DE3246148A1 - Pyrazolo[4,3-b][1,4]-oxazines, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Pyrazolo[4,3-b][1,4]-oxazines, process for their preparation and their use as medicaments

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DE3246148A1 DE19823246148 DE3246148A DE3246148A1 DE 3246148 A1 DE3246148 A1 DE 3246148A1 DE 19823246148 DE19823246148 DE 19823246148 DE 3246148 A DE3246148 A DE 3246148A DE 3246148 A1 DE3246148 A1 DE 3246148A1
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Siegfried Dr. 5000 Köln Raddatz
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Abstract

The present invention relates to pyrazolo[4,3-b][1,4]-oxazines, a process for their preparation, their use as medicaments, in particular their use as lipoxygenase inhibitors, medicaments containing them and their preparation.

Description

Pyrazolo/4.3-b7L1.47Oxazine, Verfahren zu ihrer HerstellungPyrazolo / 4.3-b7L1.47Oxazine, process for their preparation

und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazolo/4.3-b//1.47 oxazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung zur Behandlung von entzündlichen und/oder allergischen Prozessen und die Herstellung dieser Arzneimittel.and their use as pharmaceuticals. The present invention relates to Pyrazolo / 4.3-b // 1.47 oxazine, a process for their preparation, their use as medicaments, in particular their use for the treatment of inflammatory diseases and / or allergic processes and the manufacture of these drugs.

Bei den bisher üblichen Antiphlogistika handelt es sich überwiegend um Cyclooxygenasehemmer, die den Abbau der Arachidonsäure zu entzündungsfördernden Metaboliten hemmen. Diese Antiphlogistika haben folgenden Nachteil: Durch die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase kommt es zu einer weitreichenden Prostaglandinsynthetasehemmung, zu einer Stimulation des alternativen Lipoxygenasewegs und in der Folge zu einer proinflammatorischen bzw.The previously common anti-inflammatory drugs are predominantly about cyclooxygenase inhibitors, which promote the breakdown of arachidonic acid Inhibit metabolites. These anti-inflammatory drugs have the following disadvantage: By inhibiting the enzyme cyclooxygenase leads to a far-reaching inhibition of prostaglandin synthetase, to a stimulation of the alternative lipoxygenase pathway and subsequently to a pro-inflammatory resp.

asthmatischen Wirkung und zu Gastrotoxizität (vgl. K.asthmatic effects and gastro-toxicity (see K.

Brune et al., J. Pharm. Pharmacol. 33, 127 - 8, 1981).Brune et al., J. Pharm. Pharmacol. 33, 127-8, 1981).

Seit einiger Zeit ist man bemüht, Stoffe zu finden, die in den alternativen Arachidonsäureabbau eingreifen, also als Lipoxygenasehemmer wirken. Es sind schon einige wenige Lipoxygenasehemmer wie Nordihydroguaretsäure, 3-Amino-l-(3-trifluormethylphenyl) -pyrazolin, Phenidon und 5.8.11.14-Eikosatetrainsäure bekannt. Ihre Wirkung ist jedoch recht schwach - meist ist ihre Hauptwirkung eine Cyclooxygenasehemmwirkung - und einige, z.B. 3-Amino-l-(trifluormethylphenyl)-pyrazolin zeigen bei oraler Verabreichung toxische Nebenwirkungen, Es besteht daher ein Bedarf an oral wirksamen Verbindungen, die solche unerwünschten Nebenwirkungen nicht besitzen.For some time, efforts have been made to find substances that can be used in the alternative Intervene arachidonic acid breakdown, i.e. act as lipoxygenase inhibitors. It is already a few Lipoxygenase inhibitors such as nordihydroguaretic acid, 3-amino-l- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrazoline, phenidone and 5.8.11.14-eikosatetrainic acid known. Your effect is but quite weak - mostly their main effect is a cyclooxygenase inhibitory effect - and some, e.g. 3-amino-1- (trifluoromethylphenyl) -pyrazoline show with oral Administering toxic side effects, there is therefore a need for orally effective Compounds that do not have such undesirable side effects.

Überraschenderweise sind die neuen, erfindungsgemäßen Pyrazolo/4.3-b7/l.47Oxazine potente Hemmstoffe der Lipoxygenase. Zum Teil hemmen sie die Lipoxygenase schon in solchen Konzentrationen, bei denen die Cyclooxygenase noch nicht beeinflußt wird.Surprisingly, the new pyrazolo / 4.3-b7 / l.47 according to the invention are oxazines potent inhibitors of lipoxygenase. Some of them already inhibit lipoxygenase in such concentrations that the cyclooxygenase is not yet affected.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen stimulieren auch die Synthese von Prostacyclin in arteriellen Gefäßen in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stimulieren auch an Kaninchenaortenstreifen die Prostacyclinsynthese.The new compounds of the invention also stimulate synthesis of prostacyclin in arterial vessels in vitro. The compounds according to the invention also stimulate prostacyclin synthesis on rabbit aortic strips.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antiphlogistische Wirkung im durch Carrageenan induzierten Odemmodell, wenn sie systemisch, besonders oral und lokal, besonders cutan, verabreicht werden.The new compounds according to the invention are anti-inflammatory Effect in the carrageenan-induced edema model, when systemic, especially administered orally and locally, especially cutaneously.

Die neuen, erfindungsgemä-ßen Verbindungen besitzen ferner eine antimetastatische Wirkung.The new compounds according to the invention also have an antimetastatic effect Effect.

Die neuen, erfindung-sgemäßen Verbindungen wirken analgetisch; sie sind wirksam im Hyperalgesietest nach Randall-Selitto.The new compounds according to the invention have an analgesic effect; she are effective in the hyperalgesia test according to Randall-Selitto.

Die neuen, erfindungsgemäßen, lipoxygenasehemmenden Pyralzolo-oxazine entsprechend der Formel (I) sind sowohl einzeln entsprechend der Formel Ia oder Ib wie auch als Gemisch von Ia und Ib als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar. Sie können insbesondere als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Analgetika, Antithrombotika, Antiarthrotika, Antiasthmatika, Antiallergika, Antipsoriatika, Antimetastatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.The new, lipoxygenase-inhibiting pyralzolo-oxazines according to the invention corresponding to the formula (I) are both individually corresponding to the formula Ia or Ib as well as a mixture of Ia and Ib as medicaments in the treatment of inflammatory and allergic processes. They can be used in particular as anti-inflammatory drugs, Anti-inflammatory drugs, antiatherosclerotics, analgesics, antithrombotics, antiarthrotics, Antiasthmatic, antiallergic, antipsoriatic, antimetastatic and gastroprotective agents Find use.

Die neuen, erfindungsgemäßen Pyrazolo[4.3-b][1.4]oxazine entsprechen der allgemeinen Formel I in ihren isomeren Formen Ia und I b: jeweils einzeln- entsprechend der Formel Ia oder Ib als auch im Gemisch der Formel Ta und Ib hier als I bezeichnet, wobei R und R1 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio-mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F, Cl, Br und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbo-.nyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methyencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen- stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Arylkyl mit 7 bis 12 Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- und Arylkylreste ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein können, für Aryl stehen mit 6 bis 14 C-Atomen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 12 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aral--kylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono-und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach od.er mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen' Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 13-C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F, Cl, Br oder/und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarbocyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl und für 5- bis 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S.The new pyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazines according to the invention correspond to the general formula I in their isomeric forms Ia and I b: each individually - corresponding to the formula Ia or Ib as well as a mixture of the formulas Ta and Ib denoted here as I, where R and R1 can be the same or different and represent hydrogen, alkyl having 1 to 18 carbon atoms and phenyl, optionally substituted by up to five identical or different substituents from the group consisting of alkyl with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 atoms, aralkyl with 7 to 22 carbon atoms, aryl with 6 to 14 carbon atoms, mono- and dialkylamino with 1 up to 12 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, arylthio with 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 22 carbon atoms Atoms, aralkylamino with 7 to 16 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 13 carbon atoms, carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 C atoms, haloalkyl with up to 12 C atoms, optionally substituted one or more times with F, Cl, Br or / and I, hydroxyalkyl with 1 to 12 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 12 carbon atoms, alkoxycarbonylaminoalkyl with 3 to 13 carbon atoms, haloalkoxy with up to 12 carbon atoms, optionally mono- or polysubstituted with F, Cl, Br or / and J, halogen such as F, Cl, Br and J, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, carbamoylamino, sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms, sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, arylcarbo -.nyl with 7 to 15 carbon atoms, methyencarboxy, methylenecarboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms or propylenecarboxyalkyl with 5 to 10 carbon atoms, R2 and R3 can be the same or different , and stand for hydrogen, alkyl with 1 to 18 carbon atoms, where the alkyl radical can be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen, alkenyl or alkynyl with 2 to 12 carbon atoms, arylkyl with 7 to 12 atoms, where the alkenyl, alkynyl and arylkyl radicals are also represented by oxygen, sulfur or nitrogen or m can be interrupted several times, aryl with 6 to 14 carbon atoms, 5- to 6-membered heteroaryl with up to 4 heteroatoms from the series N, 0 and S, 5- to 6-membered heteroarylalkyl with up to 4 heteroatoms the series N, 0 and S with 1 to 12 carbon atoms in the alkyl chain, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, arylcarbonyl with 7 to 11 carbon atoms, optionally with up to 5 identical or different substituents from the group alkyl with 1 to 18 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 22 carbon atoms, aryl with 6 to 14 carbon atoms, mono- and dialkylamino with 1 to 12 carbon atoms, arylamino with 6 up to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, arylthio with 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 22 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 16 Carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 13 carbon atoms, carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to to 12 C atoms, optionally mono- or polysubstituted with F, Cl, Br or / and I, hydroxyalkyl with 1 to 12 C atoms, aminoalkyl with 1 to 12 C atoms, alkoxycarbonylaminoalkyl with 3 to 13 C atoms , Haloalkoxy with up to 12 carbon atoms, optionally monosubstituted or polysubstituted by F, Cl, Br or / and J, halogen such as F, Cl, Br or / and I, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, Sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 15 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carbocyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms or propylene carboxyalkyl and for 5 to 6-membered heteroarylcarbonyl with up to 4 heteroatoms from the series N, 0 and S.

Bevorzugt sind Pyrazolo/4.3-b7/1.4/oxazine der allgemeinen Formel (I), in ihren isomeren Formen entsprechend den Formeln Ia und Ib, in welcher jeweils R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und für Phenyl, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 8 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 16 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/ und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen' Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbonylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen und Propylencarboxyalkyl substituiert stehen, R2und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylreste ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein können, für Phenyl und Naphthyl stehen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Reteroarylalkyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit i bis 11 C-Atomen' Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen' Aralkoxy mit 7 bis 12 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 12 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen' ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/ und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl oder/und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen und 5- bis 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S substituiert sein kann.Pyrazolo / 4.3-b7 / 1.4 / oxazines of the general formula are preferred (I), in their isomeric forms corresponding to the formulas Ia and Ib, in each of which R¹ and R² can be the same or different and for phenyl, optionally with up to 5 identical or different substituents from the group alkyl with 1 to 6 carbon atoms, Aralkyl with 7 to 15 carbon atoms, phenyl or naphthyl, mono- and dialkylamino with 1 to 8 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, Alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 16 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 16 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl, mono- and Dialkylcarbamoyl with 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to 6 carbon atoms, optionally monosubstituted or polysubstituted by F, Cl and / or Br, hydroxyalkyl with 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 6 carbon atoms' alkoxycarbonylaminoalkoxy with 3 to 9 carbon atoms, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, optionally single or multiple substituted with F, Cl or / and Br, halogen such as F, Cl and Br, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, carbonylamino, sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms, Sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 7 carbon atoms, arylcarbonyl with 7 to 11 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl are substituted by 4 to 9 carbon atoms and propylenecarboxyalkyl, R2 and R3 are the same or can be different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, where the alkyl radical is substituted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen can be interrupted, alkenyl or alkynyl with 2 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 up to 12 carbon atoms, the alkenyl, alkynyl and aralkyl radicals also being replaced by oxygen, Sulfur or nitrogen can be interrupted one or more times for phenyl and naphthyl, 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, 0 and S, 5- to 6-membered reteroarylalkyl with up to three heteroatoms from the series N, 0 and S with 1 to 6 Carbon atoms in the alkyl chain, Alkyl carbonyl with 2 to 13 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 11 carbon atoms, optionally with up to 5 identical or different substituents from the group alkyl with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, aralkyl with 1 to 11 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, alkylthio with 1 to 6 carbon atoms, Arylthio with 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 12 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 12 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl, mono- and Dialkylcarbamoyl with 1 to 6 carbon atoms, alkylcarbonyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to to 6 carbon atoms, optionally mono- or polysubstituted by F, Cl and / and Br, hydroxyalkyl with 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonylaminoalkoxy with 3 to 9 carbon atoms, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, optionally single or multiple substituted by F, Cl or / and Br, halogen such as F, Cl or / and Br, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, carbamoylamino, sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms, sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, arylcarbonyl with 7 to 15 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, Ethylenecarboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms or propylenecarboxyalkyl with 5 to 10 C atoms and 5- to 6-membered heteroarylcarbonyl with up to three heteroatoms from the series N, 0 and S can be substituted.

Besonders bevorzugt sind die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in welcher R und R1 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf.The new compounds according to the invention are particularly preferred of the general formulas Ia and Ib, in which R and R1 are identical or different can and for hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, possibly

mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert und/oder Phenyl stehen, ggf. mit bis zu 5 Substituenten substituiert aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen je Alkylgruppe, Alkyloxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Aryloxy mit 6 C-Atomen und mitF, Cl, Br, NO2, NH2, NH-niederes Alkyl, N(niederes Alkyl)2, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, mit Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Arylalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, ggf. substituiert mit bis zu 5 F, Cl oder Br, Aryloxyalkyl mit 7 bis 16 C-Atomen, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen,-Carboxyalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen und für Arylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 16 C-Atomen stehen. substituted with up to 5 fluorine atoms and / or phenyl, optionally substituted by up to 5 substituents from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, alkyloxy with 1 to 3 carbon atoms, aryloxy with 6 carbon atoms and with F, Cl, Br, NO2, NH2, NH-lower alkyl, N (lower alkyl) 2, alkylthio with 1 to 6 carbon atoms, Alkylsulfonyl with 1 to 6 carbon atoms, with aminocarbonyl and aminosulfonyl, R2 and R3 are identical or different and represent hydrogen, alkyl with up to 6 carbon atoms, Arylalkyl with 3 to 13 carbon atoms, optionally substituted with up to 5 F, Cl or Br, aryloxyalkyl with 7 to 16 carbon atoms, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, -carboxyalkyl with 2 to 7 carbon atoms and arylalkyloxycarbonyl with 8 to 16 carbon atoms.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib lassen sich herstellen, indem man die 1.4-Oxazine der allgemeinen Formel II, in welcher R, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid im Sinne einer Vilsmeier-Haack-Reaktion umsetzt und die dabei entstehenden Salze der allgemeinen Formel III mit Hydrazinen der allgemeinen Formel IV umsetzt: Die Umsetzung der Salze der allgemeinen Formel III mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel IV geschieht vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, z.B. in Alkanolen, ohne Katalysator oder auch in Gegenwart von organischen Basen, wie z.B. Triethylamin bei Temperaturen zwischen -20°C und +100°C. Die Reste R, R¹, R² und R³ haben die vorstehend genannte Bedeutung.The new compounds according to the invention of the general formulas Ia and Ib can be prepared by reacting the 1,4-oxazines of the general formula II, in which R, R1 and R2 have the abovementioned meaning, with dimethylformamide and phosphorus oxychloride in the sense of a Vilsmeier-Haack- Reacts reaction and the resulting salts of the general formula III with hydrazines of the general formula IV: The reaction of the salts of the general formula III with the hydrazines of the general formula IV is preferably carried out in polar solvents, for example in alkanols, without a catalyst or in the presence of organic bases such as triethylamine at temperatures between -20.degree. C. and + 100.degree . The radicals R, R¹, R² and R³ have the meaning given above.

Bevorzugt werden die Salze der allgemeinen Formel III mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel IV in Ethanol bei 77 bis 820C, insbesondere bei +800C umsetzt, um die neuen, erfindungsgemaßen Verbindungen zu erhalten.The salts of the general formula III with the hydrazines are preferred of the general formula IV in ethanol at 77 to 820C, in particular at + 800C to obtain the new compounds according to the invention.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen isomeren Formen gemäß Formeln Ia und Ib, in der R² und R³ für Alkylcarbonyl und/oder Arylalkylcarbonyl mit der oben angegebenen Bedeutung stehen, lassen sich herstellen, indem man die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in der R2 und/oder R3 fr Wasserstoff stehen, mit Acylierungsmitteln, z.B.The new compounds according to the invention of the general isomers Forms according to formulas Ia and Ib, in which R² and R³ are alkylcarbonyl and / or arylalkylcarbonyl are with the meaning given above, can be prepared by the new, inventive compounds of the general formulas Ia and Ib, in the R2 and / or R3 represent hydrogen, with acylating agents, e.g.

Säurehalogeniden oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel V, in der R die gleiche Bedeutung wie R2 oder R3 hat, in Gegenwart einer Hilfsbase, z.B. Pyridin, umsetzt.Acid halides or acid anhydrides of the general formula V, in R has the same meaning as R2 or R3, in the presence of an auxiliary base, e.g. Pyridine.

R4 - Y Y = Imidazol, OR4, Cl, Br, J (V) Die für die Durchführung der Erfindung geeigneten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. Shah et al., Indian Journal of Chemistry 7, 1006, 1969 und l0, 820, 1972). R4 - Y Y = imidazole, OR4, Cl, Br, J (V) Die for the implementation Compounds of the formula II suitable for the invention are known or can be Manufacture by known methods (cf. Shah et al., Indian Journal of Chemistry 7, 1006, 1969 and 10, 820, 1972).

Die für die Durchführung der Erfindung geeigneten Hydrazine der allgemeinen Formel IV sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.The hydrazines suitable for carrying out the invention are of the general type Formula IV are known or can be prepared by known methods.

Besonders bevorzugte Beispiele der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind (vgl. Tab. 1): 7-Methylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 1.7-bzw. 2.7-Dimethylpyrazolo/4.3-b7/?.4/oxazin 2-(3.4-Dichlorbenzyl)-7-methylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 1-bzw. 2-(2-Phenoxyethyl)-7-methyl[4.3-b][1.4]oxazin 1-bzw. 2-(ß-Naphthoxyethyl)-7-methylpyrazolo[4.3-b][1.4]-oxazin 5-Phenylpyrazolo/4.3-b7/?,4/oxazin 2-Methyl-5-phenylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 7-Methyl-5-phenylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 1.7-bzw. 2.7-Dimethyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/1.470xazin 2-Formyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 2-Acetyl-7-methyl-5-.phenylpyrazoloZ4.3-b7/1.470xazin 2-BenzylOxyCarbonyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7/1.47-oxazin 7-Methyl-5.6-diphenylpyrazolo[4.3-b][1.4]oxazin 7-Methyl-5.6-di-(4-methoxyphenyl)-pyrazolo/4.3-b7/1.47-oxazin 1.7-bzw. 2.7-Dimethyl-5.6-diphenylpyrazolo[4.3-b][1.4]-oxazin 1.7-bzw. 2. 7-Dimethyl-5. 6-di- (4-chlorphenyl) -pyrazolo-[4.3-b][1.4]oxazin 2-Aceryl-7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo/4.3-b7/1.470xazin 2-Carboxymethyl-7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo[4.3-b]-/i. 47oxazin Der Nachweis der lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt analog der Methode von Bailey et al., -Journal of Biol.Particularly preferred examples of the new compounds according to the invention are (cf. Tab. 1): 7-methylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 1.7 or. 2.7-dimethylpyrazolo / 4.3-b7 / ?. 4 / oxazine 2- (3.4-dichlorobenzyl) -7-methylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 1- or. 2- (2-phenoxyethyl) -7-methyl [4.3-b] [1.4] oxazine 1 or. 2- (β-Naphthoxyethyl) -7-methylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 5-phenylpyrazolo / 4.3-b7 / ?, 4 / oxazine 2-methyl-5-phenylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine, 7-methyl-5-phenylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 1.7 or 2.7-Dimethyl-5-phenylpyrazolo / 4.3-b7 / 1.470xazine 2-Formyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 2-Acetyl-7-methyl-5-.phenylpyrazoloZ4.3-b7 / 1.470xazine 2-BenzylOxyCarbonyl-7-methyl-5-phenylpyrazolo / 4.3-b7 / 1.47-oxazine 7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 7-methyl-5.6-di (4-methoxyphenyl) pyrazolo / 4.3-b7 / 1.47-oxazine 1.7 or 2.7-dimethyl-5.6-diphenylpyrazolo [4.3-b] [1.4] oxazine 1.7 or. 2. 7-dimethyl-5. 6-di- (4-chlorophenyl) -pyrazolo- [4.3-b] [1.4] oxazine 2-aceryl-7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo / 4.3-b7 / 1.470xazine 2-carboxymethyl-7-methyl-5.6-diphenylpyrazolo [4.3-b] - / i. 47oxazine Of the Evidence of the lipoxygenase-inhibiting properties of the new compounds according to the invention takes place analogously to the method of Bailey et al., Journal of Biol.

Chemistry 255, 5996, 1980 und nach Blackwell and Flower, Prostaglandins 16, 417, 1978. Bei dieser Testmethode wird der Metabolismus radioaktiv markierter Arachidonsäure an gewaschenen Humanthrombozyten herangezogen. Bei diesem in-vitro-Test werden die radioaktiv markierten Metaboliten aus dem Reaktionsansatz extrahiert und dünnschichtchromatographisch getrennt; Das Autoradiogramm wird mit Dünnschichtscanner ausgewertet. Bei diesen Testbedingungen werden die markierten Metaboliten von der nicht umgesetzten Arachidonsäure getrennt und sind anschließend auszuwerten. Die Verteilung der Radioaktivität auf die während der Metabolisierung gebildeten Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan B2 (TXB2) und 12-Hydroxy-5.8.lO-heptadekatriensäure (HHT) bzw.Chemistry 255, 5996, 1980 and after Blackwell and Flower, Prostaglandins 16, 417, 1978. In this test method, the metabolism becomes more radiolabeled Arachidonic acid used on washed human platelets. In this in vitro test the radioactively labeled metabolites are extracted from the reaction mixture and separated by thin layer chromatography; The autoradiogram is made with a thin-layer scanner evaluated. Under these test conditions, the labeled metabolites are released from the unreacted arachidonic acid separately and must then be evaluated. the Distribution of radioactivity among the cyclooxygenase products formed during metabolism Thromboxane B2 (TXB2) and 12-hydroxy-5.8.lO-heptadecatrienoic acid (HHT) or

das Lipoxygenaseprodukt 12-Hydroxy-5. 8.11. l4-eikosatetraensäure (HETE) unter dem Einfluß der Inhibitoren stellt ein Maß für die Hemmung der Enzyme dar.the lipoxygenase product 12-hydroxy-5. 8.11. 14-eicosatetraenoic acid (HETE) under the influence of the inhibitors represents a measure of the inhibition of the enzymes represent.

Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich an der Hemmung der HETE-Synthesen messen. Es zeigt sich, daß die Synthese von TXB2 und von HHT unbeeinflußt bleibt, während der Arachidonsäureumsatz abnimmt. Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Hemmung der der Plättchenlipoxygenase (HETE-Synthese).The lipoxygenase inhibition of the compounds according to the invention can be measure by the inhibition of the HETE syntheses. It turns out that the synthesis of TXB2 and remains unaffected by HHT while arachidonic acid turnover decreases. How out the table below shows the effects of the compounds according to the invention a significant inhibition of platelet lipoxygenase (HETE synthesis).

Analog den o.a. Test lassen sich die lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen auch an Leukozyten nachweisen.The lipoxygenase-inhibiting properties can be determined analogously to the above test the new compounds according to the invention can also be detected on leukocytes.

Die polymorphkernigen Leukozyten des Menschen und des Raninchens metabolisieren die Arachidonsäure zu 5-Hydroxy-5 .8.11. 14-eikosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien B4 (5S, 12R-Dihydroxy-6 cis, 8.10 trans, 14 ciseikosatetraensäure). Die Hemmung der Freisetzung von 5-HETE und Leukotrien B4 aus den Leukozyten stellt ein Maß für den lipoxygenasehemmenden Effekt der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen dar. (vgl. Tabelle 2).The polymorphonuclear leukocytes of humans and raninches metabolize the arachidonic acid to 5-hydroxy-5 .8.11. 14-eikosatetraenoic acid (5-HETE) and leukotriene B4 (5S, 12R-dihydroxy-6 cis, 8.10 trans, 14 ciseikosatetraenoic acid). The inhibition the release of 5-HETE and leukotriene B4 from the leukocytes represents a measure of the lipoxygenase-inhibiting effect of the new compounds according to the invention. (see Table 2).

Der Test mit den Humanleukozyten wird nach Borgeat and Samuelsson (J.Biol. Chem. 254, 2643, 1979 und Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76, 2148, 1979), mit Kaninchenleukozyten nach Walker and Parish (Intern.The test with the human leukocytes is according to Borgeat and Samuelsson (J.Biol. Chem. 254, 2643, 1979 and Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76, 2148, 1979), with rabbit leukocytes according to Walker and Parish (Intern.

Archs. A-llergy Appl. Immun. 66, 83, 1981) durchgeführt.Archs. A-llergy Appl. Immune. 66, 83, 1981).

Der Nachweis der Prostacyclin-stimulierenden Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Freisetzung von Prostacyclin nach einstündiger Inkubation von Kaninchenaortenstreifen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (analog nach Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) und anschließender radioimmunologischer Bestimmung des stabilen Prostacyclinmetaboliten 6-Keto-PGF 1 OC (B.M. Peskar et al., FEBS Letters 121, 25, 1980).The prostacyclin-stimulating effect was demonstrated by Determination of the release of prostacyclin after incubation of rabbit aortic strips for one hour with the compounds according to the invention (analogous to Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) and subsequent radioimmunological determination of the stable prostacyclin metabolite 6-keto-PGF 10 OC (B.M. Peskar et al., FEBS Letters 121, 25, 1980).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in-vivo wirksam. Diese Wirkung wird durch die Messung der Hemmung der Leukozytenmigration nach an sich bekannten Methoden nachgewiesen (vgl. Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) und Eur. J. Pharmacol.The compounds according to the invention are also effective in vivo. These Effect is by measuring the inhibition of leukocyte migration after per se known methods (see Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) and Eur. J. Pharmacol.

66,81 (1981)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren auch die ödembildung im Carragenan-Entzündungsmodell, (vgl. Tabelle 3) und hemmen die Metastasierung von B-16 Melanom (nach Honn, et.al. Science 212, 1981).66, 81 (1981)). The compounds according to the invention also reduce edema formation in the carrageenan inflammation model (see Table 3) and inhibit Metastasis from B-16 melanoma (after Honn, et.al. Science 212, 1981).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ach in vivo wirksam im Hyperalgesie-Test nach Randall-Siletto, vgl. Tab. 4 (Randall, L.O., Siletto, J., Arch. Int.The compounds according to the invention are also effective in vivo in the hyperalgesia test according to Randall-Siletto, see Tab. 4 (Randall, L.O., Siletto, J., Arch. Int.

Pharmakodyn, 111, 209-219, 1957).Pharmakodyn, 111, 209-219, 1957).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel überführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can in a known manner in the usual formulations, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, granulates, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutical suitable carriers or solvents are transferred. Here the therapeutic active compound each at a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the Total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the specified To achieve dosage latitude.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen gegebenenfalls unter Vewendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if necessary using of emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of use of water as the diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt; Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle, (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), N-Alkylpyrrolidone, feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (vorzugsweise Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Auxiliaries are listed by way of example; Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils, (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g. propylene glycol, Polyethylene glycol), N-alkylpyrrolidones, solid carriers such as natural Ground rock (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic ground rock (e.g. highly dispersed silica, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar), Emulsifiers, such as non-ionic anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulphite waste liquors, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and Lubricants (preferably magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder parenteral, vorzugsweise cutan. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder gefärbten bzw. farbgebenden Stoffen versetzt werden.The application is preferably carried out orally or parenterally, preferably cutan. In the case of oral use, tablets can of course also be used mentioned carriers also additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, Contain gelatin and the like. Furthermore, lubricants such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulphate and talc for tabletting can also be used. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use are, the active ingredients can be used in addition to the above-mentioned excipients with various Flavor enhancers or colored or coloring substances are added.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used can be used using suitable liquid carrier materials.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been found to be beneficial when administered intravenously Application amounts of about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.05 to 5 mg / kg Administer body weight per day for effective results, and at oral administration, the dosage is about 0.05 to 100 mg / kg, preferably 0.1 up to 10 mg / kg body weight per day.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Art und deren individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in an- deren Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die obigen Ausführungen gelten für die Applikation sowohl in der Humanals auch in der Tiermedizin in sinngemäß gleicher Weise.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight or the type of Application route, but also due to the type and their individual behavior towards the drug or the type of its formulation and the point in time or the interval at which the administration takes place. So it can in some cases be sufficient to get by with less than the aforementioned minimum amount, while in an- the cases of which the specified upper limit is exceeded got to. In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to use them to be divided into several individual doses over the day. The above statements apply for application in both human and veterinary medicine in the same way same way.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 Verbindung Nr. 1 aus Tabelle 1 a 7-Methylpyrazolo/4.3-b//l.4/oxazin Bei OOC tropfte man in eine Lösung von 12,2 ml (0,133 Mol) Phosphoroxychlorid in 32,5 ml abs. 1,2-Dichlorethan 12,4 ml (0,16 Mol) Dimethylformamid zu. Man ließ 10 Minuten bei dieser Temperatur rühren. Dazu tropfte man unter Rühren 15,0 g ( 0,13 Mol) N-Methylmorpholon-3 in 32,5 ml abs. 1,2-Dichlorethan, so daß 50C nicht überschritten wurden. Die entstandene, kräftig rot gefärbte Lösung rührte man noch 30 Minuten bei OOC, drei Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 450C. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel bei maximal 400C Badtemperatur i.V. ab (Rotavapor). Den Rückstand nahm man in 170 ml Ethanol auf und tropfte unter Rühren zur auf OOC abgekühlten, klaren, roten Lösung 50 ml (1,03 Mol) Hydrazinhydrat. Beim Zutropfen fiel sofort ein klumpiger, roter Niederschlag aus (Hydrazon).The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example 1 Compound no. 1 from Table 1 a 7-methylpyrazolo / 4.3-b // l.4 / oxazine at OOC was added dropwise to a solution of 12.2 ml (0.133 mol) of phosphorus oxychloride in 32.5 ml of abs. 1,2-dichloroethane to 12.4 ml (0.16 mol) of dimethylformamide. The mixture was stirred at this temperature for 10 minutes. 15.0 g (0.13 mol) of N-methylmorpholone-3 in 32.5 ml of abs were added dropwise with stirring. 1,2-dichloroethane, so that 50C were not exceeded. The resulting, bright red solution was stirred for a further 30 minutes at OOC, three hours at room temperature and one hour at 450C. The solvent was then distilled off at a maximum bath temperature of 400 ° C. (Rotavapor). The residue was taken up in 170 ml of ethanol and 50 ml (1.03 mol) of hydrazine hydrate were added dropwise, with stirring, to the clear, red solution which had been cooled to OOC. A lumpy, red precipitate (hydrazone) separated out immediately when it was added dropwise.

Man rührt noch eine Stunde bei 50C und zwei Stunden bei Raumtemperatur, wobei sich der Niederschlag nach und nach auflöst und eine klare, tiefrot gefärbte Lösung entstand. Man dampfte den Alkohol i.V. ab (Rotavapor) und reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 6, Merck; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1).The mixture is stirred for another hour at 50C and two hours at room temperature, the precipitate gradually dissolves and becomes clear, deep red in color solution originated. The alcohol was evaporated in vacuo (Rotavapor) and the residue was purified column chromatography (silica gel 6, Merck; mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1).

rote Kristalle, Fp: 115,5 - 170C Ausbeute: 3,8 g ( 21% d.Th.) C ber. 51,79 % gef. 51,75 % H ber. 6,52 % gef. 6,50 % N ber. 30,20 % gef. 30,25 % Beispiel 2 Verbindung Nr. 22 aus Tabelle 1 b 2-Methyl-5-phenylpyrazolo/4.3-b7Z1.470xazin Zu einer Lösung von 9 ml (0,128 Mol) Dimethylformamid tropfte man unter Kühlung (5 bis 100C) 11 ml (0,113 Mol) 2-Phenylmorpholon-5 in 25 ml abs. 1,2-Dichlorethan ein.red crystals, m.p .: 115.5-170C Yield: 3.8 g (21% of theory) C calc. 51.79% found. 51.75% H calc. 6.52% found 6.50% N calc. 30.20% found 30.25% Example 2 Compound no. 22 from Table 1 b 2-methyl-5-phenylpyrazolo / 4.3-b7Z1.470xazine To a solution of 9 ml (0.128 mol) of dimethylformamide was added dropwise 11 ml (0.113 mol) of 2-phenylmorpholone with cooling (5 to 100 ° C.) -5 in 25 ml abs. 1,2-dichloroethane.

Man ließ noch eine Stunde nachrühren und erwärmte dann zwei Stunden auf 70"C. Nach Abkühlen der Lösung schüttelte man sie mit 30 ml einer wäßrigen Natriumacetatlösung (12 g) aus. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wäßriger 0,5 molarer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat.The mixture was left to stir for a further hour and then heated for two hours to 70 ° C. After the solution had cooled, it was shaken with 30 ml of an aqueous sodium acetate solution (12 g). The organic phase was separated and washed with aqueous 0.5 molar sodium hydrogen carbonate solution washed until no more gas evolution occurred.

Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampfte man i.V. das Lösemittel ab (Rotavapor) und nahm den orangeroten, flüssigen Rückstand in 20 ml Ethanol auf. Hierzu tropfte man langsam bei Raumtemperatur 6,0 g (0,128 Mol) Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol und erwärmte anschließend noch eine Stunde am Rückfluß. Man destillierte den Alkohol i.V. ab (Rotavapor)-und reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Merck; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Rekristallisation erfolgte aus Dichlormethan/Diisopropylether.After drying with sodium sulfate, the Solvent (Rotavapor) and took up the orange-red, liquid residue in 20 ml of ethanol. 6.0 g (0.128 mol) of hydrazine hydrate were slowly added dropwise to this at room temperature 5 ml of ethanol and then refluxed for a further hour. One distilled the alcohol IV off (Rotavapor) - and purified the residue by column chromatography (Kieselgel 60, Merck; mobile phase: dichloromethane / methanol = 10/1). Recrystallization took place from dichloromethane / diisopropyl ether.

farblose Kristalle, Fp: 1460C Ausbeute: 1,9 g (17 % d. Th.) C ber. 66,96 % gef. 67,05 % H ber. 6,08 % gef. 5,94 % Beispiel 3 Verbindung Nr. 41 aus Tabelle 1 c cis-7-Methyl-5,6-diphenylpyrazolo/4.3-b7z1.470xazin Man tropfte zu 15 ml Dimethylformamid (als Reaktionspartner und Lösemittel) langsam unter Rühren 3,5 g = 2,2 ml (0,023 Mol) Phosphoroxychlorid. Dabei erwärmte sich die Lösung etwa handwarm. In diese Lösung gab man nach und nach 3,0 g (0,0112 Mol) cis-2,3-Diphenyl-4-methylmorpholon-5. Innerhalb von zwei Stunden ließ man unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man rührte dreimal mit 20 ml Diethylether aus und dekantierte den Ether jeweils ab. Der Rückstand kristallisierte. Man nahm ihn in 50 ml Ethanol auf und tropfte unter Rühren und Kühlung 5,6 g (0,0112 Mol) Hydrazinhydrat in 50 ml Ethanol zu. Anschließend erhitzte man sechs Stunden zum Sieden. Beim Abkühlen fielen gelbe Kristalle aus; die Kristallisation wurde durch weiteres Abkühlen im Kühlschrank vervollständigt, Rekristallisation erfolgte aus Ethanol.colorless crystals, melting point: 1460C Yield: 1.9 g (17% of theory) C calc. 66.96% found. 67.05% H calc. 6.08% found 5.94% Example 3 Compound no. 41 from Table 1 cis-7-methyl-5,6-diphenylpyrazolo / 4.3-b7z1.470xazine. 3.5 g = 2.2 ml ( 0.023 moles) phosphorus oxychloride. The solution warmed up to about lukewarm. 3.0 g (0.0112 mol) of cis-2,3-diphenyl-4-methylmorpholone-5 were gradually added to this solution. The mixture was allowed to cool to room temperature with stirring over the course of two hours. The mixture was stirred three times with 20 ml of diethyl ether and the ether was decanted off in each case. The residue crystallized. It was taken up in 50 ml of ethanol and, with stirring and cooling, 5.6 g (0.0112 mol) of hydrazine hydrate in 50 ml of ethanol were added dropwise. Then it was heated to the boil for six hours. Yellow crystals precipitated on cooling; the crystallization was completed by further cooling in the refrigerator, recrystallization took place from ethanol.

gelbliche Kristalle, Fp: 2700C (Zers.) Ausbeute: 2,5 g (76 % d. Th.) c ber. 74,20 % gef. 74,38 % H ber. 5,88 % gef. 6,03 % Analog diesen Beispielen wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt: Tabelle 1 a: Nr. Struktur 1 N 9 117 21 CH3 ~ ~ 2 + » ffi Isom. ca. 46 25 CH3 3 ~ . . . ( N-CH2 8 Cl 3 94/ 5 Cl 09 15 CH3 401 4 tr SN CH2-CE2-° -CH2 3 Tabelle 1 a (Fortsetzung) Nr. Struktur Fp /oC7 usbeute ' lo a. Th./ 5 rJ ca. 67 7 CH3 CH3-CH2 -o + Isom. 6 C X N CH2 CH2 0W 6 S 2 O CH3 7 C S N + Isom. ca. 60 8 ~ CH3 CH2-CH2O-W) Tabelle 1 b: Nr, Struktur -p /"C/ Ausbeute /i d,Th,7 fC 171 11 21 X N < 171 11 H ½ 22 N-CH, 148 17 N -CH3 N H IIN"! 23 )NN/ 173 75 CH3 H 3 ~ . 24 ;;iö;CH3 85 63 CH3 Tabelle 1 b (Fortsetzung) Nr. Struktur Fp /oc/ usbeute 25 in 5 NN CH3 CH3 J 26 t zuXN-CHO 131 80 CH3 27 9 n -CO-CH3 101 84 N N CH3 0 0 ,I 28 n >- C-O-benzyl. 147 77 28 I 147 147 CH3 Tabelle 1 c Nr. Struktur Fp /oC/ Ausbeute ~ . /% d. Th / 41 Cis 270 Z 76 NN ~ ~ H 42 <NC N-CH Cis 115 60 42 M 3 43 4 C/ Cis 158 9 g Cis Cia 44 -CO-CH3 135 83 CH3 Cis 45 A >2 -CH2-COOH 201 Z 63 45 ½;Lj$NCH2COOH CH3 Z 63 Tabelle 1 c (Fortsetzung Nr. Struktur Fp /oc7 IAusbeute ~ ~ /* d. Th 7 46 9 | N Cis 269 Z 87 Cl Cis )N, Cis 192 Z 53 CH3 CH3 ci cl CH3 48 9 t , 204 Z 39 N/N Cis ~ < ~ ~ 49 o- 4 trans 156 73 Tabelle c (Fortsetzung) Nr. Struktur Fp /OC/ usbeue i - /L d. Th.l 50 t i Cis 239 Z 15 öC'H3 H' 2C0 lo CH3 X zu 4 x HC1 cis 249 Z 25 H H2CO I 52 9 Cis 246 Z 76 H H2CO H2CO 0 53 X N\\ Cis 115 37 CH3 H3 H2CO Tabelle 2 Nr. Verbindung Minimale Konzentration' (g/ml) für die ,Hemmung der Lipoxygenase in PMN- Leukozyten (5-HETE) 0 3<=o\ 4 C1 10 CH3 2 Ä0 -CH 10 N i 3 CH3 CH3 3 5.106 9 CH3 H Tabelle 3: Hemmung der Carrageenanödembildung nach oraler Gabe Nr. Verbindung DEg /mg/kq/, oral 1 Y C CH3 13,3 CH .CH CHCH3 3 3 8 : 1 im Gemisch 2 N-CH2 - Cl 10,3 CH3 Cl 3 0 f/ 12,7 3 N CH3 H 4 I t 4 N-CH3 11,3 N 1CHo3 S ~< -N/ 14,2 C1H3 CU3 Tabelle 4: Hemmung der Hyperalgesie nach Randall-Selitto nach oraler Gabe Nr. Verbindung DE,,Lmg/kq7, oral N + N 0y CH3 J-CH 1 1 IN' 19,7 CH3 CH3 CH3 8 : 1 im Gemisch 2 /N-CH, 0,80 2 Q -CH3 0,80 CH3 il 0 3 N 1 23 N CH3 4 >H 7,7 yellowish crystals, melting point: 2700C (decomp.) Yield: 2.5 g (76% of theory) c calc. 74.20% found. 74.38% H calc. 5.88% found 6.03% The following compounds according to the invention were prepared analogously to these examples: Table 1 a: No structure 1 N 9 117 21 CH3 ~ ~ 2 + »ffi isom. approx. 46 25 CH3 3 ~. . . (N-CH2 8 Cl 3 94/5 Cl 09 15 CH3 401 4 tr SN CH2-CE2- ° -CH2 3 Table 1 a (continued) No. Structure Fp / oC7 us yield 'lo a. Th./ 5 rJ approx. 67 7 CH3 CH3-CH2 -o + isom. 6 CXN CH2 CH2 0W 6 S 2 O CH3 7 CSN + isom. approx. 60 8 ~ CH3 CH2-CH2O-W) Table 1 b: No, structure -p / "C / yield / id, Th, 7 fC 171 11 21 XN <171 11 H ½ 22 N-CH, 148 17 N -CH3 N H IIN "! 23) NN / 173 75 CH3 H 3 ~. 24 ;; iö; CH3 85 63 CH3 Table 1 b (continued) No. Structure Fp / oc / usbeute 25 in 5 NN CH3 CH3 J 26 t zuXN-CHO 131 80 CH3 27 9 n -CO-CH3 101 84 NN CH3 0 0, I. 28 n> - CO-benzyl. 147 77 28 I 147 147 CH3 Table 1 c No. Structure mp / oC / yield ~. /% d. Th / 41 Cis 270 Z 76 NN ~ ~ H 42 <NC N-CH Cis 115 60 42 M. 3 43 4 C / Cis 158 9 g Cis Cia 44 -CO-CH3 135 83 CH3 Cis 45 A> 2 -CH2-COOH 201 Z 63 45½; Lj $ NCH2COOH CH3 Z 63 Table 1 c (continued No. Structure Fp / oc7 I Yield ~ ~ / * d. Th 7 46 9 | N C sharp 269 Z 87 Cl Cis) N, Cis 192 Z 53 CH3 CH3 ci cl CH3 48 9 t, 204 Z 39 N / N Cis ~ <~ ~ 49 o- 4 trans 156 73 Table c (continued) No. structure Fp / OC / usbeue i - / L d. Th.l 50 ti Cis 239 Z 15 öC'H3 H ' 2C0 lo CH3 X to 4 x HC1 cis 249 Z 25 H H2CO I. 52 9 Cis 246 Z 76 H H2CO H2CO 0 53 XN \\ Cis 115 37 CH3 H3 H2CO Table 2 No. Connection Minimum Concentration ' (g / ml) for the, inhibition of lipoxygenase in PMN Leukocytes (5-HETE) 0 3 <= o \ 4 C1 10 CH3 2 Ä0 -CH 10 N i 3 CH3 CH3 3 5,106 9 CH3 H Table 3: Inhibition of carrageenan edema formation after oral administration No. Compound DEg / mg / kq /, orally 1 YC CH3 13.3 CH .CH CHCH3 3 3 8: 1 in the mixture 2 N-CH2 - Cl 10.3 CH3 Cl 3 0 f / 12.7 3 N CH3 H 4 I t 4 N-CH3 11.3 N 1CHo3 S ~ <-N / 14.2 C1H3 CU3 Table 4: Inhibition of hyperalgesia according to Randall-Selitto after oral administration No. Compound DE ,, Lmg / kq7, oral N + N 0y CH3 J-CH 1 1 IN '19.7 CH3 CH3 CH3 8: 1 in the mixture 2 / N-CH, 0.80 2 Q -CH3 0.80 CH3 il 0 3 N 1 23 N CH3 4> H 7.7

Claims (10)

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren isomeren Formen Ia und Ib, sowohl einzeln als auch im Gemisch, wobei R und R1 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/und J, Halogen wie F, Cl, Br und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylreste ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein können, für Aryl stehen mit 6 bis 14 C-Atomen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 12 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 22 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 14 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 22 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 13 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/ und J, Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 12 Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 13 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 12 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br oder/ und J, Halogen wie F, Cl, Br oder/und J, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl und für 5-bis 6-gliedriges Heterarylcarbonyl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S.Claims 1. Compounds of general formula I in their isomeric forms Ia and Ib, both individually and as a mixture, where R and R1 can be identical or different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 18 carbon atoms and phenyl, optionally substituted with up to five identical or different substituents from the group alkyl with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 22 carbon atoms, aryl with 6 to 14 carbon atoms, mono- and dialkylamino with 1 to 12 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms -Atoms, alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, arylthio with 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 22 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 16 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 13 carbon atoms, Carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to 12 carbon atoms, optionally mono- or polysubstituted with F, Cl, Br or / and I, hydroxyalkyl with 1 to 12 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 12 carbon atoms, alkoxycarbonylaminoalkyl with 3 to 13 carbon atoms, haloalkoxy with up to 1 2 carbon atoms, optionally mono- or polysubstituted by F, Cl, Br and / or I, halogen such as F, Cl, Br and I, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, carbamoylamino, sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms, sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 15 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms Atoms or propylenecarboxyalkyl with 5 to 10 carbon atoms, R2 and R3 can be identical or different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 18 carbon atoms, where the alkyl radical can be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen , Alkenyl or alkynyl with 2 to 12 carbon atoms, aralkyl with 7 to 12 carbon atoms, whereby the alkenyl, alkynyl and aralkyl radicals can also be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen up to 14 carbon atoms, 5- to 6-membered heteroaryl with up to 4 heteroatoms the series N, 0 and S, 5- to 6-membered heteroarylalkyl with up to 4 heteroatoms from the series N, 0 and S with 1 to 12 carbon atoms in the alkyl chain, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, arylcarbonyl with 7 to 11 carbon atoms, optionally with up to 5 identical or different substituents from the group alkyl with 1 to 18 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 22 carbon atoms, aryl with 6 up to 14 carbon atoms, mono- and dialkylamino with 1 to 12 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 atoms, alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, arylthio with 6 to 10 carbon atoms Atoms, aralkoxy with 7 to 22 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 16 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 13 carbon atoms, carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 C atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 C atoms, haloalkyl with up to 12 C atoms, optionally mono- or polysubstituted with F, Cl, Br or / and I, hydroxyalkyl with 1 to 12 C atoms, aminoalkyl with 1 to 1 2 atoms, alkoxycarbonylaminoalkoxy with 3 to 13 carbon atoms, haloalkoxy with up to 12 carbon atoms, optionally mono- or polysubstituted with F, Cl, Br or / and J, halogen such as F, Cl, Br or / and J, Amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 15 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms or propylene carboxyalkyl and for 5- to 6-membered heterarylcarbonyl with up to 4 heteroatoms from the series N, 0 and S. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib gemäß Anspruch 1, in welcher R und R¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Phenyl, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 8 C-Atomen, Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkoxy mit 7 bis 16 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 16 C-Atomen, Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. substituiert mit F, Cl, oder/und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 6 Atomen, Aminoalkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. substituiert mit F, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen, Carbonylamino, Sulfonylamino, Hydroxy,-Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen, Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen und Propylencarboxyalkyl substituiert stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, wobei der Alkylrest durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkenyl-, Alkinyl- und Aralkylrest ebenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder: Stickstoff ein- oder mehrmals unterbrochen sein können, für Phenyl und Naphthyl stehen, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S, 5- bis 6-gliedriges Heteroarylalkyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylkette, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 11 C-Atomen, ggf. mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cyclalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen, Phenyl und Naphthyl, Mono- ünd Dial-Acylamino mit 1 bis 8 C-Atomen' Arylamino mit 6 bis 10 C-Atomen, Aryloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Arylthio mit 6 bis 10 C-Atomen' Aralkoxy mit 7 bis 12 C-Atomen, Aralkylamino mit 7 bis 12 C-Atomen' Carboxy, Carbalkoxy mit 2 bis 7 C-Atomen' Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl mit l bis 6 Atomen, Alkylcarbonyl mit l bis 12 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 14 C-Atomen, Halogenalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit l bis 6 C-Atomen, Alkoxycarbonylaminoalkoxy mit 3 bis 9 C-Atomen, Halogenalkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl oder/und Br, Halogen wie F, Cl oder/ und Br, Amino, Acylamino mit 2 bis 7 C-Atomen' Carbamoylamino, Sulfonylamino, Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 7 C-Atomen' Sulfonamido, Nitro, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 C-Atomen, Methylencarboxy, Methylencarboxyalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Ethylencarboxyalkyl mit 4 bis 9 C-Atomen oder Propylencarboxyalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen und 5- bis 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und S substituiert sein kann.2. Compounds of general formula Ia and Ib according to claim 1, in which R and R¹ can be the same or different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms and phenyl, optionally with up to 5 identical or different substituents from the group consisting of alkyl with 1 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 15 carbon atoms, phenyl or naphthyl, mono- and dialkylamino with 1 to 8 carbon atoms, arylamino with 6 to 10 carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, alkylthio with 1 to 12 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 16 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 16 carbon atoms, carboxy, carbalkoxy with 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to to 6 carbon atoms, optionally substituted with F, Cl, or / and Br, hydroxyalkyl with 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 6 atoms, aminoalkoxycarbonylaminoalkoxy with 3 up to 9 carbon atoms, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, optionally substituted with F, Cl or and Br, halogen such as F, Cl and Br, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms, carbonylamino, Sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms, sulfonamido, nitro, formyl, Alkyl carbonyl with 2 to 7 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 11 carbon atoms, methylene carboxy, Methylenecarboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, ethylene carboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms and propylenecarboxyalkyl are substituted, R2 and R3 are identical or different can be and represent hydrogen, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, the alkyl radical be interrupted one or more times by oxygen, sulfur or nitrogen can, alkenyl or alkynyl with 2 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 12 carbon atoms, where the alkenyl, alkynyl and aralkyl radicals are also replaced by oxygen, sulfur or: nitrogen can be interrupted one or more times, for phenyl and naphthyl stand, 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, 0 and S, 5- to 6-membered heteroarylalkyl with up to three heteroatoms the series N, 0 and S with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain, alkylcarbonyl with 2 up to 13 carbon atoms, aryl carbonyl with 7 to 11 carbon atoms, possibly with up to 5 identical or various substituents from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclalkyl with 3 to 6 carbon atoms, aralkyl with 7 to 11 Carbon atoms, phenyl and Naphthyl, mono- and dial-acylamino with 1 to 8 carbon atoms' arylamino with 6 to 10 Carbon atoms, aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, alkylthio with 1 to 6 carbon atoms, arylthio with 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy with 7 to 12 carbon atoms, aralkylamino with 7 to 12 Carbon atoms 'carboxy, carbalkoxy with 2 to 7 carbon atoms' carbamoyl, mono- and dialkylcarbamoyl with 1 to 6 atoms, alkylcarbonyl with 1 to 12 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 12 carbon atoms, arylsulfonyl with 6 to 14 carbon atoms, haloalkyl with up to 6 carbon atoms, optionally monosubstituted or polysubstituted by F, Cl and / or Br, hydroxyalkyl with 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonylaminoalkoxy with 3 to 9 carbon atoms, haloalkoxy with up to 6 carbon atoms, optionally single or multiple substituted by F, Cl or / and Br, halogen such as F, Cl or / and Br, amino, acylamino with 2 to 7 carbon atoms' carbamoylamino, sulfonylamino, hydroxy, acyloxy with 2 to 7 carbon atoms' sulfonamido, nitro, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 carbon atoms, arylcarbonyl with 7 to 15 carbon atoms, methylene carboxy, methylene carboxyalkyl with 3 to 8 carbon atoms, Ethylenecarboxyalkyl with 4 to 9 carbon atoms or propylenecarboxyalkyl with 5 to 10 C atoms and 5- to 6-membered heteroarylcarbonyl with up to three heteroatoms from the series N, O and S can be substituted. 3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf.3. Compounds of the general formulas Ia and Ib according to claim 1 or 2, in which R and R can be identical or different and represent hydrogen, Alkyl with 1 to 6 carbon atoms, possibly mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert und/oder Phenyl stehen, ggf. mit bis zu 5 Substituenten substituiert aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen je Alkylgruppe, Alkyloxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Aryloxy mit 6 C-Atomen und mit F, Cl, Br, NO2, NH2, NH-niederes Alkyl, N(niederes Alakyl)2, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, mit Aminocarbonyl und Aminosulfonyl, R2 und -R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Arylalkyl mit 3 bis 13 C-Atomen, ggf. substituiert mit bis zu 5 F, Cl, oder Br, Aryloxyalkyl mit 7 bis 16 C-Atomen, Formyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 13 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen und für Arylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 16 C-Atomen stehen. substituted with up to 5 fluorine atoms and / or phenyl, optionally substituted by up to 5 substituents from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, alkyloxy with 1 to 3 carbon atoms, aryloxy with 6 carbon atoms and with F, Cl, Br, NO2, NH2, NH-lower alkyl, N (lower alkyl) 2, alkylthio with 1 to 6 Carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 6 carbon atoms, with aminocarbonyl and aminosulfonyl, R2 and -R3 are identical or different and represent hydrogen, alkyl with up to 6 C atoms, arylalkyl with 3 to 13 C atoms, optionally substituted with up to 5 F, Cl, or Br, aryloxyalkyl with 7 to 16 carbon atoms, formyl, alkylcarbonyl with 2 to 13 Carbon atoms, carboxyalkyl with 2 to 7 carbon atoms and for arylalkyloxycarbonyl with 8 to 16 carbon atoms. 4. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten.4. Compounds of the general formulas Ia and Ib according to one or several of claims 1 to 3 for use in the treatment of diseases. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher R, R1 und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid umsetzt, und die dabei entstehenden Salze mit Hydrazinen der allgemeinen Formel R³-NH-NH2, worin R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, Heteroalkyl, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Heteroaralkylreste durch Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein-oder mehrmals unterbrochen sein können, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen und Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste mit bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Alkoxy, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Aryloxy, Arylthio-, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Cyano, Carbamoyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogen, Amino oder substituiertes Amino, Sulfonamido, Methylencarboxy, Methyl encarboxyalkyl oder Propylencarboxyalkyl substituiert sein kann, bei Temperaturen zwischen -200C und +1000C umsetzt.5. Process for the preparation of compounds of the general formulas Ia and Ib according to Claims 1 to 3, characterized in that compounds of the general formula II in which R, R1 and R have the meaning given in claim 1, reacts with dimethylformamide and phosphorus oxychloride, and the resulting salts with hydrazines of the general formula R³-NH-NH2, in which R3 is hydrogen, alkyl with 1 to 18 carbon atoms, Aralkyl with 7 to 12 carbon atoms, heteroalkyl, where the alkyl, aralkyl and heteroaralkyl radicals can be interrupted one or more times by oxygen, sulfur and nitrogen, aryl with 6 to 10 carbon atoms and heteroaryl, where the aryl and heteroaryl radicals with up to 5 identical or different substituents from the group alkoxy, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloxy, arylthio, alkylthio, carboxy, carbalkoxy, cyano, carbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, Haloalkoxy, halogen, amino or substituted amino, sulfonamido, methylenecarboxy, methylenecarboxyalkyl or propylenecarboxyalkyl can be substituted at temperatures between -200C and + 1000C. 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Krankheiten, vorzugweise von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer.6. Use of compounds of the general formulas Ia and Ib according to Claims 1 to 3 in the fight against diseases, preferably inflammatory Processes, especially as lipoxygenase inhibitors. 7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln gemäß Ansprüchen 1 bis 3.7. Medicaments containing at least one compound of the general Formulas according to Claims 1 to 3. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Ansprüchen 1 bis 3, gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.8. Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that compounds of the general formulas Ia and Ib according to Claims 1 to 3, optionally using customary auxiliaries and carriers in a suitable one Application form transferred. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren isomeren Formen Ia und Ib, worin R und R1 für Wasserstoff, Methyl und/oder Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl stehen, R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und R3 für Wasserstoff, Methyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Phenoxyethyl, ß-Naphthoxyethyl, Benzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl und Carhoxymethyl steht.9. Compounds of general formula I in their isomeric forms Ia and Ib, where R and R1 are hydrogen, methyl and / or phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, R2 is hydrogen, methyl or ethyl and R3 is hydrogen, methyl, 3,4-dichlorobenzyl, 2-phenoxyethyl, ß-naphthoxyethyl, Benzyloxycarbonyl, formyl, acetyl and carhoxymethyl. 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 9 bei der Bekämpfung von Krankheiten, bevorzugt von entzündlichen Prozessen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer und/oder als Analgetika als Gefäßwand- und/oder Cytoprotektiva, besonders als Antithrombotikum, Antimetastatikum, Antiallergikum, Antiasthmatikum und/oder Ulcus-Präventivum.10. Use of compounds of general formula I according to claim 9 in the fight against diseases, preferably inflammatory processes, in particular as lipoxygenase inhibitors and / or as analgesics as vascular wall and / or cytoprotectants, especially as an anti-thrombotic, anti-metastatic, anti-allergic, anti-asthmatic and / or ulcer preventive.
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