DE3207055A1

DE3207055A1 - 3,3a,8a,9-Tetrahydronaphtho[2,3,4-b,c]pyran compounds, processes for their preparation and medicaments containing these compounds

Info

Publication number: DE3207055A1
Application number: DE19823207055
Authority: DE
Inventors: Fritz Prof.Dr. Eiden; Hans-Jürgen Dipl.Biol.Dr. 4403 Senden Reiermann; Wolfgang Dipl.Biol. 4630 Bochum Rück; Wolfgang Dr. 4600 Dortmund Wagner; Walter Dipl.Chem. 8000 München Winkler
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1982-02-26
Publication date: 1983-09-08

Abstract

Novel 3,3a,8a,9-tetrahydronaphtho[2,3,4-b,c]pyran compounds acting on the central nervous system, of the general formula <IMAGE> are described, in which X denotes OH or O-CO-R<3>, Y denotes H or X and Y together denote =O or NOH, R<1> denotes H or C1-6-alkyl, R<2> denotes H, halogen in the 4-, 5- or 6-position, OH in the 4-, 5- or 6-position, OCH3 in the 4-, 5- or 6-position, CF3 in the 4-, 5- or 6-position or C1-6-alkyl in the 4-, 5- or 6-position, and R<3> denotes C1-6-alkyl or phenyl. These compounds are prepared by condensation of a mixture of the cis- and trans-isomers of the corresponding 4-phenyltetrahydropyrancarboxylic acid and hydrogenation and possible subsequent esterification or reaction with hydroxylamine of the tetrahydronaphthopyran-8-one obtained.

Description

Beschreibung description

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen 3,3a,8a,9-Tetrahydro-naphtho/2,3,4-b,c/pyran-Verbindungen, die im Patentanspruch 2 wiedergegebenen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.The subject of the invention are those defined in claim 1 new 3,3a, 8a, 9-tetrahydro-naphtho / 2,3,4-b, c / pyran compounds in claim 2 reproduced processes for the production of these compounds and pharmaceuticals, which contain these compounds.

Wenn in der allgemeinen Formel I die Reste X und Y gemeinsam den Rest =N-OH bedeuten, so haben die erfindungsgemässen Verbindungen die allgemeine Formel Die erfindungsgemässen Verbindungen haben Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere wirken sie analgetisch und sedativ.If in the general formula I the radicals X and Y together denote the radical = N-OH, the compounds according to the invention have the general formula The compounds according to the invention have effects on the central nervous system, in particular they have an analgesic and sedative effect.

Wenn einer der Reste R1 bis R3 C1 -Alkyl bedeutet, so kann der Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein; C1-4 Alkylreste sind bevorzugt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl.If one of the radicals R1 to R3 is C1-alkyl, the alkyl radical can be straight-chain or branched; C1-4 alkyl radicals are preferred, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.

Wenn R² Halogen bedeutet, so sind Fluor und Chlor bevorzugt.When R² is halogen, fluorine and chlorine are preferred.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Phenyl-tetrahydropyrancarbonsäuren der allgemeinen Formel II liegen als Gemische der cis- und trans-Isomeren vor cis-Isomeres trans-Isomeres (IIa) ' (IIb) Die Kondensation des Gemisches II zum Keton la kann durch Behandlung zunächst mit Thionylchlorid und anschliessend mit Aluminiumtrichlorid oder durch Behandlung des Gemisches II mit konzentrierter Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure, in der Wärme erfolgen.The 4-phenyl-tetrahydropyrancarboxylic acids of the general formula II used as starting material for the process according to the invention are present as mixtures of the cis and trans isomers cis isomer trans isomer (IIa) '(IIb) The condensation of the mixture II to the ketone la can be carried out by treatment first with thionyl chloride and then with aluminum trichloride or by treating the mixture II with concentrated mineral acid, such as concentrated sulfuric acid, in the heat.

Die katalytische Hydrierung des Tetrahydronaphthopyran-8-ons Ia zum Tetrahydronaphthopyran-8-ol Ib kann man beispielsweise mit Pd/C oder Pt/C als Katalysator vornehmen. Bei Hydrierung mit einem Metallhydrid verwendet man bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid.The catalytic hydrogenation of tetrahydronaphthopyran-8-one Ia to Tetrahydronaphthopyran-8-ol Ib can be used, for example, with Pd / C or Pt / C as a catalyst make. In the case of hydrogenation with a metal hydride, lithium aluminum hydride is preferably used.

Die Veresterung der Verbindung Ib erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel (R³-CO)2O oder mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3-CO-Halogenin Anwesenheit eines Amins, wobei man dann den Tetrahydronaphthopyran-8-yl-carbonsäure- ester der allgemeinen Formel erhält.The esterification of the compound Ib takes place in the usual way, for example with an anhydride of the general formula (R³-CO) 2O or with an acid halide of the general formula R3-CO-halogen in the presence of an amine, the tetrahydronaphthopyran-8-yl-carboxylic acid - esters of the general formula receives.

Die Ausgangsverbindungen II des erfindungsgemässen Verfahrens können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema hergestellt werden. cis-Isomeres trans-Isomeres (IIa) (IIb) In diesen Formeln bedeuten R4 = C110-Alkyl, insbesondere C1 -6 -Alkyl, vor allem Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl Benzyl Aryl, insbesondere Phenyl R5 = C110-Alkyl, insbesondere C1-6 Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.The starting compounds II of the process according to the invention can be prepared according to the equation given below. cis isomer trans isomer (IIa) (IIb) In these formulas R4 = C110-alkyl, in particular C1 -6-alkyl, especially methyl, ethyl, isopropyl and t-butyl benzyl aryl, especially phenyl R5 = C110-alkyl , in particular C1-6 alkyl, preferably methyl or ethyl.

Beide Reste R5 können auch gemeinsam die Bedeutungen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-0-(CH2)2- haben.Both radicals R5 can also together have the meanings - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - have (CH2) 2-0- (CH2) 2-.

Die zur erstellung der Ausgangsverbindungen brauchbaren Reaktionsbedingungen sind nachstehend wiedergegeben: Reaktion 1 : Die Umsetzung des Benzylidenbrenztraubensäureesters III mit dem Enamin IV kann in Methanol oder Petroläther bei Raumtemperatur oder unter Kühlung erfolgen.The reaction conditions useful for preparing the starting compounds are shown below: Reaction 1: The conversion of the benzylidene pyruvic acid ester III with the enamine IV can be in methanol or petroleum ether at room temperature or take place under cooling.

Reaktion 2 : Bei dieser Umsetzung wird durch Zugabe einer starken Säure, wie Salzsäure, Amin abgespalten und gleichzeitig die Estergruppe verseift.Reaction 2: In this reaction, a strong Acid, such as hydrochloric acid, amine are split off and the ester group is saponified at the same time.

Reaktion 3 : Man fügt eine Säure in geringer Menge hinzu und verwendet Toluol als Schleppmittel.Reaction 3: A small amount of acid is added and used Toluene as an entrainer.

Reaktion 4 : Die Hydrierung der 4-Phenyl-pyrancarbonsäure VII zur 4-Phenyl-tetrahydropyrancarbonsäure II erfolgt beispielsweise in Essigsäureethylester.Reaction 4: The hydrogenation of 4-phenyl-pyrancarboxylic acid VII to 4-Phenyl-tetrahydropyrancarboxylic acid II takes place, for example, in ethyl acetate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu üblichen flüssigen oder festen Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Lösungen, auch für die Injektion. Hierzu werden übliche Träger- und Verdünnungsmittel und übliche Verfahrcnsweisen verwendet. The compounds according to the invention can be added to conventional liquid or solid pharmaceutical preparations are processed, for example into coated tablets, Tablets, capsules, suppositories and solutions, also for injection. To do this will be customary carriers and diluents and customary procedures are used.

Die übliche Einzeldosis beträgt 5-50 mg pro Patient per os und 0,5-5 mg pro Patient intravenös, die üblichen Tagesdosen betragen allgemein das dreifache der angegebenen Einzeldosen. The usual single dose is 5-50 mg per patient orally and 0.5-5 mg per patient intravenously, the usual daily doses are generally three times as much the specified single doses.

Beispiel 1 3,3a,8a,9-Tetrahydro-3-isopropyl-naphtho/2,3,4-b,c/pyran-8-(2H)on Eine Lösung von 560 mg (2.2 mmol) des Gemisches der cis-und trans-Isomeren der 3,4,5,6-Tetrahydro-4-phenyl-5-isopropyl-2H-pyran-2-carbonsäure in 3 g Thionylchlorid wurde 30 Min. unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend liess sich das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum einer.Wasserstrahlpumpe abziehen. Das Säurechlorid wurde nun in 20 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und unter Rühren und Eis-Kochsalzkühlung bei 0 OC zu einer Suspension von 3 g Aluminiumchlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Das Rühren setzte man noch 1 1/2 Stunden bei 0 OC fort, anschliessend noch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur, Nun wurde vorsichtig vom Schwefelkohlenstoff abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschwemmt und in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Methylenchlorid abrotiert. Der Rückstand enthielt nun das gewünschte Produkt und die trans-Carbonsäure des Ausgangsgemisches. Zur Trennung wurde 30 Min. mit 50 ml 1 titer methanolischer Kalilauge unter Sieden erhitzt, das Methanol abdestilliert und das gewünschte Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das ölige Produkt konnte mit Ether/Petrolether ausgefällt werden.Example 1 3,3a, 8a, 9-tetrahydro-3-isopropyl-naphtho / 2,3,4-b, c / pyran-8- (2H) one A solution of 560 mg (2.2 mmol) of the mixture of the cis and trans isomers of 3,4,5,6-tetrahydro-4-phenyl-5-isopropyl-2H-pyran-2-carboxylic acid in 3 g of thionyl chloride was heated under reflux for 30 min. Then left remove the excess thionyl chloride in the vacuum of a water jet pump. The acid chloride was then dissolved in 20 ml of carbon disulfide and while stirring and cooling with ice and salt at 0 ° C. to give a suspension of 3 g of aluminum chloride in 20 ml of carbon disulfide were added dropwise. The stirring was continued for 1 1/2 hours 0 OC, then another 1/2 hour at room temperature. Now we were careful stripped of carbon disulfide, the residue suspended in methylene chloride and poured into an ice / water mixture. The aqueous phase was washed three times with methylene chloride shaken out, the combined organic phases washed with water and over Dried magnesium sulfate. The methylene chloride was then spun off. Of the The residue now contained the desired product and the trans-carboxylic acid of the starting mixture. To the separation became 30 min. With 50 ml of 1 titer methanolic potassium hydroxide solution heated to boiling, the methanol was distilled off and the desired product with Shaken out methylene chloride. The oily product could be precipitated with ether / petroleum ether will.

Schmp. 104-105 QC Ausbeute: 280 mg (50 % d.Th.) C15H18°2 Molmasse 230.3 Ber. C 78.22 % H 7.87 % Gef. C 78.04 % H 8.02 % IR (KBr) : 2970, 2930, 2900, 2880 (CH); 1690 (C=O); 1600 (C=C) cm 1 H-NMR (CDCl3): g = 8.22-8.02 (m,1H); 7.62-7.22 (m3H); 4.18 (t,1H,J=5Hz); 3.70 (d,2H,J=3Hz.); 3.36-3.20 (m,1H); 2.73-1.88 (m,4H); 1.23 (d,3H,J=5Hz) ppm.Melting point 104-105 QC Yield: 280 mg (50% of theory) C15H18 ° 2 molar mass 230.3 Ber. C 78.22% H 7.87% found C 78.04% H 8.02% IR (KBr): 2970, 2930, 2900, 2880 (CH); 1690 (C = O); 1600 (C = C) cm 1 H-NMR (CDCl3): g = 8.22-8.02 (m, 1H); 7.62-7.22 (m3H); 4.18 (t, 1H, J = 5Hz); 3.70 (d, 2H, J = 3Hz.); 3.36-3.20 (m, 1H); 2.73-1.88 (m, 4H); 1.23 (d, 3H, J = 5Hz) ppm.

Beispiel 2 3,3a,8a,9-Tetrahydro-3-isopropyl-naphtho/2,3,4-b,c/pyran-8-(2H)on-oxim Eine Lösung von 230 mg (0.001 mol) des Naphthopyranons des Beispiels 1 in absolutem Methanol wurde mit einer methanolischen Hydroxylamin-Lösung gemischt. Anschliessend dampfte man das Lösungsmittel im Vakuum bis auf die Hälfte seines Volumens ein und gab das Gemisch in Eiswasser. Aus der klaren Lösung schied sich nach Zugabe von verdünnter Salzsäure das Oxim ab.Example 2 3,3a, 8a, 9-tetrahydro-3-isopropyl-naphtho / 2,3,4-b, c / pyran-8- (2H) one-oxime A solution of 230 mg (0.001 mol) of the naphthopyranone of Example 1 in absolute Methanol was mixed with a methanolic hydroxylamine solution. Afterward the solvent was evaporated in vacuo to half its volume and gave the mixture in ice water. From the clear solution separated after the addition of dilute hydrochloric acid removes the oxime.

Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.The precipitate was filtered off with suction and recrystallized from methanol.

Fp. 162-165 OC Ausbeute: 160 mg (70 % d.Th.) C15H gen02 Molmasse 245.3 Ber. C 73.44 % H 7.81 % N 5.71 % Gef. C 73.33 % H 7.87 % N 5.61 % Beispiel 3 3,3a,8a,9-Tetrahydro-3-isopropyl-naphtho/2,3,4-b,c7pyran-8-(2H)-ol Zu einer Lösung von 0.50 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Ether werden unter Rühren und Kühlung (Eis/Kochsalz-Gemisch) 0.59 g (2.5 mol) Naphthopyranon des Beispiels 1 in 20 ml absolutem Ether zugetropft.Mp. 162-165 OC Yield: 160 mg (70% of theory) C15H gen02 molar mass 245.3 calc. C 73.44% H 7.81% N 5.71% found C 73.33% H 7.87% N 5.61% Example 3 3,3a, 8a, 9-tetrahydro-3-isopropyl-naphtho / 2,3,4-b, c7pyran-8- (2H) -ol To a solution of 0.50 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of absolute ether with stirring and cooling (ice / common salt mixture) 0.59 g (2.5 mol) naphthopyranone of Example 1 in 20 ml of absolute ether was added dropwise.

Anschliessend wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsbeendigung werden 5 ml Essigsäureethylester zur Zerstörung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zugegeben, nach weiteren 15 Min. noch 5 ml Ammoniumchloridlösung. Der Niederschlag wird abgesaugt und zweimal mit Ether nachgewaschen. Die Etherfraktionen werden gesammelt, getrocknet und zentrifugiert. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature. To Completion of the reaction, 5 ml of ethyl acetate are used to destroy the excess Lithium aluminum hydride was added, after a further 15 min. Another 5 ml of ammonium chloride solution. The precipitate is filtered off with suction and washed twice with ether. The ether fractions are collected, dried and centrifuged.

Als Rückstand blieb ein gelbliches öl, das im Hochvakuum destilliert wurde. A yellowish oil remained as residue, which distilled in a high vacuum became.

Sdp. 0.01 152-153 OC Ausbeute: 0.44 g (75 % d.Th.) C15H2002 Molmasse 232.3 Ber. C 77.55 % H 8.68 % Gef. C 76.81 % H 8.90 % Bp 0.01 152-153 OC Yield: 0.44 g (75% of theory) C15H2002 molar mass 232.3 Ber. C 77.55% H 8.68% found C 76.81% H 8.90%

Claims

3,3a, 8a, 9-tetrahydro-naphtho / 2,3,4-b, c / pyran compounds, processes for their preparation and medicaments containing these compounds Patent claims 3,3a, 8a, 9-tetrahydro-naphtho / 2, 3, 4-b, c7pyran compounds of the general formula where X = OH O-CO-R Y = H or X and Y together = 0 NOH R1 = H C1 6-alkyl R2 = H halogen in 4-, 5- or 6-position OH in 4-, 5- or 6-position OCH3 in 4-, 5- or 6-position CF3 in 4-, 5- or 6-position C1-alkyl in 4-, 5- or 6-position 3 R3 = C1 6-alkyl phenyl.

2. Process for the preparation of the compounds of claim 1, characterized in that a mixture of the cis and trans isomers of a compound of the general formula is used condensed and optionally the resulting ketone of the general formula Reacts with Hydroxylain or with metal hydride or complex metal hydride or catalytically hydrogenated and optionally the alcohol of the general formula obtained acylated in a manner known per se.

3. Medicinal product, characterized by a content of a compound according to claim 1.