DE3118128A1 - Use of disulphides as lipoxygenase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these - Google Patents

Use of disulphides as lipoxygenase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these

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Wolf-Dieter Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Busse
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Abstract

The present invention relates to the use of disulphides, some of which are known, of the general formula I R<1>-S-S-R<2> (I> in which R<1> and R<2> have the meaning stated in the description, as pharmaceuticals, in particular to their use as lipoxygenase inhibitors, to pharmaceutical compositions containing these, and to the production thereof.

Description

Verwendung von Disulfiden als Lipoxygenasehemmer und dieseUse of disulfides as lipoxygenase inhibitors and these

enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten Disulfiden als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung als Lipoxygenasehemmer, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.Medicaments containing the present invention relates to the use of partially known disulfides as medicaments, in particular their use as lipoxygenase inhibitors, pharmaceuticals containing them and their production.

Es ist bekannt, daß die durch das Enzym Lipoxygenase gebildeten Metaboliten der Arachidonsäure an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind (vgl. E.J. Goetzl, Immunology 40, 709 (1980), Ford-Hutchinson et al. J. Pharm. Pharmacol. 32, 517 (1980) und Nature 286, 264 (1980) und Samuelsson, Trends in Pharmacol. Sci, Mai 1980, 227; Borgeat et al., J. Med. Chem. 24, 121 (1981).It is known that the metabolites formed by the enzyme lipoxygenase of arachidonic acid in the development of inflammatory and allergic processes are involved (see. E.J. Goetzl, Immunology 40, 709 (1980), Ford-Hutchinson et al. J. Pharm. Pharmacol. 32, 517 (1980) and Nature 286, 264 (1980) and Samuelsson, Trends in Pharmacol. Sci, May 1980, 227; Borgeat et al., J. Med. Chem. 24: 121 (1981).

Bekannte Lipoxygenasehemmer wie Nordihydroguaretsäure, 3-Amino-1 - (3-trifluormethylphenyl) -pyrazolin, Phenidon und 5,8,11,14-Eikosatetrainscure sind entweder gleichzeitig als Cyclooxygenasehemmer oder erst bei sehr hohen Konzentrationen wirksam. Die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase des Arachidonsäuremetabolismus führt zu einer globalen Prostaglandinsynthesehemmung und zu einer Stimulation des Lipoxygenaseweges, was eine Gastrotoxizität bzw. pro inflammatorische und asthmatische Wirkungen verursacht (vgl. Yen und Kreutner, Agents and Actions, 10, 274 (1980) und Blackwell und Flower, Prostaglandins 16, 417 (1978); und vgl. ebenso Brune et al., J. Pharm.Well-known lipoxygenase inhibitors such as nordihydroguaretic acid, 3-amino-1 - (3-trifluoromethylphenyl) pyrazoline, phenidone and 5,8,11,14-eicosate tetrainscure are either at the same time as a cyclooxygenase inhibitor or only at very high concentrations effective. The inhibition of the enzyme cyclooxygenase leads to the metabolism of arachidonic acid to a global inhibition of prostaglandin synthesis and to a stimulation of the lipoxygenase pathway, what gastrotoxicity or pro inflammatory and asthmatic Causes effects (see Yen and Kreutner, Agents and Actions, 10, 274 (1980) and Blackwell and Flower, Prostaglandins 16, 417 (1978); and see also Brune et al., J. Pharm.

Pharmacol. 33, 127-128 (1981); Higgs et al., Eur. J.Pharmacol. 33: 127-128 (1981); Higgs et al., Eur. J.

Pharmacol, 66, 81-86 (1980) und Piper et al., Prostaglandins 19, 371 (1980)). Es besteht ein dringendes Bedürfnis nach Verbindungen, die diese unerwünschten Nebenwirkungen nicht besitzen.Pharmacol, 66, 81-86 (1980) and Piper et al., Prostaglandins 19, 371 (1980)). There is an urgent need for compounds that address these undesirable Do not possess side effects.

Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäß verwendbaren Disulfide die Lipoxygenase sehr spezifisch bereits in solchen Konzentrationen, bei denen die Cyclooxygenase nicht beeinflußt wird. Bei Kenntnis des Standes der Technik konnte diese sehr starke und spezifische Wirkung der Disulfide nicht erwartet werden. Die erfindungsgemäßen, Lipoxygenase hemmenden Disulfide sind somit als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar. Sie können insbesondere als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antiasthmatika, Antiallergika. Antimetastatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.Surprisingly, the disulfides which can be used according to the invention inhibit the lipoxygenase is very specific already in such concentrations, at which the Cyclooxygenase is not affected. Knowing the state of the art could this very strong and specific effect of the disulfides is not to be expected. the According to the invention, lipoxygenase-inhibiting disulfides are thus used as medicaments Can be used in the treatment of inflammatory and allergic processes. she can be used in particular as anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, antiatherosclerotics, anti-asthmatics, Antiallergic drugs. Find antimetastatic and gastroprotective agents use.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Disulfiden der allgemeinen Formel I R1-S-S-R2 (I) worin R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Alkenyl oder Al- kinyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen oder für Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen steht, wobei diese Reste gegebenenfalls mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkoxy, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Cyano, Carbamoyl, Sulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogen, Amino oder substituiertes Amino substituiert sind, oder R¹ für den Rest -Q-S-S-R² steht, wobei R2 die unten angegebene Bedeutung hat und Q für Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei der Alkylenrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Cycloalkylen mit 5 bis 12 C-Atomen, Arylen mit 6 bis 10 C-Atomen, Akylen-Cycloalkylen-Alkylen oder Alkylen-Arylen-Alkylen steht, und R2 unabhängig von R1 für einen der unter R1 genannten Reste oder für einen Rest aus der Gruppe a> -CO-R4, worin für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio oder -NR3R5 steht, worin R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen der unter R1 genannten Reste bedeuten, oder den Rest -W-CO-NR3R5 bedeutet, wobei W für eine direkte Bindung, eine Disulfidbrücke oder für eines der oben unter Q genannten Brückenglieder steht, b) heterocyclischer Rest mit 5 bis 8 Ringgliedern, welcher 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei dieser heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Arylrest anelliert ist und bis zu 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkylthio, Cycloalkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Nitro, Cycloalkoxy, Aralkoxy, -NR35 -CO-R4 6 -NR3R5,-CO-R4, -SO2R6, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Thiono, Imino oder substituiertes Tmino enthalten kann, wobei als Substituenten der Iminogruppe die oben unter R1 genannten Reste oder ein Carbamoylrest, der am Stickstoff einen Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl oder Cycloalkyl trägt, genannt seien, c) 6 worin R6 für Fluoralkyl, einen der c) SO2"R6, worin R6 für Fluoralkyll einen der unter R4 aufgeführten Reste oder für -W-SO2-NR3R5 steht, wobei R3, R5 und W die oben angegebene Bedeutung haben, worin R7 und R8 worin gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Gruppe der Formel -S-S-R1 oder Wasserstoff oder Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Alkenoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Heterocyclylthio oder Amino stehen oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Phosphoratom einen heterocyclischen Ring bilden, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze als Arzneimittel.The present invention relates to the use of disulfides of the general formula I R1-SS-R2 (I) where R1 is alkyl with 1 to 18 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 2 to 12 carbon atoms, aralkyl with 7 to 11 C atoms, cycloalkyl with 5 to 8 C atoms or aryl with 6 to 14 C atoms, these radicals optionally with up to 5 identical or different substituents from the group consisting of alkoxy, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, aryloxy , Arylthio, alkylthio, carboxy, carbalkoxy, cyano, carbamoyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, amino or substituted amino, or R¹ is the radical -QSS-R², where R2 is as defined below and Q is alkylene with 1 to 12 carbon atoms, whereby the alkylene radical can be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen, cycloalkylene with 5 to 12 carbon atoms, aryls with 6 to 10 carbon atoms, alkylene-cycloalkylene-alkylene or alkylene -Arylene-alkylene, and R2, independently of R1, is a en of the radicals mentioned under R1 or for a radical from the group a> -CO-R4, in which stands for hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio or -NR3R5, wherein R3 and R5 are independently hydrogen or one of the radicals mentioned under R1, or the radical -W-CO-NR3R5, where W is a direct bond, a disulfide bridge or one of the bridge members mentioned above under Q, b) heterocyclic A radical with 5 to 8 ring members, which contains 1 to 4 heteroatoms from the group oxygen, sulfur or nitrogen, this heterocyclic radical optionally being fused with an aryl radical and up to 5 identical or different substituents from the group halogen, alkylthio, cycloalkylthio, aralkylthio , Arylthio, alkoxy, aryloxy, cyano, nitro, cycloalkoxy, aralkoxy, -NR35 -CO-R4 6 -NR3R5, -CO-R4, -SO2R6, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo, thiono, imino or substituted Tmino ent can hold, where the above under R1 radicals or a carbamoyl radical which bears a substituent from the group alkyl, aryl or cycloalkyl on the nitrogen may be mentioned as substituents of the imino group, c) 6 in which R6 is fluoroalkyl, one of the c) SO2 " R6, where R6 stands for fluoroalkyl one of the radicals listed under R4 or for -W-SO2-NR3R5, where R3, R5 and W have the meaning given above, wherein R7 and R8 are the same or different and each represent a group of the formula -SS-R1 or hydrogen or halogen or optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, alkenoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, arylthio , Heterocyclylthio or amino or R7 and R8 together with the phosphorus atom form a heterocyclic ring, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts as medicaments.

Für diese Verwendung sind von besonderem Interesse Disulfide der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen oder für Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen steht, wobei diese Reste gegebenenfalls mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Alkyl-oder Benzyl-substituiertes Amino, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, substituiert sind, und R2 unabhängig von R1 für einen der unter R1 genannten Reste oder für einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, welcher 1 bis 4 Heteroatome aus Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei dieser heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Arylrest mit 6 bis 14 C-Atomen anelliert ist und bis zu 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzylthio, Phenylthio, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Benzyloxy, einen der unter R¹ genannten Reste, 4 -NR3R5, -CO-R ,- Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo oder Thiono enthalten kann, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze.Disulfides of the general type are of particular interest for this use Formula (I), in which R1 represents alkyl with 1 to 18 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms or for aryl with 6 to 14 carbon atoms stands, these radicals optionally with up to 5 identical or different substituents from the group consisting of alkyl or Alkoxy each with 1 to 4 carbon atoms, aralkyl with 7 to 10 carbon atoms, Cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, phenyl, phenoxy, phenylthio, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, Cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, alkyl- or benzyl-substituted Amino, where the alkyl radicals carry 1 to 4 carbon atoms, are substituted, and R2 independently of R1 for one of those mentioned under R1 Leftovers or is a heterocyclic radical with 5 or 6 ring members which is 1 contains up to 4 heteroatoms from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen, where this heterocyclic radical optionally with an aryl radical having 6 to 14 carbon atoms is fused and up to 5 identical or different substituents from the group Fluorine, chlorine, bromine, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, benzylthio, phenylthio, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, phenoxy, benzyloxy, one of the radicals mentioned under R¹, 4 -NR3R5, -CO-R, - may contain trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo or thiono, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts.

Besonders bevorzugt stehen R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Arylrest mit 6 bis 14 C-Atomen, der gegebenenfalls mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Benzyl-substituiertes Amino, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, substituiert ist.R¹ and R² are particularly preferably, independently of one another, one Aryl radical with 6 to 14 carbon atoms, optionally with up to 2 identical or different Substituents from the group alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms, Aralkyl with 7 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, Phenyl, phenoxy, phenylthio, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, carbalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, Bromine, alkyl or benzyl substituted amino, the alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms wear, is substituted.

Diese Erfindung betrifft auch Substanzen, aus denen sich während der Lagerung oder nach der Applikation Disulfide der allgemeinen Formel I bilden können, insbesondere Merkaptane R1-SH sowie die entsprechenden Sulfen- und Sulfinsäurederivate.This invention also relates to substances that make up during the Storage or can form disulfides of the general formula I after application, in particular mercaptans R1-SH and the corresponding sulfenic and sulphinic acid derivatives.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt bzw. lassen sich nach literaturbekannten Methoden, so z.B. symmetrische Disulfide (R1=R2) durch Oxidation von Merkaptanen (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. IX, S. 59, 4. Aufl., G. Thieme-Verlag, Stuttgart 19 ), und unsymmetrische Disulfide z.B. auf folgenden Wegen: (K.S. Bonstany, A.B. Sullivan, Tetrahedron Lett.The compounds of the general formula (I) which can be used according to the invention are known or can be prepared by methods known from the literature, for example symmetrical disulfides (R1 = R2) by oxidation of mercaptans (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. IX, p. 59 , 4th edition, G. Thieme-Verlag, Stuttgart 19), and unsymmetrical disulfides, for example, in the following ways: (KS Bonstany, AB Sullivan, Tetrahedron Lett.

1970, 3547; D.N. Harpp et al., Tetrahedron Lett.1970, 3547; D.N. Harpp et al., Tetrahedron Lett.

1970, 3551; US-Patent 3 705 923) b) R1-SCl + HS-R R1-S-S-R2 (E. Kühle, The Chemistry of the Sulfenic Acids, S. 82-3, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1973) c) R1 -S-SO3Na + R2-S-Na R1-S-S-R2 (B. Milligan et. al., J. Chem. Soc. 1961, 4850; B. Milligan und J.M.Swan, J. Chem. Soc. 1963, 6008; H.E.Wijers et. al., Rec. Trav.Chim. Pays-Bas 88, (1969) 519).1970, 3551; U.S. Patent 3,705,923) b) R1-SCl + HS-R R1-SS-R2 (E. Kühle, The Chemistry of the Sulfenic Acids, pp. 82-3, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1973) c) R1 -S-SO3Na + R2-S-Na R1-SS-R2 (B. Milligan et. Al., J. Chem. Soc. 1961, 4850; B. Milligan and JMSwan, J. Chem. Soc. 1963, 6008; HEWijers et. Al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 88, (1969) 519).

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Disulfide sind: Diethyldisulfid, Di-tert.-butyl-disulfid, Didodecyldisulfid, Dicyclohexyl-disulfid, Di-(3-trimethylsilylpropyl)-disulfid, Diphenyldisulfid, Di-2-chlorphenyl-disulfid, Di-3-trifluormethylphenyldisulfid, Di-4-methylphenyl-disulfid, Di-4-chlorphenyl-disulfid, Di-3-carboxyphenyl-disulfid, Di-4-chlor-3-trifluormethylphenyl-disulfid, Di-2-nitrophenyl-disulfid, Di-2-chlor-5-trifluormethylphenyl-disulfid, Di-2-nitro-4-trifluormethylphenyl-disulfid, Di-(2,5-dichlorphenyl)-disulfid, Di-4-carbomethoxyphenyldisulfid, Di-2-nitro-4-carboxyphenyldisulfid, Di- (3,5-di-tert. -butyl-4-hydroxyphenyl) -disulfid, Di-2-carboethoxyphenyl-disulf id, Di-ethoxycarbonylmethyldisulfid, 2-Methylamino-5-cyclohexyldithio-1,3,4-thiadiazol, Dibenzyldisulfid, Dinaphthyldisulfid, Dixylenyldisulfid, Ethyl-methyl-disulfid, Ethyl-propyl-disulfid, Methyl-propyl-disulfid, Ethyl-t-butyl-disulfid, Ethylhexyl-disulfid, Isopropyl-octyl-disulfid, n-Butylphenyl-disulfid, Ethyl-phenyl-disulfid, Ethyl-cyclopentyl-disulfid, n-Butyl-cyclohexyl-disulfid, Cyclooctyl-isopropyl-disulfid, Cyclooctyl-phenyl-disulfid, Cyclohexyl-phenyl-disulfid, Benzyl-methyl-disulfid, Benzyl-ethyl-disulfid, Benzyl-cyclooctyl-disulfid, Benzyl-phenyl-disulfid, Vinyl-n-butyl-disulfid, Allylphenyl-disulfid, Butenyl-cyclohexyl-disulfid, Hexylhexenyl-disulfid, Cyclopentyl-phenyl-disulfid, Cyclohexyl-phenyl-disulfid, Methyl-tolyl-disulfid, Ethyltolyl-disulfid, Butyl-tolyl-disulfid, Ethyl-naphthyldisulfid, Benzyl-tolyl-disulfid, Cyclohexyl-tolyl-disulfid, Phenyl-tolyl-disulfid, Benzoyl-ethyl-disulfid, Benzoyl-methyl-disulfid, Benzyl-propyl-disulfid, Benzyl-hexyl-disulfid, Benzoyl-cyclopentyl-disulfid, Benzoyl-cyclohexyl-disulfid, Benzoyl-phenyl-disulfid, Benzoyl-benzyl-disulfid, Benzoyl-tolyl-disulfid, Methylbenzothiazolyl-disulfid, Ethyl-benzothiazolyl-disulfid, t-Butyl-benzothiazolyl-disulfid, Cyclohexyl-benzothiazolyl-disulfid, Phenyl-benzothiazolyl-disulfid, Tolyl-benzothiazolyl-disulfid, Octyl-benzothiazolyl-disulfid, Acetyl-methyl-disulfid, Acetyl-propyl-disulfid, Acetyl-n-butyl-disulfid, Acetyl-phenyl-disulfid, Acetylbenzyl-disulfid; O,O-Diethyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphat, O , O-Di-n-butyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphat, O,O-Diethyl-S-phenylthio-dithiophosphat, O , O-Di-n-butyl-S-phenylthio-dithiophosphat, O,O-Diethyl-S-cyclohexylthio-dithiophosp O,O-Di-n-butyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphat,.Examples of disulfides which can be used according to the invention are: diethyl disulfide, Di-tert-butyl disulfide, didodecyl disulfide, dicyclohexyl disulfide, di- (3-trimethylsilylpropyl) disulfide, Diphenyl disulfide, di-2-chlorophenyl disulfide, di-3-trifluoromethylphenyl disulfide, Di-4-methylphenyl disulfide, di-4-chlorophenyl disulfide, di-3-carboxyphenyl disulfide, Di-4-chloro-3-trifluoromethylphenyl disulfide, di-2-nitrophenyl disulfide, di-2-chloro-5-trifluoromethylphenyl disulfide, Di-2-nitro-4-trifluoromethylphenyl disulfide, di- (2,5-dichlorophenyl) disulfide, di-4-carbomethoxyphenyl disulfide, Di-2-nitro-4-carboxyphenyl disulfide, di- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) disulfide, Di-2-carboethoxyphenyl disulfide, di-ethoxycarbonylmethyl disulfide, 2-methylamino-5-cyclohexyldithio-1,3,4-thiadiazole, Dibenzyl disulfide, dinaphthyl disulfide, dixylenyl disulfide, ethyl methyl disulfide, Ethyl propyl disulfide, methyl propyl disulfide, ethyl t-butyl disulfide, ethylhexyl disulfide, Isopropyl octyl disulfide, n-butylphenyl disulfide, ethyl phenyl disulfide, ethyl cyclopentyl disulfide, n-butyl-cyclohexyl-disulfide, cyclooctyl-isopropyl-disulfide, cyclooctyl-phenyl-disulfide, Cyclohexyl phenyl disulfide, benzyl methyl disulfide, benzyl ethyl disulfide, benzyl cyclooctyl disulfide, Benzyl phenyl disulfide, vinyl n-butyl disulfide, allyl phenyl disulfide, butenyl cyclohexyl disulfide, Hexylhexenyl disulfide, cyclopentyl phenyl disulfide, cyclohexyl phenyl disulfide, Methyl tolyl disulfide, ethyl tolyl disulfide, butyl tolyl disulfide, ethyl naphthyl disulfide, Benzyl tolyl disulfide, cyclohexyl tolyl disulfide, phenyl tolyl disulfide, benzoyl ethyl disulfide, Benzoyl methyl disulfide, benzyl propyl disulfide, Benzyl hexyl disulfide, Benzoyl cyclopentyl disulfide, benzoyl cyclohexyl disulfide, benzoyl phenyl disulfide, Benzoyl benzyl disulfide, benzoyl tolyl disulfide, methylbenzothiazolyl disulfide, Ethyl benzothiazolyl disulfide, t-butyl benzothiazolyl disulfide, cyclohexyl benzothiazolyl disulfide, Phenyl benzothiazolyl disulfide, tolyl benzothiazolyl disulfide, octyl benzothiazolyl disulfide, Acetyl methyl disulfide, acetyl propyl disulfide, acetyl n-butyl disulfide, acetyl phenyl disulfide, Acetylbenzyl disulfide; O, O-diethyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphate, O, O-di-n-butyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphate, O, O-diethyl-S-phenylthio-dithiophosphate, O, O-di-n-butyl-S-phenylthio-dithiophosphate, O, O-Diethyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphate O, O-di-n-butyl-S-cyclohexylthio-dithiophosphate ,.

O,O-Diethyl-S-phenylthio-dithiophosphat, O,O-Di-n-butyl-S-phenylthio-dithiophosphat,.O, O-diethyl-S-phenylthio-dithiophosphate, O, O-di-n-butyl-S-phenylthio-dithiophosphate ,.

S-Phenylthiodiphenyl-dithiophosphinat, S-Phenylthiodiethyl-dithiophosphinat, S-Cyclohexylthiodiphenyl-dithiophosphinat, S-Cyclohexylthiodiethyl-dithiophosphinat, und S-n-Butylthiodiphenyl-dithiophosphinat; 2-(Methyldithio)benzothiazol, 2- (Ethyldithio)benzothiazol, 2-(t-Butyldithio)benzothiazol, 2- (Phenyldithio)benzothiazol, 2- (Tolyldithio)benzothiazol, 2- (Octyldithio)benzothiazol, 6-Nitro-2- (cyclohexyl- dithio)benzothiazol, 5-Chlor-2-(benzyldithio)benzothiazol, 4-Methyl-2-(phenyldithio)thiazol, 2- (Isopropyldithio)benzimidazol und 2-(n-Hexyldithio) 2-(n-Hexyldithio)benzoxazol.S-phenylthiodiphenyl dithiophosphinate, S-phenylthiodiethyl dithiophosphinate, S-Cyclohexylthiodiphenyl-dithiophosphinate, S-Cyclohexylthiodiethyl-dithiophosphinate, and S-n-butylthiodiphenyl dithiophosphinate; 2- (methyldithio) benzothiazole, 2- (ethyldithio) benzothiazole, 2- (t-butyldithio) benzothiazole, 2- (phenyldithio) benzothiazole, 2- (tolyldithio) benzothiazole, 2- (octyldithio) benzothiazole, 6-nitro-2- (cyclohexyl- dithio) benzothiazole, 5-chloro-2- (benzyldithio) benzothiazole, 4-methyl-2- (phenyldithio) thiazole, 2- (isopropyldithio) benzimidazole and 2- (n-hexyldithio) 2- (n-hexyldithio) benzoxazole.

Der Nachweis der lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der Disulfide erfolgt analog der Methode von Bailey et. al., Journal of Biol. Chemistry 255, 5996, (1980) und nach Prostaglandins 16, 417 (1978). Bei dieser Testmethode wird der Metabolismus radioaktiv markierter Arachidonsäure an-gewaschenen Humantrombozyten herangezogen. Bei diesem in vitro Test werden die radioaktiv markierten Metaboliten aus dem Reaktionsansatz extrahiert und dunnschichtchromatographisch getrennt.Evidence of the lipoxygenase-inhibiting properties of the disulfides takes place analogously to the method of Bailey et. al., Journal of Biol. Chemistry 255, 5996, (1980) and according to Prostaglandins 16, 417 (1978). In this test method, the metabolism radioactively labeled arachidonic acid was used on washed human thrombocytes. In this in vitro test, the radioactively labeled metabolites are removed from the reaction mixture extracted and separated by thin layer chromatography.

Das Autoradiogramm wird am Dünnschicht-Scanner ausgewertet. Bei diesen Testbedingungen werden die markierten Metaboliten von der nicht umgesetzten Arachidonsäure getrennt und sind anschließend quantitativ auswertbar. Die Verteilung der Radioaktivität auf die während der Metabolisierung gebildeten Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan B2 (TXB2) und 12-Hydroxy-5,8,10-heptadekatriensäure (HHT) bzw. das Lipoxygenaseprodukt 1 2-Hydroxy-5, 8,11,1 4-eikosatetraensäure (HETE) unter dem Einfluß der Inhibitoren stellt ein Maß für die Hemmung der Enzyme dar.The autoradiogram is evaluated on the thin-layer scanner. With these Test conditions are the labeled metabolites of the unreacted arachidonic acid separated and can then be quantitatively evaluated. The distribution of radioactivity on the cyclooxygenase products thromboxane formed during metabolism B2 (TXB2) and 12-hydroxy-5,8,10-heptadecatrienoic acid (HHT) and the lipoxygenase product, respectively 1 2-Hydroxy-5, 8,11,1 4-eikosatetraenoic acid (HETE) under the influence of the inhibitors represents a measure of the inhibition of the enzymes.

Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemäßen Disulfide läßt sich an der Hemmung der -HETE-Synthese messen. Es zeigt sich, daß die Synthese von TXB2 und von HHT unbeeinflußt bleibt, während der Arachidonsäureumsatz ab- nimmt. Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, bewirken die Disulfide eine signifikante Hemmung der Plättchenlipoxygenase (HETE-Synthese).The lipoxygenase inhibition of the disulfides according to the invention can be measure by the inhibition of -HETE synthesis. It turns out that the synthesis of TXB2 and remains unaffected by HHT, while the arachidonic acid turnover decreases. takes. As can be seen from the table below, the disulfides have a significant effect Inhibition of platelet lipoxygenase (HETE synthesis).

Hemmung der Plättchenlipoxygenase (HETE-Synthese) Verbindung Minimale effektive Hemmkonzentration (g/ml) mindestens 50 % Hemmung) 1. Diphenyldisulfid ' 10-6 2. Di- (4-chlqrphenyl) -disulfid 1 3. Di-((3-carboxyphenyl)-disulfid 106 4. 2-Methylamino-5-cyclohexyldithio-1 , 3, 4-thiadiazol 10 Die erfindungsgemäßen Disulfide sind auch in vivo wirksam. Diese Wirkung wird durch die Messung der Hemmung der Leukozytenmigration nach an sich bekannten Methoden nachgewiesen (vgl. Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) und Eur. J.Inhibition of platelet lipoxygenase (HETE synthesis) compound minimal effective inhibitory concentration (g / ml) at least 50% inhibition) 1. Diphenyl disulfide 10-6 2. Di (4-chlorophenyl) disulfide 1 3. Di ((3-carboxyphenyl) disulfide 106 4. 2-Methylamino-5-cyclohexyldithio-1, 3, 4-thiadiazole 10 The invention Disulfides are also effective in vivo. This effect is measured by the inhibition the leukocyte migration detected according to methods known per se (cf. Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) and Eur. J.

Pharmacol. 66, 81 (1980)). In der nachfolgenden Tabelle 2 ist die Wirkung eines beispielhaften Disulfids nach lokaler Applikation, durch Einführen eines mit Wirkstoff getränkten Schwämmchens unter die Rückenhaut von Ratten, zusammengefaßt.Pharmacol. 66, 81 (1980)). In Table 2 below is the Effect of an exemplary disulfide after local application, by introduction a sponge soaked with active ingredient under the back skin of rats.

Verbindung Nr. Dosis; lokal Hemmung der Leuko-(mg/Ratte) . zytenmigration (Kontrolle = 0%) 3 10 47 % Die Antiasthmatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann ebenfalls nach bereits bekannten Methoden nachgewiesen werden (vgl. Samuelson et al., FEBS Letters, 110, 213 (1980) und Yen et al., Agents and Actions 10, (1980)).Compound no. Dose; local inhibition of leuco (mg / rat). cyte migration (Control = 0%) 3 10 47% The anti-asthmatic effect of the invention Compounds can also be detected using methods that are already known (see Samuelson et al., FEBS Letters, 110, 213 (1980) and Yen et al., Agents and Actions 10, (1980)).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner be transferred, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic ones pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here the therapeutic active compound each at a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the Total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the specified To achieve dosage latitude.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are produced, for example, by stretching of the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate with use of emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of use of water as the diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Ole (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nicht-ionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Examples of auxiliaries are: water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, Glycerine), Glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol), solid carriers such as natural Ground rock (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic ground rock (e.g. highly dispersed silicic acid, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar), Emulsifiers, such as non-ionic anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulphite waste liquors, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and Lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weiser vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously. In the case of oral use In addition to the carrier substances mentioned, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate along with various Additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like contain. Lubricants such as magnesium stearate and sodium lauryl sulfate can also be used and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspension and / or Elixirs that are intended for oral use can except with the active ingredients the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or colorings be moved.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used be used using suitable liquid carrier materials.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been found to be beneficial when administered intravenously Application amounts of about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.05 to 5 mg / kg Administer body weight per day for effective results, and at oral administration, the dosage is about 0.05 to 100 mg / kg, preferably 0.1 up to 10 mg / kg body weight per day.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge aus zu kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also due to the species and their individual Behavior towards the drug or the type of its formulation and the Time or interval at which the administration takes place. So it may in some In some cases it is sufficient to get by with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. in the If larger amounts are applied, it may be advisable to split them up in several To distribute individual items over the day. For application in human medicine the same dosage range is provided. The above also apply accordingly Executions.

Das folgende Beispiel zeigt die Synthese von 2-Methylamino-5-cyclohexyldithio-1 , 3, 4-thiadiazol: 52,2 g (0,2 Mol) N-Cyclohexylthiophthalimid und 30,6 g 2-Methylamino-5-merkapto-1 ,3,4-thiadiazol in 300 ml Ethanol werden 5 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.The following example shows the synthesis of 2-methylamino-5-cyclohexyldithio-1 , 3, 4-thiadiazole: 52.2 g (0.2 mol) of N-cyclohexylthiophthalimide and 30.6 g of 2-methylamino-5-mercapto-1 , 3,4-thiadiazole in 300 ml of ethanol are refluxed for 5 hours and then stirred for a further 2 days at room temperature.

Dann werden 10 g Natriumhydroxid in 600 ml Wasser gelöst, hinzugefügt, 2 mal mit Toluol extrahiert, die Toluolphase über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum bei 500C das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt ein schwarzbraunes bl, aus dem sich im Laufe von 2 Wochen 17,4 g 2-Methylamino-5-cyclohexyldithio-1 ,3,4-thiadiazol in hellgrauen Kristallen mit Schmelzpunkt 82-4"C abschieden.Then 10 g of sodium hydroxide are dissolved in 600 ml of water, added, Extracted twice with toluene, the toluene phase dried over sodium sulfate and then the solvent removed in vacuo at 500C. A black-brown bl, from which 17.4 g of 2-methylamino-5-cyclohexyldithio-1, 3,4-thiadiazole were formed in the course of 2 weeks in light gray crystals with a melting point of 82-4 "C.

Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei 261 (9 % rel. Intensität) und die Hauptfragmente 179 (100 %), 147 (51 %), 83 (20 %) , 74 (56 %) 57 (22 %) 55 (57 %) und 41 (39 %).The mass spectrum showed a molecular ion at 261 (9% rel. Intensity) and the main fragments 179 (100%), 147 (51%), 83 (20%), 74 (56%) 57 (22%) 55 (57%) and 41 (39%).

Claims (9)

Patentansprüche 1. Disulfide zur Verwendung als Arzneimittel der allgemeinen Formel (I) R2-S-S-R1 (I) in welcher R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen oder für Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen steht, wobei diese Reste gegebenenfalls mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkoxy, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Cyano, Carbamoyl, Sulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogen, Amino oder substituiertes Amino substituiert sind, oder R1 für den Rest -Q-S-S-R2 steht, wobei R2 die unten angegebene Bedeutung hat und Q für Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei der Alkylenrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Cycloalkylen mit 5 bis 12 C-Atomen, Arylen mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylen-Cycloalkylen-Alkylen oder Alkylen-Arylen-Alkylen steht, und R2 unabhängig von R1 für einen der unter R1 genannten Reste oder für einen Rest aus der Gruppe 4 a) -CO-R , worin R4 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio oder -NR3R5 steht, worin R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen der unter R1 genannten Reste bedeuten, oder den Rest -W-CO-NR3R5 bedeutet, wobei W für eine direkte Bindung, eine Disulfidbrücke oder für eines der oben unter Q genannten Brückenglieder steht, b) heterocyclischer Rest mit 5 bis 8 Ringgliedern, welcher 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei dieser heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Arylrest anelliert ist und bis zu 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkylthio, Cycloalkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Nitro, Cycloalkoxy, Aralkoxy, 35 CO-R4 4 6 -NR R ,-CO-R ,-SO2R6, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Thiono, Imino oder substituiertes Imino enthalten kann, wobei als Substituenten der Iminogruppe-die oben unter R1 genannten Reste oder ein Carbamoylrest, der am Stickstoff einen Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl oder Cycloalkyl trägt, genannt seien, c) SO2-R6 , worin R6 für Fluoralkyl, einen der unter R4 aufgeführten Reste oder für -W-SO2-NR3R5 steht, wobei R3, R5 und W die oben angegebene Bedeutung haben, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Gruppe der Formel -S-S-R1 oder Wasserstoff oder Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Alkenoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, -Heterocyclylthio oder Amino stehen oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Phosphoratom einen heterocyclischen Ring bilden, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, zur Verwendung als Arzneimittel.Claims 1. Disulfides for use as medicaments of the general formula (I) R2-SS-R1 (I) in which R1 stands for alkyl with 1 to 18 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 2 to 12 carbon atoms, aralkyl with 7 to 11 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms or aryl with 6 to 14 carbon atoms, these radicals optionally with up to 5 identical or different substituents from the group alkoxy, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, Aryloxy, arylthio, alkylthio, carboxy, carbalkoxy, cyano, carbamoyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, amino or substituted amino are substituted, or R1 is the radical -QSS-R2, where R2 has the meaning given below and Q is Alkylene having 1 to 12 carbon atoms, where the alkylene radical can be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen, cycloalkylene having 5 to 12 carbon atoms, arylene having 6 to 10 carbon atoms, alkylene-cycloalkylene-alkylene or Is alkylene-arylene-alkylene, and R2, independently of R1, is e one of the radicals mentioned under R1 or for a radical from group 4 a) -CO-R, in which R4 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio or -NR3R5 wherein R3 and R5 are independently hydrogen or one of the radicals mentioned under R1, or the radical -W-CO-NR3R5, where W is a direct bond, a disulfide bridge or one of the bridge members mentioned above under Q, b ) heterocyclic radical with 5 to 8 ring members, which contains 1 to 4 heteroatoms from the group oxygen, sulfur or nitrogen, this heterocyclic radical optionally being fused with an aryl radical and up to 5 identical or different substituents from the group halogen, alkylthio, cycloalkylthio , Aralkylthio, arylthio, alkoxy, aryloxy, cyano, nitro, cycloalkoxy, aralkoxy, 35 CO-R4 4 6 -NR R, -CO-R, -SO2R6, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo, thiono, imino or substituted imino may contain, where as substituents of the imino group, the radicals mentioned above under R1 or a carbamoyl radical which bears a substituent from the group alkyl, aryl or cycloalkyl on the nitrogen may be mentioned, c) SO2-R6, where R6 is fluoroalkyl, one of the radicals listed under R4 or -W-SO2-NR3R5, where R3, R5 and W have the meaning given above, wherein R7 and R8 are identical or different and each represent a group of the formula -SS-R1 or hydrogen or halogen or optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, alkenoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, arylthio, -Heterocyclylthio or amino or R7 and R8 together with the phosphorus atom form a heterocyclic ring, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts, for use as medicaments. 2. Disulfide der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen oder für Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen steht, wobei diese Reste gegebenenfalls mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Alkyl- oder Benzyl-substituiertes Amino, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, substituiert sind, und R2 unabhängig von R1 für einen der unter R1 genannten Reste oder für einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, welcher 1 bis 4 Heteroatome aus Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei dieser heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Arylrest mit 6 bis 14 C-Atomen anelliert ist und bis zu 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzylthio, Phenylthio, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phen-R1 oxy r Benzyloxy, einen der unter genannten Reste, -NR3R51 -CO-R4, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo oder Thiono enthalten kann, sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, zur Verwendung als Arzneimittel.2. Disulfides of the general formula (I), in which R1 represents alkyl with 1 to 18 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms or for aryl with 6 to 14 carbon atoms stands, these radicals optionally with up to 5 identical or different Substituents from the group alkyl, alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms, Aralkyl with 7 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, Phenyl, phenoxy, phenylthio, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, carboxy, Carbalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, Bromine, amino, alkyl- or benzyl-substituted amino, the alkyl radicals 1 to Carry 4 carbon atoms, are substituted, and R2 independently of R1 for one the radicals mentioned under R1 or for a heterocyclic radical with 5 or 6 ring members which has 1 to 4 heteroatoms from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen contains, this heterocyclic radical optionally with an aryl radical with 6 to 14 carbon atoms is fused and up to 5 identical or different substituents from the group fluorine, chlorine, bromine, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, benzylthio, phenylthio, Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, Phen-R1 oxy r benzyloxy, one of those mentioned below Contains radicals, -NR3R51 -CO-R4, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, oxo or thiono can, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts, for use as Drug. 3. Disulfide der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Arylrest mit 6 bis. 1.4 C-Atomen, der gegebenenfalls mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Benzyl-substituiertes Amino, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, substituiert ist, zur Verwendung als Arzneimittel.3. Disulfides of the general formula (I) in which R1 and R2 independently from each other for an aryl radical with 6 to. 1.4 C atoms, optionally with up to to 2 identical or different substituents from the group consisting of alkyl, alkoxy 1 to 4 carbon atoms each, Aralkyl with 7 to 10 carbon atoms, Cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, phenyl, phenoxy, phenylthio, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, carbalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cyano, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or benzyl substituted Amino, where the alkyl radicals carry 1 to 4 carbon atoms, is substituted for Use as a medicine. 4. Verwendung von Disulfiden der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.4. Use of disulfides of the general formula (I) according to claim 1 as a medicine. 5. Verwendung von Disulfiden gemäß Anspruch 2 und 3 als Arzneimittel.5. Use of disulfides according to claim 2 and 3 as medicaments. 6. Verwendung von Disulfiden gemäß Anspruch 1 bis 3 als Lipoxygenasehemmer.6. Use of disulfides according to claim 1 to 3 as lipoxygenase inhibitors. 7. Verwendung von Disulfiden gemäß Anspruch 1 bis 3 als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antiasthmatika, Antiallergika, Antimetastatika und Gastroprotektiva.7. Use of disulfides according to claim 1 to 3 as anti-inflammatory drugs, Anti-inflammatory drugs, antiatherosclerotic drugs, antiasthmatic drugs, antiallergic drugs, antimetastatic drugs and gastroprotectives. 8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.8. Medicaments containing at least one compound of the general Formula (I) according to Claim 1. 9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Disulfide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.9. Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that one disulfides of the general formula (I) according to claim 1, optionally together converted into a suitable application form with auxiliaries and carriers.
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