DE3227841A1 - METHOD FOR PRODUCING SEMI-SYNTHETIC CEPHALOSPORINES - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING SEMI-SYNTHETIC CEPHALOSPORINESInfo
- Publication number
- DE3227841A1 DE3227841A1 DE19823227841 DE3227841A DE3227841A1 DE 3227841 A1 DE3227841 A1 DE 3227841A1 DE 19823227841 DE19823227841 DE 19823227841 DE 3227841 A DE3227841 A DE 3227841A DE 3227841 A1 DE3227841 A1 DE 3227841A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mol
- solution
- carbon atoms
- general formula
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 chlorobutyryl group Chemical group 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 9
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- UMLPONXXJIKBMA-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1=O UMLPONXXJIKBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LCWYMZLTZQMHAA-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylacetyl)-N-propylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C(CC1=CC=CC=C1)=O)CCC LCWYMZLTZQMHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIPKAJYDWUZHQ-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-N-propylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C(C1=CC=CC=C1)=O)CCC BUIPKAJYDWUZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OMISGTJSZGSFEN-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound CC(=O)N(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 OMISGTJSZGSFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinen Process for the production of semi-synthetic C ephalosporins
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen Cephalosporinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a new process for the production of semisynthetic cephalosporins general formula
COO-R' ^ 'COO-R '^'
in welcherin which
R Wasserstoff oder Cl-(CH2U-CO-, Ph-CH2-O-CO-, Cl3C-R hydrogen or Cl- (CH 2 U-CO-, Ph-CH 2 -O-CO-, Cl 3 C-
CHp-O-CO sowie andere Aminoschutzgruppen und R1 Wasserstoff, Cl3C-CH2-, CH(CgH5)2- sowie andere geeignete Carboxyschutzgruppen, bedeuten*CHp-O-CO and other amino protecting groups and R 1 are hydrogen, Cl 3 C-CH 2 -, CH (CgH 5 ) 2 - and other suitable carboxy protecting groups, mean *
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in welcher R und R1 von Wasserstoff verschieden sind, stellen Zwischenverbindungen für die Synthese des Cefalexins (Verbindung der Formel I, in welcher R und R1 jeweils für Wasserstoff stehen), dar, das ein ausgesprochen breites antibakterielles Wirkungsspektrum sowie eine erhöhte Säurebeständigkeit aufweist und darum erfolgreich als eines der oralen halbsynthetischen Cephalosporine in der Humanmedizin eingesetzt wird (M.L. Sassiver, B.A. Lewis, Advan.Appl. Microb. 13 (1970) 163; R.R. Chauvette, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259; C.W. Ryan, R.L. Simon, E.M. Van Heyningen, J. Med. Chem. 12 (1969) 310).The compounds of the formula (I) obtained according to the present invention, in which R and R 1 are different from hydrogen, represent intermediate compounds for the synthesis of cefalexin (compound of the formula I in which R and R 1 each represent hydrogen) , which has an extremely broad spectrum of antibacterial activity as well as increased acid resistance and is therefore used successfully as one of the oral semisynthetic cephalosporins in human medicine (ML Sassiver, BA Lewis, Advan.Appl. Microb. 13 (1970) 163; RR Chauvette, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259; CW Ryan, RL Simon, EM Van Heyningen, J. Med. Chem. 12 (1969) 310).
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Cefalexin (Verbindung der Formel I, in welcher R und R.1 je-There are numerous processes for the preparation of cefalexin (compound of formula I, in which R and R 1 each-
weils für Wasserstoff stehen) und anderen halbsynthetischen Cephalosporinen bekannt (F.P. Doyle, J.H. Nayler, Advances in Drug Research, Ed. N.J. Harper & Simmods, Vd. 1, Academic Press, London 1964, S. 1; G.V. Kaiser und S. Kukolja, Cephalosporins and Penicillins, Ed. E.H. Flynn, Academic Press, New York, 1972, S. 74).Weil stand for hydrogen) and other semi-synthetic Cephalosporins known (F.P. Doyle, J.H. Nayler, Advances in Drug Research, Ed. N.J. Harper & Simmods, Vd. 1, Academic Press, London 1964, p. 1; G.V. Kaiser and S. Kukolja, Cephalosporins and Penicillins, Ed. E.H. Flynn, Academic Press, New York, 1972, p. 74).
Die Methode über die Mischanhydride, insbesondere die Carbonsäureanhydride, sowie die Kohlensäuremonoester, wurde auch bei der Synthese von halbsynthetischen Cephalosporinen eingesetzt (J.L. Spencer, E.H. Flynn, R.W. Roeske, .F.Y. Sin und R.R. Chauvette, J. Med. Chem. 9 (1966) 7J4j5; C.W. Ryan, R.L. Simon und E.M. Van Heyningen, J. Med. ,'cjaem. 12 (1969) 310).The method using the mixed anhydrides, in particular the carboxylic acid anhydrides, as well as the carbonic acid monoesters, has also been used in the synthesis of semi-synthetic cephalosporins (J.L. Spencer, E.H. Flynn, R.W. Roeske, .F.Y. Sin and R.R. Chauvette, J. Med. Chem. 9 (1966) 7J4j5; C.W. Ryan, R.L. Simon and E.M. Van Heyningen, J. Med., 'Cjaem. 12 (1969) 310).
Unlängst wurde veröffentlicht, daß Amide, Peptide und halbsynthetische Penicilline erfolgreich durch die Aminolyse von Mischanhydriden, welche durch die Reaktion von Carbonsäuren mit N-Chlorcarbonyl-sek.amiden oder -lactamen zugänglich sind, hergestellt werden können (deutsche Patentanmeldung P 31 20 450.3).Recently it was published that amides, peptides and semi-synthetic penicillins were successfully used by the Aminolysis of mixed anhydrides, which are produced by the reaction of carboxylic acids with N-chlorocarbonyl-sec.amides or lactams are accessible, can be produced (German patent application P 31 20 450.3).
Außerdem wurde unlängst veröffentlicht, daß man bei der Synthese des Cefalexins mit gutem Erfolg auch die δ Chlorbutyrylgruppe als Aminoschutzgruppe unter einer gewissen Racemisierung einsetzen kann, wobei man die erhaltenen Cefalexin-Diastereoisomere mittels Kristallisierung mit gutem Ergebnis auftrennen kann (Z.Madio, J. Herak, M. Thomid, B. Vrane5io, M. Kova6evi6 und B. Gaspert, Croat. Chem. Acte 54 (1981) 127). Dadurch wird die Möglichkeit gegeben, daß die oben beschriebene Aktivierungsreaktion mittels N- -Chlorobutyryl-D, L-aphenylglycin ausgeführt wird und nach beendeter Kondensierung wird das D-Epimer durch Kristallisierung abgetrennt. Auf diese V/eise wird die vorherige Abtrennung des cc-Phenylglycin-Enantiomers umgangen und der 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäureester kann nach üblichenIn addition, it has recently been published that the δ chlorobutyryl group can also be used with good success in the synthesis of cefalexin can be used as an amino protective group with a certain racemization, with the obtained cefalexin diastereoisomers by means of crystallization can separate with good results (Z.Madio, J. Herak, M. Thomid, B. Vrane5io, M. Kova6evi6 and B. Gaspert, Croat. Chem. Acte 54 (1981) 127). Through this the possibility is given that the activation reaction described above by means of N- -Chlorobutyryl-D, L-aphenylglycine is carried out and when the condensation is complete, the D-epimer is separated off by crystallization. In this way, the previous separation of the cc-phenylglycine enantiomer and the 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid ester is circumvented can according to usual
chemischen oder biochemischen Methoden aus dem L-Epimer . regeneriert v/erden.chemical or biochemical methods from the L-epimer . regenerates v / earth.
Nach dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren werden halbsynthetische Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) derart hergestellt, daß ein N-geschütztes a-Phenylglycin der allgemeinen Formel IIAccording to the present inventive method semisynthetic cephalosporins of the general formula (I) are prepared in such a way that an N-protected a-phenylglycine of the general formula II
' · (II)'· (II)
in welcher R die obige Bedeutung besitzt, mit einem N-Chlorcarbonyl-sec.amid oder-lactam der allgemeinen
Formel III
οin which R has the above meaning with an N-chlorocarbonyl-sec.amid or -lactam of the general formula III
ο
Cl-C-N ^Cl-C-N ^
V (HDV (HD
in welcherin which
X ein Bis(monoalkyl)-radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein N, 0 oder S als Heteroatom enthaltendes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie einen Rest der Formel -(CH0V-CH Y CH-, in welcher Y für einX is a bis (monoalkyl) radical with 1 to 6 carbon atoms, an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms containing N, 0 or S as a heteroatom, and a radical of the formula - (CH 0 V-CH Y CH-, in which Y stands for a
C. Jl γ C. Jl γ
Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für ein N, 0 oder S als Heteroatom enthaltendes Radikal mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen, bedeutet, in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IVRadical with 1 to 5 carbon atoms or for a radical containing N, 0 or S as a heteroatom with 0 to 4 carbon atoms, and η stands for an integer from 0 to 3, means in a mixed anhydride of the general Formula IV
CH-C-O-C-N ) (IV)CH-C-O-C-N) (IV)
ι ^T ι ^ T
NH "NH "
R 0R 0
in welcher R unä. X die obigen Bedeutungen besitzen, überführt wird und dieses einer selektiven Aminolyse mit einem 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäureester derin which R unä. X have the above meanings, and this is converted to a selective aminolysis with a 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid ester
allgemeinen Formel Vgeneral formula V
ι ·ι ·
in welcher R1 die obige Bedeutung besitzt, unterworfen wird. Diese Reaktion führt zu verschiedenen Derivaten des N,O-geschützten Cefalexins, welche auf übliche Weise in das Cefalexin überführt werden können (Croat. Chem. Acta 54 (1981) 127, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259).in which R 1 has the above meaning, is subjected. This reaction leads to various derivatives of N, O-protected cefalexin, which can be converted into cefalexin in the usual way (Croat. Chem. Acta 54 (1981) 127, J. Org. Chem. 36 (1971) 1259).
j
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise derart ausgeführt, daß ein N-geschütztes a-Phenylglacin
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer tert.org. Base mit N-Chlorcarbonyllactam
oder-sec.amid umgesetzt wird. Inerte organische
Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische Kohlen-Wasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan
oder Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird.mit dem 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäureester versetzt,
welcher gegebenenfalls im oben angeführten Lösungsmittel gelöst worden ist. Beide Reaktionsschritte werden
vorzugsweise bei etwa 00C ausgeführt, es ist jedoch
ein Temperaturbereich von -15° bis +250C möglich, wie durch die Beispiele glaubhaft gemacht worden ist. Die
Herstellung der Zwischenverbindung dauert etwa 5 bis 40 Minuten und die selektive Aminolyse etwa 45 bis 120
Minuten, jeweils unter Rühren.j
The process according to the invention is expediently carried out in such a way that an N-protected α-phenylglacine is dissolved in a suitable inert organic solvent in the presence of a tert.org. Base is reacted with N-chlorocarbonyllactam or -sec.amid. Inert organic solvents are halogenated aliphatic hydrocarbons, preferably methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform. The reaction mixture is mixed with the 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid ester, which may have been dissolved in the above-mentioned solvent. Both reaction steps are preferably carried out at about 0 0 C, but it is a temperature range from -15 ° C to +25 0 possible, as has been substantiated by the examples. The preparation of the intermediate compound takes about 5 to 40 minutes and the selective aminolysis about 45 to 120 minutes, each time with stirring.
In beiden Reaktionsstufen werden die Reagenzien vorteilhaft in etwa stöchiometrisehen Mengen eingesetzt.The reagents are advantageous in both reaction stages used in approximately stoichiometric amounts.
Das anfallende Produkt (I) wird auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, z.B. durch Zugabe von kaltem Wasser, Trennung der organischen Schicht, Waschen der Reihe nach mit verdünnter HCl,The resulting product (I) is isolated from the reaction mixture and purified in the usual way, e.g. by Addition of cold water, separation of the organic layer, washing in turn with dilute HCl,
Wasser, einer NaHCCU-Lösung und erneut mit Wasser, und durch die anschließende Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels. Der verbliebene Rückstand wird durch Umkristallisierung aus einem geeigneten organisehen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Isopropanol oder Benzol, oder durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und anschließende Chromatographie gereinigt.Water, a NaHCCU solution and again with water, and by the subsequent drying and evaporation of the solvent. The remaining residue is by recrystallization from a suitable organic solvent such as ethyl acetate, carbon tetrachloride, Isopropanol or benzene, or by dissolving in a suitable solvent such as methylene chloride and then purified by chromatography.
Zur Herstellung Cefalexins werden die N,O-SchutzgruppenThe N, O-protecting groups are used to produce cefalexin
des Produktes (i) auf übliche Weise entfernt und es werden Cefalexin oder dessen Monohydrat isoliert (Croat. Chem. Acta 54 (1981) 127, J. Org. Chem. 36 (1971), 1259).of the product (i) removed in the usual way and cefalexin or its monohydrate are isolated (Croat. Chem. Acta 54 (1981) 127, J. Org. Chem. 36 (1971), 1259).
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden (falls nicht anders vermerkt, bedeuten "%" Massenprozente). The invention is intended to be illustrated by the following examples, but in no way restricted (unless otherwise noted, "%" means percentages by mass).
■---3:2278Λ1■ --- 3: 2278Λ1
7-[N-(4-Chlorbutyryl) -D-a-phenylglycylamido] -3-methyl-3-cepheB-4-carbonsäure-(2,2,2-trichloräthylester) 7- [N- (4-chlorobutyryl) -Da-phenylglycylamido] -3-m ethyl-3- cepheB-4-carboxylic acid (2,2,2-trichloroethyl ester)
Eine Lösung von N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol), Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid
(60 ml) wird unter Rühren bei O0C mit N-(4-Chlorbutyryl)-D,L-a-phenylglycin
(5,12 g, 0,02 Mol) versetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten weitergerührt.
Dann wird im Laufe von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure-(2,2,2-trichloräthylester)
(6,55 g, 0,018 Mol) in Methylenchlorid (40 ml) versetzt und die Reaktionslösung wird noch
2 Stunde)n:bei O0C weitergerührt.
Nach Zugabe von Wasser (80 ml) und Rühren während 5 min
wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer 1 N NaHCO.,-Lösung (40 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und
anschließend getrocknet (MgSo^). Der Verdampfungsrückstand wird in Äthylacetat (11 ml) gelöst und über Nacht
bei 00C stehengelassen. Das ausgeschiedene kristallinisehe
Produkt wird abgesaugt und mit kalten Äthylacetat gewaschen.A solution of N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-one (2.95 g, 0.02 mole), pyridine (1.6 g, 0.02 mol) and methylene chloride (60 ml) under stirring at 0 ° C with N (4-Chlorobutyryl) -D, La-phenylglycine (5.12 g, 0.02 mol) are added and the reaction mixture is stirred for a further 5 minutes. A solution of 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid (2,2,2-trichloroethyl ester) (6.55 g, 0.018 mol) in methylene chloride (40 ml) is then added dropwise over the course of 10 minutes and the reaction solution is allowed to react for a further 2 hours : further stirred at 0 ° C.
After adding water (80 ml) and stirring for 5 min, the organic layer is separated off, washed with a 1 N NaHCO., Solution (40 ml) and water (50 ml) and then dried (MgSO ^). The evaporation residue is dissolved in ethyl acetate (11 ml) was allowed to stand overnight at 0 0 C. The precipitated crystalline product is filtered off with suction and washed with cold ethyl acetate.
Ausbeute: 4,12 g (40 % des D-Epimers des Cefalexins; die spektroskopischen Charakterika sind identisch wie in der Literatur angegeben (Croat. Chem. Acta 54,Yield: 4.12 g (40 % of the D-epimer of cefalexin; the spectroscopic characteristics are identical to those given in the literature (Croat. Chem. Acta 54,
(1981) 127).(1981) 127).
Aus dem Filtrat wird nach der Kristallisierung des D-Epimers das L-Epimer (3,27 g, 31,2 %) auf die in der zitierten Literatur angeführte Weise isoliert.After the D-epimer has crystallized, the L-epimer (3.27 g, 31.2 %) is isolated from the filtrate in the manner cited in the literature cited.
7-[N~(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-(-)-a-phenylglycylamido-3~methyl-3-cephem-4-carbonsäure-(2,2,2-trichloräthylester)7- [N ~ (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -D - (-) - a-phenylglycylamido-3 ~ methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (2,2,2-trichloroethyl ester)
a) N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (6,54 g, 0,02 Mol) wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst,a) N-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-D-a-phenylglycine (6.54 g, 0.02 mol) is dissolved in methylene chloride (100 ml),
auf 00C abgekühlt, mit Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) versetzt und anschließend mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl~pyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) im Laufe von 10 Minuten versetzt. Die Reaktionslösung wird weitere 10 Minuten gerührt, wonach während 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7-Amino-deacetoxy-cephalosporansäure-(2,2,2-trichloräthylester) 5,76 g, 0,0167 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) versetzt wird. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde "bei O0C v/eitergerührt und dann mit Wasser (100 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5-%iger HCl (50 ml), Wasser (100 ml), 1 N NaHCO5 (50 ml) und erneut mit V/asser (100 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet (MgSO^). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wire der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) gelöst ur-i daraus das Produkt kristallisiert.cooled to 0 ° C., treated with pyridine (1.6 g, 0.02 mol) and then with a solution of N-chlorocarbonyl-pyrrolidin-2-one (2.95 g, 0.02 mol) in methylene chloride (50%) ml) added over the course of 10 minutes. The reaction solution is stirred for a further 10 minutes, after which, over a period of 10 minutes, a solution of 7-amino-deacetoxy-cephalosporanic acid (2,2,2-trichloroethyl ester) 5.76 g, 0.0167 mol) in methylene chloride (50 ml) is added dropwise. is moved. The reaction solution is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then water (100 ml) is added. The organic layer is separated off and washed with 5% HCl (50 ml), water (100 ml), 1N NaHCO 5 (50 ml) and washed again with water / water (100 ml) and then dried (MgSO ^). After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in carbon tetrachloride (20 ml) and the product crystallized therefrom.
Ausbeute: 9,3 g(&4,6 c/o), Fp* 960C (Lit. Fp. 95°C).Yield: 9.3 g (& 4.6 c / o), mp * 96 0 C (lit. mp 95 ° C).
Die IR und H NMR Spektren sind identisch wie in der "Literatur angegeben (R.R. Chauvette et al, J. Org.Chem. 36 (1971) 1259).The IR and H NMR spectra are identical to those given in the literature (R.R. Chauvette et al, J. Org.Chem. 36 (1971) 1259).
b) Eine Lösung von N -Chlorcarbonyl-N -acetyl^^-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on
(0,554 g, 0,002 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) wird bei O0C mit einer
Lösung von N~2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl-D-a-phenylglycin (0,654 g, 0,002 Mol), Pyridin (160 mg, 0,002 Mol)
und Methylenchicrid (5 ml) versetzt und 5 Minuten gerührt,
wonach eine Lösung von 7-Amino-deacetoxy-cephalosporansäure-)2,2,2-trichloräthylester)
(0,576 g, 0,00167 Mol) in Methylenohlorid (10 ml) zugegeben wird. Nach 1
Stunde Rühren bei 00C wird mit Wasser (10 ml) versetzt
und das Produkt auf die unter a) beschriebene Weise isoliert.
Ausbeute: 0,85 g (77,3 %) des Produktes wie ad a).b) A solution of N -chlorocarbonyl-N -acetyl ^^ - dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-2-one (0.554 g, 0.002 mol) in methylene chloride (10 ml) becomes at 0 ° C. with a solution of N ~ 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl-Da-phenylglycine (0.654 g, 0.002 mol), pyridine (160 mg, 0.002 mol) and methylene chloride (5 ml) and stirred for 5 minutes , after which a solution of 7-amino-deacetoxy-cephalosporanic acid (2,2,2-trichloroethyl ester) (0.576 g, 0.00167 mol) in methylene chloride (10 ml) is added. After stirring for 1 hour at 0 ° C., water (10 ml) is added and the product is isolated in the manner described under a).
Yield: 0.85 g (77.3 %) of the product as ad a).
i"i "
Beispiel 3i,. Example 3i,.
7-[N-(Benzyfbxycarbonyl)-D-a-phenylglycylamido]-3-methyl-g-cephem-A—carbonsäure-diphenylmethylester7- [N- (Benzoxycarbonyl) -D-α-phenylglycylamido] -3-methyl-g-cephem-A-carboxylic acid diphenylmethyl ester
a) Eine Lösung von N -Chlorcarbonyl-N -acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3>8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on (0,552 ;g, 0,002 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf O0C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (0,57 g," 0,002 Mol) in Pyridin (0,162 g, 0,0023 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt und 15 Minuten bei O0C gerührt. Danach wird eine Lösung von 7-Aminodeäcetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (0,608 g, 0,0016 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) zugetropft und 1 Stunde weitergerührt. Nach Zugabe von Wasser werden die Schichten getrennt, die organische Schicht der Reihe nach mit einer 5%igen Na HCO3-Lösung (10 ml) und mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO^). Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und über eine Silicagel-Säule geführt. Die EIuierung mit einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch (95:5) ergibt das Produkt als kristallinische Masse.a) A solution of N -chlorocarbonyl-N -acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3> 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-2-one (0.552 ; g, 0.002 mol) in methylene chloride (10 ml) is cooled to 0 ° C. and then a solution of N-benzyloxycarbonyl-Da-phenylglycine (0.57 g, 0.002 mol) in pyridine (0.162 g, 0.0023 mol) in methylene chloride (5 ml) is added and Stirred for 15 minutes at 0 ° C. A solution of 7- aminodecetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (0.608 g, 0.0016 mol) in methylene chloride (5 ml) is then added dropwise and the mixture is stirred for a further 1 hour. After adding water, the layers are separated, the organic layer was washed in turn with a 5% Na HCO 3 solution (10 ml) and with water (10 ml) and dried (MgSO ^). After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride (2 ml) and Passed through a silica gel column Elution with a methylene chloride / ether mixture (95: 5) gives the product as a crystalline mass.
Ausbeute: 0,873 g (84 %), Fp. 203-205°CYield: 0.873 g (84 %), m.p. 203-205 ° C
IR-Spektrum (KBr): 3300 (m), 1780 (vs) 1720 (vs) 1670 (vs), 1500 (s), 1450 (m), 1370 (s), 1220 (vs)cm"1.IR spectrum (KBr): 3300 (m), 1780 (vs) 1720 (vs) 1670 (vs), 1500 (s), 1450 (m), 1370 (s), 1220 (vs) cm " 1 .
1H NMR (CDCl3)S: 2,00 (s, C3-CH3), 3,3-3,5 (m, C2-H2), 5,0 (d, J=4 Hz, C6-H), 5,08 (s, Ph-CH2), 5,5 (d, J= 8 Hz, Ph-CH), 5,5-5,85 (m, C7-H), 6,87 (s, Ph2-CH), 7,2-7,7 (4Ph), 8,05 (d, J= 8 Hz, NH, 9,3 (d, J= 8 Hz, C7-NH). 1 H NMR (CDCl 3 ) S: 2.00 (s, C 3 -CH 3 ), 3.3-3.5 (m, C 2 -H 2 ), 5.0 (d, J = 4 Hz, C 6 -H), 5.08 (s, Ph-CH 2 ), 5.5 (d, J = 8 Hz, Ph-CH), 5.5-5.85 (m, C 7 -H), 6.87 (s, Ph 2 -CH), 7.2-7.7 (4Ph), 8.05 (d, J = 8 Hz, NH, 9.3 (d, J = 8 Hz, C 7 - NH).
b) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propyl-benzamid (3,38 g, 0,015 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird auf -150C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (4,27 g, 0,015 Mol)b) A solution of N-chlorocarbonyl-N-propyl-benzamide (3.38 g, 0.015 mole) in methylene chloride (50 ml) is cooled to -15 0 C and then a solution of N-benzyloxycarbonyl-Da-phenylglycine ( 4.27 g, 0.015 mol)
in Pyridin (1,20 g, 0,015 Mol) und Methylenchlorid (20 ml) versetzt und 15 Minuten bei -100C gerührt. Dann wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) tropfenweise versetzt und 1 Stunde bei -100C weitergerührt. Nach Zugabe von V/asser (30 ml) wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer 5/oigen NaHCO-,-Lb"sung (20 ml) und mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO- getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.(g 1.20, 0.015 mol) in pyridine and methylene chloride added (20 ml) and stirred for 15 minutes at -10 0 C. Then, within 15 minutes with a solution of 7-Aminodeacetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (3.8 g, 0.01 mol) in methylene chloride (20 ml) was added dropwise and stirring was continued for 1 hour at -10 0C. V / ater (30 ml) is added and the organic layer is separated off, washed with a 5% NaHCO 2 solution (20 ml) and with water (20 ml), dried over MgSO and the solvent is evaporated .
Der trockene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und darauf bei 500C getrocknet.The dry residue is recrystallized from isopropanol and then dried at 50 0 C.
Ausbeute: 5,08 g (78,5 %) des Produktes wie ad a).Yield: 5.08 g (78.5 %) of the product as ad a).
15c) N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (4,27 g, 0,015 Mol) wird in 1,2-Dichloräthan (50 ml) unter Zugabe von Pyridin (1,20 g, 0,02 Mol) gelöst, auf 00C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylacetanilid (3»94 S» °»02 Mol) in Dichloräthan (50 ml) innerhalb von 10 Minuten tropfenweise versetzt. Die Reakti ons lösung wird 30 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt und darauf mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (5,7 g, 0,015 Mol) in Dichloräthan (50 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei O0C v/eitergerührt und anschließend auf die ad a) oder b) beschriebene Weise aufbereitet.15c) N-Benzyloxycarbonyl-Da-phenylglycine (4.27 g, 0.015 mol) is dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml) with the addition of pyridine (1.20 g, 0.02 mol), to 0 ° C. cooled and then a solution of N-chlorocarbonylacetanilide (3 »94 S» ° »02 mol) in dichloroethane (50 ml) was added dropwise over the course of 10 minutes. The reaction solution is stirred for a further 30 minutes at this temperature and then a solution of 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (5.7 g, 0.015 mol) in dichloroethane (50 ml) is added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then worked up in the manner described ad a) or b).
Ausbeute: 6,82 g (70 %) des Produktes wie ad a).Yield: 6.82 g (70 %) of the product as ad a).
d) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propyl-pheny!acetamid (3,58 g, 0,015 Mol) in Chloroform (100 ml) wird auf -100C abgekühlt und darauf mit einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin (,427 g, 0,015 Mol) in Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) in Chloroform (100 ml) versetzt und 5 Minuten bei 00C gerührt. Dann wird mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) in Chloroform (50 ml) tropfen-d) A solution of N-chlorocarbonyl-N-propyl-phenyl-acetamide (3.58 g, 0.015 mol) in chloroform (100 ml) is cooled to -10 0 C and then a solution of N-benzyloxycarbonyl-DA phenylglycine (, 427 g, 0.015 mol) in pyridine (1.6 g, 0.02 mol) in chloroform (100 ml) were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes. Then a solution of 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (3.8 g, 0.01 mol) in chloroform (50 ml) is added dropwise.
v/eise versetzt -und 1 Stunde bei O0C weitergerührt. Das Produkt wird auf die ad a) oder b) beschriebene Weise ggwonnen.v / else added -and stirred at 0 ° C. for a further 1 hour. The product is obtained in the manner described ad a) or b).
Ausbeute: 4,98 g (77 %) des Produktes wie ad a).Yield: 4.98 g (77 %) of the product as ad a).
e) Eine auf -100C abgekühlte Lösung von N-Bcnzylo:>rycarbonyl-D-ct-phenylglycin (5,7 g, 0,02 Mol), Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid (100 ml) wird mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in:Methylenchlorid (50 ml) innerhalb von 10 Minuten tropfenweise versetzt und 10 Minuten weitergerührt. Dann wii?d mit einer Lösung von 7-Amino-deacetoxy-cephalosporlmsäure-diphenylmethylester (,7,0 g, 0,0185 Mol) in Metiiylenchlorid (50 ml) innerhalb von 15 Minuten versetzt und danach wird ias Reaktionsgemisch 2 Stunden weitergerührt. Es wird mi~ Wasser (100 ml) versetzt, 5 Minuten bei O0C gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit 5%iger HCl (50 ml), Wasser (100 ml), 1N NaHCO, (50 ml) und erneut mit Wasser (100 ml) gewaschen und über MgSO^ getrocknet.e) cooled to -10 0 C solution of N-Bcnzylo:> rycarbonyl-D-ct-phenylglycine (5.7 g, 0.02 mole), pyridine (1.6 g, 0.02 mol) and methylene chloride ( 100 ml), a solution of N-chlorocarbonylpyrrolidin-2-one (2.95 g, 0.02 mol) in : methylene chloride (50 ml) is added dropwise within 10 minutes and stirring is continued for 10 minutes. A solution of diphenylmethyl 7-amino-deacetoxy-cephalosporlmate (7.0 g, 0.0185 mol) in methylene chloride (50 ml) is then added over the course of 15 minutes, and the reaction mixture is then stirred for a further 2 hours. It is mixed with water (100 ml), stirred for 5 minutes at 0 ° C., the organic layer is separated off and washed in succession with 5% HCl (50 ml), water (100 ml), 1N NaHCO 3 (50 ml ) and washed again with water (100 ml) and dried over MgSO ^.
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand unter Erwärmen (60°C) in Benzol (25 ml) gelöst. Durch Abkühlung wird das Produkt als kristallinische Masse erhalten.The solvent is evaporated and the residue is dissolved in benzene (25 ml) with warming (60 ° C). By After cooling, the product is obtained as a crystalline mass.
Ausbeute: 9,4 g (78,4 %) des Produktes wie ad a).Yield: 9.4 g (78.4 %) of the product as ad a).
7-LN-(2,2,2-Trichloräthoxvcarbonyl)-D-a-phenylglycylamido]-3-methyl-5-cephem—— carbonsäure-dipheny!methylester · 7-LN- (2,2,2-Trichloräthoxvcarbonyl) -Da-phenylglycylamido] -3-methyl-5-cephem- carbonic acid-diphenymethyl ester .
a)Eine auf -50C abgekühlte Lösung von N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-on (2,95 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (20 ml)ι wird mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (6,54 g, 0,02 Mol) in Methylen-Chlorid (50 ml) und Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) innerhalb von 15 Minuten unter Rühren tropfenweise versetzta) A cooled to -5 0 C solution of N-Chlorcarbonylpyrrolidin-2-one (2.95 g, 0.02 mol) in methylene chloride (20 ml) ι is added a solution of N-trichloroethoxycarbonyl-Da-phenylglycine (6 , 54 g, 0.02 mol) in methylene chloride (50 ml) and pyridine (1.6 g, 0.02 mol) were added dropwise over 15 minutes with stirring
und 15 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-rCephalosporansäure-diphenylmethylester (5,7 g» 0,015 Mol) innerhalb von 10 Minuten tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei O0C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Wasser (30 ml) versetzt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer 5/oigen NaHCO^-Lösung (20 ml) und erneut mit Wasser (20 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO^). Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der trockene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert und das erhaltene Produkt bei 5O0C unter vermindertem Druck getrocknet.and stirred for 15 minutes. The reaction mixture is-Aminodeacetoxy-rCephalosporansäure diphenylmethyl 7 (5.7 g "0.015 mol) was added with a solution of within 10 minutes dropwise, and further stirred for 2 hours at 0 ° C. Water (30 ml) is added to the reaction mixture, the organic layer is separated off, washed with a 5% NaHCO ^ solution (20 ml) and again with water (20 ml) and then dried (MgSO ^). After evaporation of the solvent, the dry residue is recrystallized from isopropanol and the product obtained at 5O 0 C dried under reduced pressure.
Ausbeute: 8,7 g (84 %) des Produktes, dessen Charakteristika identisch mit den Literaturangaben (DT-OS 23 11 597) sind.Yield: 8.7 g (84 %) of the product, the characteristics of which are identical to the literature data (DT-OS 23 11 597).
b) Eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-N-propy!benzamid (3,38 g, 0,015 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) wird auf -15°C abgekühlt, darauf wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (3,27 g, 0,01 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) und Pyridin (0,8 g, 0,01 Mol) versetzt und 15 Minuten weitergerührt. Die Reaktionslösung wird innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester (3,8 g, 0,01 Mol) tropfenweise versetzt und 1 Stunde bei -150C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die ad a) beschriebene Weise aufbereitet. b) A solution of N-chlorocarbonyl-N-propy! benzamide (3.38 g, 0.015 mol) in methylene chloride (50 ml) is cooled to -15 ° C, then within 15 minutes with a solution of N-trichloroethoxycarbonyl -Da-phenylglycine (3.27 g, 0.01 mol) in methylene chloride (50 ml) and pyridine (0.8 g, 0.01 mol) were added and stirring was continued for 15 minutes. The reaction solution is added over 10 minutes with a solution of 7-Aminodeacetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (3.8 g, 0.01 mol) was added dropwise and stirring was continued for 1 hour at -15 0C. The reaction mixture is worked up in the manner described ad a).
Ausbeute: 4,7 g (67 %) des Produktes wie ad a). 30Yield: 4.7 g (67 %) of the product as ad a). 30th
•Z Q• Z Q
c) Eine Lösung von N -Chlorcarbonyl-N -acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-on (1,1 g, 0,004 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wird in einer einzigen Portion mit einer Lösung von N-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-phenylglycin (1,3 g, 0,004 Mol) in Pyridin (0,24 g, 0,004 Mol) und Methylenchlorid (10 ml) versetzt undc) A solution of N -chlorocarbonyl-N -acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-2-one (1.1 g, 0.004 mol) in methylene chloride (20 ml) is added in a single portion with a solution of N-trichloroethoxycarbonyl-D-a-phenylglycine (1.3 g, 0.004 mol) in pyridine (0.24 g, 0.004 mol) and methylene chloride (10 ml) were added and
30 Minuten bei 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
darauf mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure-diphenylmethylester
(1,25 g, 0,004 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt und das Gemisch wird
2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird
gemäß der ad a) beschriebenen Verfahrensweise behandelt.
Ausbeute: 2,07 g (75 % des Produktes wie ad a).Stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is then treated with a solution of 7-aminodeacetoxy-cephalosporanic acid diphenylmethyl ester (1.25 g, 0.004 mol) in methylene chloride (10 ml) and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction solution is treated according to the procedure described ad a).
Yield: 2.07 g (75 % of the product as ad a).
d) Eine Lösung von N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-aphenylglycin (6,5 g, 0,02 Mol), Pyridin (1,6 g, 0,02 Mol) und Methylenchlorid (70 ml) wird innerhalb von 10 Minuten bei -1O0C unter Rühren mit einer Lösung von N-Chlorcarbonylcaprolactam '3,68 g, 0,021 Mol) in Methylenchlorid (30 ml) tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten weitergerührt und darauf mit einer Lösung von 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäurediphenylmethylester (7 g, 0,0165 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) innerhalb von 15 Minuten versetzt. Die Lösung wird bei -10 C 45 Minuten weitergerührt und anschließend wird sie wie ad a) behandelt.d) A solution of N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -D-aphenylglycine (6.5 g, 0.02 mol), pyridine (1.6 g, 0.02 mol) and methylene chloride (70 ml) g is within 10 minutes at -1O 0 C under stirring with a solution of N-chlorocarbonyl caprolactam '3.68, 0.021 mol) in methylene chloride (30 ml) was added dropwise. The solution is stirred for a further 10 minutes and then a solution of diphenylmethyl 7-aminodeacetoxy-cephalosporanate (7 g, 0.0165 mol) in methylene chloride (50 ml) is added over the course of 15 minutes. The solution is stirred for a further 45 minutes at -10 C and then treated as ad a).
Ausbeute: 8,75 g (68,7 %) des Produktes wie ad a).Yield: 8.75 g (68.7 %) of the product as ad a).
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
YU1898/81A YU44832B (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Process for preparing semisynthetic cephalosporins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3227841A1 true DE3227841A1 (en) | 1983-02-10 |
Family
ID=25556035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823227841 Ceased DE3227841A1 (en) | 1981-08-03 | 1982-07-26 | METHOD FOR PRODUCING SEMI-SYNTHETIC CEPHALOSPORINES |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT378370B (en) |
CH (1) | CH656387A5 (en) |
DE (1) | DE3227841A1 (en) |
GB (1) | GB2103211B (en) |
YU (1) | YU44832B (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
DE2263861B2 (en) * | 1971-12-28 | 1980-03-06 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Process for the preparation of 7-acylamido A3 -cephem ^ arboxylic acids |
DE2432485B2 (en) * | 1973-07-05 | 1980-05-14 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Ver. Koenigreich) | Process for the manufacture of cefalexin |
DE3120450A1 (en) * | 1980-05-24 | 1982-02-25 | Sour Pliva farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, 41000 Zagreb | METHOD FOR PRODUCING CARBONIC ACID AMIDES |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1436409A (en) * | 1973-09-13 | 1976-05-19 | Pfizer Ltd | Cephalosporin derivatives |
YU37171B (en) * | 1975-12-05 | 1984-08-31 | Krka Novo Mesto | Process for preparing 7-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
IT1126544B (en) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 7-AMINO-DESACETOXY CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
-
1981
- 1981-08-03 YU YU1898/81A patent/YU44832B/en unknown
-
1982
- 1982-07-09 GB GB08220002A patent/GB2103211B/en not_active Expired
- 1982-07-15 AT AT0275082A patent/AT378370B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 DE DE19823227841 patent/DE3227841A1/en not_active Ceased
- 1982-08-02 CH CH4658/82A patent/CH656387A5/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2263861B2 (en) * | 1971-12-28 | 1980-03-06 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Process for the preparation of 7-acylamido A3 -cephem ^ arboxylic acids |
DE2432485B2 (en) * | 1973-07-05 | 1980-05-14 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Ver. Koenigreich) | Process for the manufacture of cefalexin |
GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
DE3120450A1 (en) * | 1980-05-24 | 1982-02-25 | Sour Pliva farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, 41000 Zagreb | METHOD FOR PRODUCING CARBONIC ACID AMIDES |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Heterocycl.Chem., 16, 1979, 321-325 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU44832B (en) | 1991-04-30 |
ATA275082A (en) | 1984-12-15 |
CH656387A5 (en) | 1986-06-30 |
AT378370B (en) | 1985-07-25 |
GB2103211A (en) | 1983-02-16 |
GB2103211B (en) | 1985-08-21 |
YU189881A (en) | 1983-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2318852C3 (en) | Process for the preparation of 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carboxylic acid esters | |
DE1670600A1 (en) | Process for the preparation of new cephalosporin compounds with antibiotic activity | |
US4708825A (en) | Process for the production of penicillins | |
DE68926148T2 (en) | Solvate from a beta lactam antibiotic | |
DE3227841A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING SEMI-SYNTHETIC CEPHALOSPORINES | |
DE2559913C2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
DE69821483T2 (en) | METHOD FOR OBTAINING CHINAPRYLHYDROCHLORIDE AND SOLVENTS USEFUL IN THE INSULATION AND PURIFICATION OF CHINAPRYLHYDROCHLORIDE | |
DE1951012A1 (en) | Esters of 7- (alpha-amino-alpha-phenylacctamido) -3-methyl-delta? -Cephem-4-carboxylic acid | |
DE2902292C2 (en) | Process for the preparation of 2,4-diaminobutyric acid or 4-amino-2-hydroxybutyric acid | |
DE69119941T2 (en) | Process for the preparation of a 3-formylcephem derivative | |
DE2944086A1 (en) | PEPTIDE DERIVATIVES | |
DE69514115T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING LEVOBUPIVACAIN AND ANALOGUE FROM L-LYSINE | |
DE69113365T2 (en) | Optically active morpholinooxobutanoic acid hydroxybinaphthalene derivative and its preparation. | |
DE69410539T2 (en) | 2-bromo and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, process for their preparation and their use | |
DE1695623C3 (en) | Process for the preparation of racemic or optically active 6H.7H - cis-7-aminodesacetyleephalosporanic acid derivatives | |
DE1695049B2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
CH655315A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING AN AMINOLACTONE CARBONIC ACID. | |
CH651017A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING AMIDES, PEPTIDES, penicillins and cephalosporins. | |
EP0253571A1 (en) | Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens | |
DE2813287A1 (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF 2-BENZOYL-3,3-DIMETHYL-7-OXO-ALPHA- (4-BENZYLOXYPHENYL) -4-THIA-2,6-DIAZABICYCLO-SQUARE CLAMP ON 3.2.0 SQUARE CLAMP FOR HEPTANE-6-VACUINE ACID BENZYLE | |
DE60035925T2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
DE2022032C3 (en) | Process for the production of peplides | |
DE2251290C3 (en) | α-sulfo-p-aminobenzylpenicillin | |
DE2721731C2 (en) | Process for the preparation of an N-protected cephalosporin C-diester | |
DE19846449A1 (en) | Process for the preparation of orally active cephalosporin antibiotic cefixime |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8131 | Rejection |