DE3128453A1 - 4-Chlorothienyl-2-thienyl-4-thiazolealkanecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

4-Chlorothienyl-2-thienyl-4-thiazolealkanecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds

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DE3128453A1 DE19813128453 DE3128453A DE3128453A1 DE 3128453 A1 DE3128453 A1 DE 3128453A1 DE 19813128453 DE19813128453 DE 19813128453 DE 3128453 A DE3128453 A DE 3128453A DE 3128453 A1 DE3128453 A1 DE 3128453A1
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Hugo Dr. 5042 Erftstadt Friehe
Sigurd Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Leyck
Manfred Dipl.-Chem. Dr. 5020 Frechen Probst
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 5042 Erftstadt Uhlendorf
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Abstract

The invention relates to novel 4-chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazolealkanecarboxylic acids, and salts and esters thereof, having the general formula I <IMAGE> to processes for their preparation and to pharmaceutical preparations containing these compounds.

Description

Titel: 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolalkancarbon-Title: 4-Chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazolalkanecarbon-

säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolalkancarbonsäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendunq als-Wirkstoff in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und thromboembolischen Erkrankungen. acid derivatives, processes for their preparation and containing them pharmaceutical preparations The present invention relates to new 4-chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazole alkanecarboxylic acids, their salts and esters, processes for their production and their use as active ingredients in drugs, especially for the treatment of inflammatory and thromboembolic Diseases.

Die erfindungsgemäßen neuen 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolalkancarbonsäuren entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1: Wasserstoff, Alkaliion bzw. eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen R2: Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy bzw. Niederalkanoylamido A : eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-3 C-Atomen bedeuten.The new 4-chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazolalkanecarboxylic acids according to the invention correspond to the general formula I. wherein R1: hydrogen, alkali ion or a straight or branched hydrocarbon chain with 1-6 carbon atoms R2: hydrogen or halogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkanoylamido A: denotes a straight or branched alkylene chain with 1-3 carbon atoms.

Für den Rest R1 kommen bevorzugt in Betracht Wasserstoff, Natrium, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe.For the radical R1 are preferably hydrogen, sodium, a methyl, ethyl or propyl group.

Für den Rest R2 kommen bevorzugt in Betracht Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Acetamid FUr den Rest A werden bevorzugt : eine -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine CH2-CH2-CH2-Gruppe.For the radical R2, hydrogen, chlorine, methyl, Methoxy or acetamide For the radical A are preferred: a -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) - or a CH2-CH2-CH2 group.

Verbindunqen gemäß der Erfindung sind beispielsweise 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(3-thienyl )-5-thiazolessigsäure 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl ) -5-thiazol buttersäure 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolpropionsäure 2-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl )-thi azol -s-yfi-propionsäure 2-(5-Chlor-2-thienyl)-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-thiazolessigsaure 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(5-methyl-2-thienyl)-5-thiazolessissäure 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(5-methoxy-2-thienyl)-5-thiazolessigsäure 2-(5-Acetamido-2-thienyl)-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-thiazolesessigsäure Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antithrombotische, antiarteriosklerotische5 analgetische und starke antiphlogistische Wirksamkeit. Sie eigenen sich deshalb besonders zur Behandlung von rheumatischen sowie thromboembolischen Erkrankungen.Compounds according to the invention are, for example, 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole acetic acid 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (3-thienyl) -5-thiazole acetic acid 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl ) -5-thiazole butyric acid 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole propionic acid 2- [4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -thi azole -s-yfi-propionic acid 2- (5-chloro-2-thienyl) -4- (5-chloro- 2-thienyl) -5-thiazole acetic acid 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (5-methyl-2-thienyl) -5-thiazolessis acid 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (5-methoxy-2-thienyl) -5-thiazole acetic acid 2- (5-Acetamido-2-thienyl) -4- (5-chloro-2-thienyl) -5-thiazolesacetic acid according to the invention Compounds show antithrombotic, antiarteriosclerotic5 and analgesic strong anti-inflammatory effectiveness. They are therefore particularly suitable for treatment of rheumatic and thromboembolic diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise nach der Methode von Hantzsch hergestellt werden. Hierbei setzt man ein Thiophen-carbonsäure-thioamid der allgemeinen Formel II mit einer bromierten 5-Chlor-2-thenoyl-alkancarbonsaure der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, bevorzugt wird der Bereich von 50 - 900C, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base* wie z.B, Natriumcarbonat, um. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Die Reaktionszeiten betragen ca 20 - 30 Stunden.The compounds of the formula I according to the invention can be prepared in a known manner by the Hantzsch method. A thiophene-carboxylic acid-thioamide of the general formula II is used here with a brominated 5-chloro-2-thenoyl-alkanecarboxylic acid of the general formula III in a solvent at elevated temperature, the range from 50 ° -90 ° C. is preferred, in the presence or absence of a base * such as sodium carbonate. Suitable solvents are lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. The reaction times are approx. 20-30 hours.

Da die Edukte besonders in Lösung oxydationsempfindlich sind, bevorzugt man die Ausführung der Reaktion unter Schutzgas, wie z.B. Stickstoff oder Argon.Since the starting materials are particularly sensitive to oxidation in solution, preferred the reaction is carried out under protective gas, such as nitrogen or argon.

Wesentlich bessere Ausbeuten (bis zu80%) und kürzere Reaktionszeiten (ca. 2 - 5 Stunden) erzielt man, wenn man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet bei Temperaturen zwischen 50 - 90°C.Much better yields (up to 80%) and shorter reaction times (approx. 2 - 5 hours) is achieved if the solvent used is dimethylformamide or Dimethyl sulfoxide used at temperatures between 50 - 90 ° C.

Die Produktgewinnung und Reinigung erfolgt in üblicher Weise durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Säulenchromatographie.The product is obtained and purified in the usual way Crystallization from suitable solvents or by column chromatography.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Salze, soweit es sich um die Säuren handelt.The compounds according to the invention also include pharmaceutical compatible salts, as far as the acids are concerned.

Zur Herstellung dieser Salze behandelt man die reine Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit der passenden Menge einer Base. Als Beispiele für verwendbare Basen sei en bevorzugt genannt Natronlauge und Kalilauge, aber auch organische Basen können zur Salzbildung herangezogen werden.To produce these salts, the pure acid is treated in the presence a suitable solvent with the appropriate amount of a base. As examples for bases that can be used, sodium hydroxide solution and potassium hydroxide solution are preferred, but also organic bases can be used to form salts.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, which compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts of these compounds contain. The pharmaceutical preparations according to the invention are to those for enteral, such as oral or rectal as well as parenteral administration, which the pharmacological agents alone or together with a usual Contain pharmaceutically acceptable carrier material.

Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien 9 Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindung liegt üblicherweise zwischen 1-500 mg, vorzugsweise 5-150 mg je Dosis, und kann ein oder mehrmals verabreicht werden.The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously located in the form of single doses that are tailored to the desired administration, such as tablets, coated tablets, capsules, suppositories 9 granules, solutions, emulsions or suspensions. The dosage of the compound is usually between 1-500 mg, preferably 5-150 mg per dose, and can be administered one or more times.

Die Erfindung wird anhand nachstehender.Beispiele näher beschrieben.The invention is described in more detail with the aid of the following examples.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Thioamide wurden entweder aus den entsprechenden Amiden mit di-Phosphorpentasulid oder nach der Methode von R.I.Meltzer et al., J.Am.Chem.The thioamides used as starting material were either made from the corresponding amides with di-phosphorus pentasulide or according to the method of R.I. Meltzer et al., J. Am. Chem.

Soc, 77, 4062-6 (1955), über die geeigneten Nitrile durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff unter basischen Bedingungen erhalten.Soc, 77, 4062-6 (1955) on the suitable nitriles by addition obtained from hydrogen sulfide under basic conditions.

Die Thenoylalkancarbonsauren wurden nach N.P.Buu-Hoi et alQ, Rec.trav.chim. 69, 1083-1108 (1950) aus den entsprechenden Thiophenen und Anhydriden oder Esterchloriden nach Friedel-Crafts-dargestellt. Die Bromierung der Wetocarbonsäuren wurde nach der Variante von E.B.Knott, JOChem.Soc.1945, 455-60, in Chloroform vorgenommen.The thenoylalkanecarboxylic acids were determined according to N.P.Buu-Hoi et alQ, Rec.trav.chim. 69, 1083-1108 (1950) from the corresponding thiophenes and anhydrides or ester chlorides illustrated after Friedel-Crafts. The bromination of Wetocarboxylic acids was after the variant by E.B. Knott, JOChem.Soc. 1945, 455-60, made in chloroform.

Beispiel 1 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure.Example 1 Preparation of 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole acetic acid.

Ein Gemisch aus 14,49 (0,05 Mol) 3"(5-Chlor-2 thenoyl)-3-brompropionsäure, 7,2g (0,05 Mol) Thiophen-2-carbonsäurethioamid und 1,49 (0,025 Mol) Natriumcarbonat wird ca 30 Stunden in 120 ml Isopropanol unter Stickstoff bei 60-70°C gerührt,XDie Mischung wird zur Trockne eingeengt und mit verdünnter Salzsäure aufgenommen Die wässrige Phase wird zweimal ausgeethert, die Etherphase gewaschen, getrocknet und eindampft. Man erhält 992g eines dunkelbraunen Rückstandes.A mixture of 14.49 (0.05 mol) 3 "(5-chloro-2 thenoyl) -3-bromopropionic acid, 7.2 g (0.05 mol) thiophene-2-carboxylic acid thioamide and 1.49 (0.025 mol) sodium carbonate is stirred for about 30 hours in 120 ml of isopropanol under nitrogen at 60-70 ° C, XDie The mixture is concentrated to dryness and taken up with dilute hydrochloric acid aqueous phase is extracted twice with ether, the ether phase is washed, dried and evaporates. 992 g of a dark brown residue are obtained.

Umkristallisation aus Toluol liefert 6,5g chromatographisch reine 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl )-5-th5azolessigsaurre vom F. 138 - 139 0C Die obigen Ausgangsmaterialien sind wie folgt hergestellt worden: a) Thiophen-2-carbonsäure-thioamid In eine Lösung von 53g- (0,48 Mol) 2-Thiophen-carbonsäurenitril und 450 ml absolutem Ethanol, gekühlt auf 100 C wird Ammoniak bis zur Sättigung einqeleitet. Danach sättigt man die Lösung mit Schwefelwasserstoff und läßt über Nacht rühren. Durch Einleiten von Stickstoff vertreibt man überschüssigen Schwefelwasserstoff und kristallisiert nach dem Einengen das Rohprodukt aus Wasser um.Recrystallization from toluene gives 6.5 g of chromatographically pure 4- (5-Chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-th5azole acetic acid of mp 138-139 ° C. Die The above starting materials have been prepared as follows: a) Thiophene-2-carboxylic acid thioamide In a solution of 53g- (0.48 mol) 2-thiophene-carboxylic acid nitrile and 450 ml absolute Ethanol, cooled to 100 C, ammonia is introduced until saturation. After that, saturates the solution with hydrogen sulfide and left to stir overnight. By initiating nitrogen drives off excess hydrogen sulfide and crystallizes after concentrating the crude product from water.

Ausbeute: 64g, F.107-1090C b) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäure Zu 91g (0,91 Mol) Bernsteinsäureanhydrid, gelöst in 1850 ml Methylenchlorids wird bei Raumtemperatur portionsweise 242g (1,82 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Yield: 64g, m.p. 107-1090C b) 3- (5-chloro-2-thenoyl) -3-bromopropionic acid To 91 g (0.91 mol) of succinic anhydride dissolved in 1850 ml of methylene chloride is added at room temperature in portions 242g (1.82 mol) of anhydrous aluminum chloride within of 15 minutes with stirring.

Ober 45 Minuten werden 99,5g (0,83 Mol) 2-Chlorthiophen zugetropft und weitere 40 Minuten gerührt. Nach 12 Stunden wird auf 1350 ml konzentrierte' Salzsäure und 1350g Eis gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt 1649 gelbe Kristille von 3-(5-Chlor-2-thenoyl )-propionsäure vom F. 118- 120°C, die ohne weitere Reinigung verarbeitet werden.99.5 g (0.83 mol) of 2-chlorothiophene are added dropwise over 45 minutes and stirred for a further 40 minutes. After 12 hours it is concentrated to 1350 ml ' Poured hydrochloric acid and 1350g ice. The organic phase is washed with water, dried, concentrated and gives 1649 yellow crystals of 3- (5-chloro-2-thenoyl) propionic acid with a temperature of 118-120 ° C, which can be processed without further purification.

Eine Lösung von 142g (0,65 Mol) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-propionsäure in 600 ml Chloroform wird auf Siedetemperatur gebracht. Ohne weiteres Erhitzen werden während einer Stunde 104g - 34 ml (0,65 Mol) Brom zugetropft. Man läßt 12 Stunden stehen und zieht das Lösungsmittel ab.A solution of 142g (0.65 mol) 3- (5-chloro-2-thenoyl) propionic acid in 600 ml of chloroform is brought to boiling temperature. Be without further heating 104 g - 34 ml (0.65 mol) of bromine were added dropwise over the course of one hour. Leave for 12 hours stand and remove the solvent.

Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein zähes Ul von 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäure, das langsam kristallisiert.The residue is taken up in ether, washed, dried and constricted. A tough UI of 3- (5-chloro-2-thenoyl) -3-bromopropionic acid is obtained, that slowly crystallizes.

Ausbeute: 182g, F. 104-108 0C Beispiel 2 Darstellunq'von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäuremethylester.Yield: 182g, m.p. 104-108 ° C Example 2 Representation of 4- (5-Chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole acetic acid methyl ester.

Eine Lösung von 5g (0,015 Mol) 4-(5-Chlor>2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure in 100 ml methanolischer HCl (10%) wird 12 Stunden unter RUckfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird mit Ether aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die Etherphase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstana,aus Methanol umkristallisiert, ergibt 3,29 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäuremethylester vom F. 68- 69OC Beispiel 3 Darstellung von 4-(5-Chlor2thienyl)-2-(3thienyl)-5-thia zol essigsäure.A solution of 5g (0.015 mol) 4- (5-chloro> 2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole acetic acid in 100 ml of methanolic HCl (10%) is refluxed for 12 hours. To the evaporation is taken up with ether and washed neutral with water. the Ether phase is dried and brought to dryness in vacuo. The Rückstana, out Recrystallized methanol, gives 3.29 methyl 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole acetic acid vom F. 68- 69OC Example 3 Preparation of 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (3-thienyl) -5-thia zol acetic acid.

14,49 (0,05 Mol) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäul und 7,2g (0,05 Mol) Thiophen3"carbonsäure-thioamid in 50 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und ständigem Einleiten von Stickstoff auf 70°C erwärmt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet (DC-Kontrolle)* Man gießt die Mischung auf 200g Eis und filtriert den nach kurzem Stehen erhältlichen Feststoff ab. Nach dem Trocknen wird zweimal aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 10,6g 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(3 thienyl)-5-thiazolessigsäure vom F. 139-141°C.14.49 (0.05 mol) 3- (5-chloro-2-thenoyl) -3-bromopropionic column and 7.2g (0.05 mol) thiophene3 "carboxylic acid thioamide in 50 ml of dimethylformamide are under Stirring and constant introduction of nitrogen heated to 70.degree. After 3 hours it is the reaction ended (TLC control) * The mixture is poured onto 200 g of ice and filtered the solid available after standing for a short time. After drying is done twice recrystallized from toluene. 10.6 g of 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (3-thienyl) -5-thiazole acetic acid are obtained with a temperature of 139-141 ° C.

Beispiel 4 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazol buttersäure.Example 4 Preparation of 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazole butyric acid.

16,2g (0,05 Mol) 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-5-brom-valeriansäure und 7,2g (0,05 Mol) Thiophen-2-carbonsäure-thioamid werden in 75 ml Dimethylformamid 5 Stunden auf 70 0C erhitzt. Man gibt die Mischung auf 200g Eis und dekantiert nach längerem Stehen vom ausgeschiedenen U1 ab. Das Ul wird in Ether gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die Hauptfraktion mit Chloroform eluiert ergibt nach Umkristallisation aus Toluol 7,49 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolbuttersäure vom F. 152-154°C. Zur Darstellung des Natrium-Salzes wird 1D85g reine Säure in Methanol gelöst und tropfenweise mit 1 n methanolischer NaOH bis pH 8 versetzt. Man dampft das Lösungsmittel ab, trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält 19929 Natrium-Salz vom F. 262-2640C (Zers.).16.2g (0.05 mol) 5- (5-chloro-2-thenoyl) -5-bromo-valeric acid and 7.2g (0.05 mol) thiophene-2-carboxylic acid thioamide in 75 ml of dimethylformamide for 5 hours heated to 70 0C. Man pour the mixture onto 200g ice and decant after standing for a long time from the retired U1. The Ul is dissolved in ether and dried over sodium sulfate. The residue remaining after concentration is Purified over a silica gel column. The main fraction eluted with chloroform results after recrystallization from toluene 7.49 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazolebutyric acid from 152-154 ° C. To prepare the sodium salt, 1D85g is pure acid in methanol dissolved and treated dropwise with 1N methanolic NaOH to pH 8. One steams the solvent is removed, dries to constant weight and receives 19929 sodium salt from F. 262-2640C (dec.).

Nach der Methodik der Beispiele 1 - 4 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt. Following the methodology of Examples 1-4 using the appropriate starting materials, the following compounds are prepared.

Beispiel R1 R2 A F 5 CH2CH3 H CH2 58-59 0C 6 H H CH2 205 0C (Z) (Na-Salz) 7 H H (CH2)n 238-240°C (Z)(Na-Salz) 8 H H CH(CH3) 129-131 0C 9 H Me CH2 168-170OC 10 H Cl CH2 190-192°C 11 H OCH3 CH2 182-184OC 12 H NHAc CH2 157-159°CExample R1 R2 A F 5 CH2CH3 H CH2 58-59 0C 6 H H CH2 205 0C (Z) (Na salt) 7 H H (CH2) n 238-240 ° C (Z) (Na salt) 8 H H CH (CH3) 129-131 0C 9 H Me CH2 168-170OC 10 H Cl CH2 190-192 ° C 11 H OCH3 CH2 182-184OC 12 H NHAc CH2 157-159 ° C

Claims (3)

Titel: 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolalkancarbonsAure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 worin R1 = Wasserstoff, Alkalijon bzw. eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoff-- atomen, R2 = Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy bzw. Niederalkanoylamido, A = eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-3 C-Atomen bedeuten 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel 1, worin R1=II, R2=H und A eine -CH2-, -CH2-CH2-, ZCH(CH3)- bzw.Title: 4-Chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazolalkanecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. Patent claims 1. 4-Chlorothienyl-2-thienyl-5-thiazolalkanecarboxylic acids of the general formula 1 where R1 = hydrogen, alkali metal or a straight or branched hydrocarbon chain with 1-6 carbon atoms, R2 = hydrogen or halogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkanoylamido, A = a straight or branched alkylene chain with 1-3 carbon atoms 2. Compounds according to claim 1, formula 1, wherein R1 = II, R2 = H and A is a -CH2-, -CH2-CH2-, ZCH (CH3) - or -CX2-CH2-CH2-Gruppe bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester. -CX2-CH2-CH2 group and their pharmaceutically acceptable Salts and esters. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel I, worin R1=H und R2= CH3, Cl, OCH3 oder NH-COCH3 und A eine -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3) bzw. -CH2-CH2-CH2-Gruppe bedeuten und deren pharmazeutische verträgliche Salze und Ester. 3. Compounds according to claim 1, formula I, wherein R1 = H and R2 = CH3, Cl, OCH3 or NH-COCH3 and A is a -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) or -CH2-CH2-CH2 group mean and their pharmaceutically acceptable salts and esters. 4. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyi)-5-thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze- und Ester.4. 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyi) -5-thiazole acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters. 5. 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(3-thienyl )-5-thiazolessigsaure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester 6. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl )-5-thiazolbuttersäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester 7. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolpropionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester. 5. 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (3-thienyl) -5-thiazole acetic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters 6. 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl ) -5-thiazole butyric acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters 7. 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (2-thienyl) -5-thiazolpropionic acid and its pharmaceuticals compatible salts and esters. 8. 24-(5-Chlor;2-thJe?yl)-2-(2-thieny)-ehiaz propionsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.8. 24- (5-chloro; 2-thJe? Yl) -2- (2-thieny) -ehiaz propionic acid and its pharmaceutically acceptable salts and esters. 9. ?-(5-Chlor-2-thienyl)-4-(5-chlor-2-thienyl )-5-thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester. 9.? - (5-Chloro-2-thienyl) -4- (5-chloro-2-thienyl) -5-thiazole acetic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters. 10. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(5-methyl-2-thienyl)-5-thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester0 11. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(5-metlloxy-2-thienyl)-5-thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.10. 4- (5-Chloro-2-thienyl) -2- (5-methyl-2-thienyl) -5-thiazole acetic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters 0 11. 4- (5-chloro-2-thienyl) -2- (5-metlloxy-2-thienyl) -5-thiazole acetic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters. 12. 2-(5-Acetamido-2-thienyl)-4-(5chlor»2-thienyl)-5 thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.12. 2- (5-Acetamido-2-thienyl) -4- (5chlor »2-thienyl) -5 thiazole acetic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thienylcarbonsaurethioamid der Formel II mit einer bromierten 5-Chlor-2-thenoyl-alkancarbonsäure der allgemeinen Formel III wobei R2 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base im bevorzugten Temperaturbereich von 50-90OC umsetzt.13. Process for the preparation of compounds of the formula I according to Claims 1-12, characterized in that a thienylcarboxylic acid ethioamide of the formula II is used in a manner known per se with a brominated 5-chloro-2-thenoylalkanecarboxylic acid of the general formula III where R2 and A have the same meaning as in formula 1, in an organic solvent in the presence of a base in the preferred temperature range of 50-90 ° C. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel aliphatische Alkohole mit 1-3 C-Atomen verwendet werden.14. Process for the preparation of compounds of the formula I according to Claim 13, characterized in that the organic solvent used is aliphatic Alcohols with 1-3 carbon atoms can be used. 15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen 50 - 900C durchgeführt wird.15. The method according to claim 13, characterized in that the implementation in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at a temperature between 50 - 900C is carried out. 16. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 - 12 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.16. Medicinal preparations, characterized in that they have a Compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound according to Claims 1-12 together with a pharmaceutically suitable diluent or contain carrier material.
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WO2002083111A2 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazole, thiazole and oxazole derivatives and their use for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of pollakiuria or urinary incontinence

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