Claims (3)
Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Isomannid-mononitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man A) Isomannid in einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther im Verhältnis 1:15 und der wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids mit der äquivalenten Menge Benzoylchloridumsetzt, B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Isomannid-monobenzoat in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und C) das so erhaltene Isomannid-2-benzoat-5-nitrat in einem organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoholat selektiv hydrolysiert. Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-3,6-Dianhydromannit-mononitrat mit der Formel und der internationalen Kurzbezeichnung Isomannidmononitrat. Isomannidmononitrat ist eine seit langem bekannte und aufgrund ihres pharmakologischen Wirkungsprofils zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris, geeignete Substanz. Nach L. D. Hayward et al. Can. J. Chem. 45, 2191 (1967) wird Isomannidmononitrat durch partielle Nitrierung von Isomannid hergestellt Hierbei fällt ein Gemisch verschiedener Nitrate an, aus dem das gewünschte Isomannidmononitrat erst durch Säulenchromatographie åbgetrennt werden muß. Da die erzielbaren Ausbeuten sehr gering, das Trennverfahren zeitaufwendig und teuer ist, kommt dem beschriebenen Verfahren für die betriebliche Praxis keinerlei Bedeutung zu. Ein zweites Herstellungsverfahren wird von M.-Th. Rosseel und M. G. Bogaert, Biochem. Pharmak. 22, 67 (1973)beschrieben. Danach wird Isomannid in bekannter Weise (L. D. Hayward et al. Can. J. Chem. 45, 2191 [1967]) in sein Dinitrat überführt und dieses unter sauren Bedingungen partiell hydrolysiert. Auch hierbei entstehen wiederum Gemische aus Isomannidmononitrat, Isomanniddinitrat und Isomannid, die ebenfalls erst durch aufwendige Operationen voneinander getrennt und isoliert werden müssen. Beiden bekannten Synthesewegen ist gemeinsam, daß keine selektive Herstellung von Isomannidmononitrat möglich ist, sondern daß Produktgemische entstehen, aus denen das Isomannidmononitrat erst durch chromatographische Trennverfahren abgetrennt und isoliert werden muß. Diese chromatographischen Trennverfahren sind aber sehr aufwendig und zeitrau- bend und für die betriebliche Praxis ungeeignet Sie bedingen eine relativ geringe Ausbeute an gewünschtem Produkt, so daß die Herstellung des Isomannidmononitrats nach diesem Verfahren verhältnismäßig teuer ist. Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von Isomannid-mononitrat dadurch gelingt, daß man A) Isomannid in einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther im Verhältnis 1:15 und der wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids mit der äquivalenten Menge Benzoylchlorid umsetzt, B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Isomannid-monobenzoat in an sich bekannterWeise mit Salpetersäure verestertund C) das so erhaltene Isomannid-2-benzoat-5-nitrat in einem organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid- oder -alkoholat selektiv hydrolysiert. Bei dieser Arbeitsweise fällt der gebildete Isomannidmonoester im wesentlichen, d. h. größtenteils aus. Das folgende Beispiel dient der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.Claim: A process for the production of isomannide mononitrate, characterized in that A) isomannide in a mixture of carbon tetrachloride and petroleum ether in a ratio of 1:15 and the aqueous solution of an alkali hydroxide is reacted with the equivalent amount of benzoyl chloride, B) that obtained in process step A) Isomannide monobenzoate is esterified with nitric acid in a manner known per se and C) the isomannide 2-benzoate-5-nitrate thus obtained is selectively hydrolyzed in an organic or aqueous-organic solvent in a manner known per se with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or alcoholate . The invention relates to a new process for the preparation of 1,4-3,6-dianhydromannit mononitrate with the formula and the international abbreviation isomannide mononitrate. Isomannide mononitrate is a long-known and because of its pharmacological profile of action for the treatment of coronary heart diseases, z. B. Angina pectoris, suitable substance. According to L. D. Hayward et al. Can. J. Chem. 45, 2191 (1967) isomannide mononitrate is produced by partial nitration of isomannide. A mixture of different nitrates is obtained from which the desired isomannide mononitrate first has to be separated by column chromatography. Since the achievable yields are very low and the separation process is time-consuming and expensive, the process described is of no importance whatsoever for operational practice. A second manufacturing process is proposed by M.-Th. Rosseel and M. G. Bogaert, Biochem. Pharmac. 22, 67 (1973). Isomannide is then converted into its dinitrate in a known manner (L. D. Hayward et al. Can. J. Chem. 45, 2191 [1967]) and this is partially hydrolyzed under acidic conditions. This again results in mixtures of isomannide mononitrate, isomannide dinitrate and isomannide, which also first have to be separated and isolated from one another through complex operations. Both known synthetic routes have in common that no selective production of isomannide mononitrate is possible, but that product mixtures arise from which the isomannide mononitrate first has to be separated and isolated by chromatographic separation processes. However, these chromatographic separation processes are very complex and time-consuming and unsuitable for operational practice. They require a relatively low yield of the desired product, so that the production of isomannide mononitrate by this process is relatively expensive. It has now been found that isomannide mononitrate can be prepared by reacting A) isomannide in a mixture of carbon tetrachloride and petroleum ether in a ratio of 1:15 and the aqueous solution of an alkali hydroxide with the equivalent amount of benzoyl chloride, B) according to process stage A) the isomannide monobenzoate obtained is esterified with nitric acid in a manner known per se and C) the isomannide 2-benzoate-5-nitrate obtained in an organic or aqueous-organic solvent in a manner known per se with an alkali or alkaline earth metal hydroxide or alcoholate selectively hydrolyzed. In this procedure, the isomannide monoester formed essentially falls; H. mostly off. The following example serves to explain the method according to the invention.
1. Veresterung von Isomannid zu Isomannid-monobenzoat 4,4 g Isomannid
und 1,8 g Kaliumhydroxid werden in 200 ml Wasser gelöst. Bei 0-50C und unter starkem
Rühren wird eine Lösung von 4,7 ml Benzoylchlorid in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff
und 30 ml Petroläther zugetropft. Es wird 5 Stunden bei 0-5°C weitergerührt, wobei,
gegebenenfalls nach Animpfen, Isomannidmonobenzoat ausfällt. Das Produkt wird abgesaugt
und gewaschen. Nach dem Trocknen verbleiben 4,43 g d. s. 1. Esterification of isomannide to isomannide monobenzoate 4.4 g of isomannide
and 1.8 g of potassium hydroxide are dissolved in 200 ml of water. At 0-50C and under strong
A solution of 4.7 ml of benzoyl chloride in 2 ml of carbon tetrachloride is stirred
and 30 ml of petroleum ether were added dropwise. Stirring is continued for 5 hours at 0-5 ° C, whereby,
optionally after inoculation, isomannide monobenzoate precipitates. The product is sucked off
and washed. After drying, 4.43 g of d remain. s.
59% d. Theorie (bezogen auf Isomannid); Fp 85-87°C.59% d. Theory (based on isomannide); Mp 85-87 ° C.
2. Nitrierung zu Isomannid-2-benzoat-5-nitrat Zu einer auf 50 abgekühlten
Mischung von 15 ml Eisessig und 15 ml Acetanhydrid werden 15 ml rauchende Salpetersäure
unter Rühren so zugetropft, daß die Temperatur nicht über OOC ansteigt. Diese Nitriermischung
wird bei -5 bis +50C langsam in eine Lösung von 4,1 g Isomannid-monobenzoat in 30
ml Dichlormethan eingerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch zunächst 4 Stunden bei
ca. 50C, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach wird auf ca. 300 ml Eiswasser
gegossen, nach ca. 1 Stunde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase
mit 50 ml Dichlortethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden
säurefreigewaschen und anschließend zu einem öligen Rückstand von 6,9 g Isomannid-2-benzoat-5-nitrat
eingeengt. 2. Nitration to isomannide-2-benzoate-5-nitrate
Mixing 15 ml of glacial acetic acid and 15 ml of acetic anhydride becomes 15 ml of fuming nitric acid
added dropwise with stirring so that the temperature does not rise above OOC. This nitriding mixture
at -5 to + 50C slowly in a solution of 4.1 g of isomannide monobenzoate in 30
ml of dichloromethane stirred in. The reaction mixture is initially left at for 4 hours
approx. 50C, then stand overnight at room temperature. Then it is added to about 300 ml of ice water
poured, separated after about 1 hour, the organic phase and the aqueous phase
extracted with 50 ml dichlorotethane. The combined dichloromethane extracts are
washed acid-free and then to an oily residue of 6.9 g of isomannide-2-benzoate-5-nitrate
constricted.
3. Hydrolyse zu Isomannid-mononitrat 6,9 g des öligen Isomannid-2-benzoat-5-nitrates
werden in 20 ml Methanol bei 50-600C gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,25
g Kaliumhydroxid in 25 ml Methanol zugetropft. Nach etwa 30 Minuten wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase eingeengt.
Der ölige Rückstand wird durch Erwärmen und Ausrühren mit Petroläther von anhaftendem
Benzoesäuremethylester befreit und schließlich aus Essigester-Petroläther kristallisiert,
farblose Nadeln; Fp. 70-710C. 3. Hydrolysis to isomannide mononitrate 6.9 g of the oily isomannide-2-benzoate-5-nitrate
are dissolved in 20 ml of methanol at 50-600C. With stirring, a solution of 1.25
g of potassium hydroxide in 25 ml of methanol were added dropwise. After about 30 minutes, it is allowed to reach room temperature
cooled, neutralized with hydrochloric acid and evaporated to dryness. The residue
is partitioned between methylene chloride and water, the organic phase is concentrated.
The oily residue is removed from adhering by heating and stirring with petroleum ether
Benzoic acid methyl ester freed and finally crystallized from ethyl acetate petroleum ether,
colorless needles; M.p. 70-710C.