streptomyces sp. Stamm SF-1 (ASA) beimpftsion of Streptomyces sp. Inoculated strain SF-1 (ASA)
- 29 -- 29 -
Diese Suspension wurde aus einer Schrägkultur auf einem festen Medium hergestellt, in dem der Mikroorganismus Sporen bildet.This suspension was prepared from a slant culture on a solid medium in which the microorganism Forms spores.
Nach dem Impfen wurde das Medium 5 Tage in eine·" ρ :·.
einem Thermostaten auf 28 C gehaltenen Kammer auf
einem in Umlaufbahnen mit einem Ausschlag von 5 cm bei 240 UpM bewegten Tisch inkubiert. Der so hergestellte
Impfstoff kann zur Beimpfung des Fermentationsmediums der folgenden Zusammensetzung verwendet werden.After inoculation, the medium was immersed in a · "ρ: ·.
a thermostat at 28 C held f au chamber in an orbit with a rash of 5 cm moving table incubated at 240 rpm. The vaccine thus prepared can be used for inoculating the fermentation medium of the following composition.
Sojabohnenmehl 40 gSoybean meal 40 g
Glucose 60 gGlucose 60 g
(NH4)2S04 5 g(NH 4 ) 2 S0 4 5 g
15 K2HPO4 - 13g15 K 2 HPO 4 - 13g
CaCO3 10 gCaCO 3 10 g
Destilliertes WasserDistilled water
zum Auffüllen auf 1000 mlto fill up to 1000 ml
Der pH-Wert wurde mit verdünnter Schwefelsäure vor de-^The pH was de- ^ with dilute sulfuric acid
Zusatz des Carbonats auf 6,2 eingestellt. 20Addition of the carbonate adjusted to 6.2. 20th
200 ml Anteile des Mediums wurden in einen 1 Liter200 ml portions of the medium were poured into a 1 liter
Kolben gefüllt.Piston filled.
In jeden Kolben wurde 1 ml Sojabohnenöl gegeben.1 ml of soybean oil was added to each flask.
Die Kolben wurden 30 Minuten bei 121° C sterilisiert.
25The flasks were sterilized at 121 ° C for 30 minutes.
25th
Nach der Sterilisation wurde das Medium mit 5 % desAfter sterilization, the medium was 5 % des
Impfstoffes* versetzt.Vaccine *.
Dann wurde 4 Tage bei 28 C in einer Kammer auf einem Schütteltisch unter den oben angegebenen Bedingungen fermentiert. Die Analyse der Gärbrühe nach Ablauf dieser Zeit ergab einen pH-Wert von 5,5 bis 6,5, einen Zuckergehalt von 2 %, einen Gehalt an Ammoniumstickstoff von 100 mg/1, einen Gesamtgehalt an löslichem Stickstoff von 950 mg/1 und ein Mycelvolumen von 32.Fermentation was then carried out for 4 days at 28 ° C. in a chamber on a shaking table under the conditions given above. The analysis of the fermentation broth after this time gave a pH of 5.5 to 6.5, a sugar content of 2 %, an ammonium nitrogen content of 100 mg / 1, a total soluble nitrogen content of 950 mg / 1 and a Mycelial volume of 32.
Gegenüber Saccharomyces cerevisiae ATCC 9767 zeigte sie -JO eine Mindesthemmkonzentration von 1/4.000 bis 1/5.000; die HochdruckflUssigkeitschromatographie ergab eine Ab 400 Wirksamkeit von 300 bis 500 ,ug/ml und eine Pimaricinwirksamkeit von 1000 bis 1200 ,ug/ml bei Verwendung von Pimaricin 900 Einheiten/mg als Standard.It showed against Saccharomyces cerevisiae ATCC 9767 -JO a minimum inhibitory concentration of 1 / 4,000 to 1 / 5,000; high pressure liquid chromatography gave a From 400 potency from 300 to 500 µg / ml and a pimaricin potency from 1000 to 1200 µg / ml using pimaricin 900 units / mg as the standard.
Es wurde ein Medium mit der gleichen Zusammensetzung hergestellt wie sie der Impfstoff des Beispiels 1 hatte und in einer Menge von 200 ml Medium in 1 1 Erlenmeyer-Kolben gegeben. Anschließend wurde 30 Minuten bei 121 C sterilisiert. Das so hergestellte Medium wurde mit einer Sporensuspension des erfindungsgemäß verwendeten Mikroorganismus beimpft. Dann wurde 5 Tage beiA medium with the same composition as that of the vaccine of Example 1 was prepared and placed in an amount of 200 ml medium in 1 1 Erlenmeyer flask. This was followed by 30 minutes 121 C sterilized. The medium thus produced was with a spore suspension of the one used according to the invention Microorganism inoculated. Then it was 5 days at
- 31 -- 31 -
28 C in einer mit einem Thermostaten kontrollierten Kammer unter fortwährendem Schütteln auf einem Schütteltisch
inkubiert, der bei einem Ausschlag von 5 cm -'
240 UpM rotierte.Incubated at 28 C in a thermostatically controlled chamber with continuous shaking on a shaking table, which at a deflection of 5 cm - '
Rotated 240 rpm.
Der so hergestellte Impfstoff wurde in einer Mengf ve·
0,5 % zur Beimpfung von Fermentationsbehältern mit
einer Kapazität von 8 Litern verwendet, die jeweils 4 1
Medium mit der gleichen Zusammensetzung wie das Fermentationsmedium
des Beispiels 1 enthielten. Die Fermentationsbedingungen waren: Temperatur 28° C, Belüftungsgeschwindigkeit
0,3 Volumen/Volumen/Minute, Rührgeschwindigkeit 400 UpM, Fermentationsdauer 90 Stunden. Danach
hatte das Fermentationsmedium eine Pimaricinwirksamkeit von 500 bis 1000,ug/ml und eine Ab Wirksamkeit von 300
bis 600.ug/ml. Es wurden die gleichen Standard-Proben wie in Beispiel 1 verwendet.The vaccine thus produced was administered in a quantity of
0.5% used for inoculating fermentation vessels with a capacity of 8 liters, each containing 4 liters of medium with the same composition as the fermentation medium of Example 1. The fermentation conditions were: temperature 28 ° C., aeration rate 0.3 volume / volume / minute, stirring speed 400 rpm, fermentation time 90 hours. Thereafter, the fermentation medium had a pimaricin activity of 500 to 1000 µg / ml and an Ab activity of 300 to 600 µg / ml. The same standard samples as in Example 1 were used.
20 Beispiel 3 20 Example 3
3540 .ml Gesamtgärbrühe vom pH 5,9 wurden unter Vakuum durch eine Schicht aus Hyflo-Supercell filtriert, worauf man 2150 ml einer rötlich klaren filtrierten Brühe mit einer Mindesthemmkonzentration von 1/22223540 ml of total fermentation broth of pH 5.9 were placed under vacuum filtered through a layer of Hyflo-Supercell, whereupon 2150 ml of a reddish clear filtered broth with a minimum inhibitory concentration of 1/2222
erhielt. Der pH-Wert wurde mit 25 %igem Natriumhydroxid auf 8,0 eingestellt, worauf man den ausgeflockten Feststoff auf die gleiche Weise abfiltrierte und verwarf. Eine erste Extraktion der filtrierten Gärbrühe mit 700 ml Butanol wurde durch Zentrifugieren der organischen Phase durchgeführt. Die wäßrige Phase wurde zwei weitere Male mit jeweils 350 ml Butanol in der gleichen Weise extrahiert. Der gesamte klare gelbe Butanolextrakt wurde unter Vakuum auf 1/20 seines anfäng-received. The pH was set with 25% sodium hydroxide adjusted to 8.0, whereupon the flocculated solid was filtered off in the same way and discarded. A first extraction of the filtered fermentation broth with 700 ml of butanol was carried out by centrifuging the organic Phase carried out. The aqueous phase was two more times with 350 ml of butanol in the extracted same way. The entire clear yellow butanol extract was reduced to 1/20 of its initial
-I0 liehen Volumens eingeengt, was zu einer Ausfällung ' eines weißen Pulvers führte, das nach dem Abfiltrieren mit Butanol gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur -getrocknet wurde. Ausbeute 1,52 g, d.h. 0,71 g je Liter filtrierter Gärbrühe. Dieser "rohe Wirkstoff" zeigte eine Mindesthemmkonzentration von 1/1.450.000 (0,69,UgZmI).-I 0 borrowed volume, which led to a precipitation 'of a white powder, which, after filtering off, was washed with butanol and dried in vacuo at room temperature. Yield 1.52 g, ie 0.71 g per liter of filtered fermentation broth. This "raw active ingredient" showed a minimum inhibitory concentration of 1 / 1,450,000 (0.69, UgZmI).
Das Produkt wurde in 380 ml Wasser gelöst und derThe product was dissolved in 380 ml of water and the
pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 10,2 eingestellt. NachpH adjusted to 10.2 with sodium hydroxide. To
24 stunden bei +1° C wurde der ausgeflockte Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 101 mg "Wirkstoff 1"; 6,7 % des "rohen Wirkstoffes". Die Mindesthemmkonzentration des "Wirkstoffs 1" betrugThe flocculated solid became 24 hours at + 1 ° C filtered off, washed with water and dried under vacuum at room temperature. Yield 101 mg "active ingredient" 1 "; 6.7% of the" raw active ingredient ". The minimum inhibitory concentration of "Active ingredient 1" was
25 1/10.000.000 (0,1/Ug/ml).25 1 / 10,000,000 (0.1 / Ug / ml).
3800 ml Gesamtgärbrühe vom pH 5,6 wurden unter
durch Hyflo-Supercell filtriert, worauf man 2500 rl f
trierte Gärbrühe mit einer Mindesthemmkonzentraticn3800 ml of total fermentation broth of pH 5.6 were under
filtered through Hyflo-Supercell, whereupon 2500 rl f
trated fermentation broth with a minimum inhibitory concentration
1/2000 erhielt. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydro: .·
auf 8,0 eingestellt. Dann wurde die Gärbrühe nochmals auf die gleiche Weise filtriert. Anschließend wurde wie
im vorhergehenden Beispiel mit Butanol extrahiert,1/2000 received. The pH was adjusted with sodium hydro:.
set to 8.0. Then the fermentation broth was filtered again in the same way. Then, as in the previous example, it was extracted with butanol,
ΙΟ worauf der Butanolextrakt unter Vakuum auf 1/20 seines anfänglichen Volumens eingeengt wurde. Der ausgefällte "rohe Wirkstoff" wurde abfiltriert, mit Butanol gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur zu 2,0 g mit einer Mindesthemmkonzentration von 1/1.666.000ΙΟ whereupon the butanol extract is reduced to 1/20 of its under vacuum initial volume was concentrated. The precipitated "crude active ingredient" was filtered off and washed with butanol and under vacuum at room temperature at 2.0 g with a minimum inhibitory concentration of 1 / 1,666,000
-I5 , (0,60.ug/ml) getrocknet.-I5, (0.60 g / ml) dried.
Der obige rohe Wirkstoff wurde in 500 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit Natriumhydroxid auf 10,2 eingestellt. Dann ließ man die Lösung 24 Stunden be.- +1° C stehen. Der ausgefällte "Wirkstoff 1" wog nach dem Trocknen 131 mg; Ausbeute 6,6 %. Seine Mindesthemmkonzentration betrug 1/10.000.000 (0,1,ug/ml).The above crude active ingredient was dissolved in 500 ml of water and the pH of the solution was adjusted to 10.2 with sodium hydroxide. The solution was then left to stand at −1 ° C. for 24 hours. The precipitated “active ingredient 1” weighed 131 mg after drying; Yield 6.6 %. Its minimum inhibitory concentration was 1 / 10,000,000 (0.1, µg / ml).
3750 ml Gesamtgärbrühe vom pH 5,9 ergaben nach dem Filtrieren durch Hyflo-Supercell 2300 ml Filtrat mit einer Mindesthemmkonzentration von 2500. Dieses Filtrat wurde auf pH 8,0 eingestellt, filtriert und auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen mit Butanol extrahiert. Nach dem Einengen des organischen Extraktes erhielt man 1,9 g "rohen Wirkstoff" mit einer Mindest- -|0 hemmkonzentration von 1/2.222.000 (0,45 .ug/ml) . Der "rohe Wirkstoff" ergab nach dem Lösen in 475 ml Wasser, dem Einstellen des pH-Wertes auf 10,2 und 24 stündigem Stehen bei +1° C 146 mg "Wirkstoff 1"; Ausbeute 7,7 %; Mindesthemmkonzentration 1/10.000.000 (0,1 ,ug/ml).3750 ml of total fermentation broth of pH 5.9 resulted after filtration by Hyflo-Supercell 2300 ml of filtrate with a Minimum inhibitory concentration of 2500. This filtrate was adjusted to pH 8.0, filtered and adjusted to the same Extracted with butanol as in the previous examples. After concentrating the organic extract 1.9 g of "raw active ingredient" were obtained with a minimum inhibitory concentration of 1 / 2,222,000 (0.45 g / ml). Of the "Raw active ingredient" resulted after dissolving in 475 ml of water, adjusting the pH to 10.2 and 24 hours Standing at + 1 ° C 146 mg "Active ingredient 1"; Yield 7.7%; Minimum inhibitory concentration 1 / 10,000,000 (0.1, ug / ml).
SCHA/woSCHA / where
Claims (6)
erhaltenen Lösung auf etwa 10,2 einstellt ur'-j .--... The filtrate is extracted, the extract is concentrated under vacuum to precipitate an antibiotic complex or raw active ingredient, the precipitate dissolves in water at a level of about 4 mg / ml, the pH word ·
obtained solution adjusts to about 10.2 ur'-j. - ...
156. Tetraene antibiotic with effectiveness against fungi, - | 0 characterized in that it is obtainable by the method of claim 5, the elemental analysis C - 54.5%, H -7.1 %, N - 2.9 %, 0 - 35.5 % and a minimum inhibitory concentration against Saccharomyces cerevisiae of 1 / 10,000,000.
15th
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Legal Events
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. VOSSIUS, D., |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
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| 8131 | Rejection |