DE3105357C2 - Zinc salt of 2- (isobutylphenyl) propionic acid, its manufacture and pharmaceuticals based on it - Google Patents
Zinc salt of 2- (isobutylphenyl) propionic acid, its manufacture and pharmaceuticals based on itInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Derivat der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, nämlich das 2-(4-Isobutylphenyl)-propionat des Zinks der Formel (1. Formel) sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses neuen Derivats, das darin besteht, daß man ein Zinksalz mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure bei etwa stöchiometrischen Verhältnissen in einem polaren Lösungsmittel und bei einer zwischen 50 und 100 ° C liegenden Temperatur umsetzt. Es hat sich gezeigt, daß das neue Derivat eine überragende entzündungshemmende, antirheumatische, schmerzlindernde und antipyretische Wirksamkeit aufweist, ohne die üblichen bis zur Kontraindikation gehenden Nebenwirkungen bekannter Mittel zu zeigen.The invention relates to a new derivative of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, namely 2- (4-isobutylphenyl) propionate of zinc of the formula (1st formula) and a process for the preparation of this new derivative which consists therein that a zinc salt is reacted with 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid at approximately stoichiometric ratios in a polar solvent and at a temperature between 50 and 100.degree. It has been shown that the new derivative has an outstanding anti-inflammatory, anti-rheumatic, analgesic and antipyretic activity without showing the usual side effects of known agents, which are contraindicated.
Description
2. Verfahren zur Herstellung des 2-(4-IsobutylphenyD-propionats des Zinks nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dall man in an sich bekannter Weise ein Zinksalz mit 2-(4-lsobutyIphenyI)-propionsäure bei etwa stöchiometrischen Verhältnissen in einem polaren Lösungsmittel und bei einer zwischen 50 und 100° C liegenden Temperatur umsetzt.2. Process for the preparation of 2- (4-isobutylphenyD-propionate of zinc according to claim 1, characterized in that one is known per se Make a zinc salt with 2- (4-isobutyIphenyI) propionic acid at approximately stoichiometric ratios in a polar solvent and at a temperature lying between 50 and 100 ° C.
3. Entzündungshemmend und antirheumatisch wirkendes Arzneimittel, enthaltend das Zinksalz nach Anspruch I -ieben den üblichen pharmazeutisch verträglichen Füll- und Trägerstoffen.3. Anti-inflammatory and anti-rheumatic drug, containing the zinc salt Claim I-above the usual pharmaceutically acceptable Fillers and carriers.
Die Erfindung bezieht sich auf .:in neues Derivat der 2-(4-lsobutyIphenyI)-propionsäure, nämlich auf ihr Zinksalz der FormelThe invention relates to.: In a new derivative of the 2- (4-IsobutyIphenyI) propionic acid, namely on its zinc salt of the formula
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH-CH2 CH-CH 2
Weitere Gegenstände sind ein Herstellungsverfahren sowie ein Arzneimittel, welches das Zinksalz enthält, enuprechend den voranstellenden Patentansprüchen.Other items are a manufacturing process and a drug that contains the zinc salt, enuprechend the preceding claims.
IJic zugrundeliegende Säure ist durch ihre entzündungshemmenden, antirheumatischen, schmerzlindernden und antipyretischen Eigenschaften gut bekannt.IJic's underlying acid is characterized by its anti-inflammatory, Well known anti-rheumatic, analgesic and antipyretic properties.
Das 2-(4-Isobutylphenyl)-propionat des Zinks gemäJS der Erfindung besitzt eine Reihe von Vorzügen gegenüber anderen bekannten Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Kupfersalzen usw. sowie gegenüber der zugehörigen Säure oder deren anderen Derivaten, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist. daß ein Metall mit anerkannter pharmakologischer Wirksamkeit in die Struktur aufgenommen wird.The 2- (4-isobutylphenyl) propionate of zinc according to the invention has a number of advantages over it other known alkali metal, calcium, magnesium, aluminum and copper salts, etc. as well as against the associated acid or its other derivatives, which is essentially due to it. that a metal with recognized pharmacological activity is incorporated into the structure.
Einige neuere Arbeiten haben die Nutzbarkeit von Zink bei der Behandlung von Magengeschwüren, rheumatischer Arthritis, Vernarbung, Hypogonadismus. Brandt-Syndrom (Acrodermatltis enteropatica). Hypogeusie und Hypoosmie. Akne usw. aufgezeigt.Some recent work has suggested the usefulness of zinc in treating gastric ulcers, rheumatic Arthritis, scarring, hypogonadism. Brandt syndrome (acrodermatitis enteropatica). Hypogeusia and hypoosmia. Acne etc. pointed out.
[);>. es sich beim Zink außerdem um ein notwendiges Bioelement handelt, ist es ein biologisches Kation, das für die Verabreichung an den Menschen geeignet ist.[);>. zinc is also a necessary one Bioelement, it is a biological cation that is suitable for administration to humans.
Das Produkt gemäß der Erfindung stellt ein neuartiges Wirkungsprinzip der therapeutischen Anwendung dar. da sich dadurch eine bessere entzündungshemmende-antlrheumatlsche Wirkung erreichen läßt als durch andere antirheumatisch wirkende Produkte, die Zink als Kation enthalten, was nachgewiesenermaßen einen Schutz gegen Geschwüre gewährt. Diese neue Erkenntls Ist von größtem Interesse, da der größte Teil der Antirheumatlka mit einer ausgeprägten geschwUrblldenden Wirkung behaftetThe product according to the invention represents a novel active principle of therapeutic use. Da This gives you a better anti-inflammatory anti-rheumatic effect Can achieve effect than other anti-rheumatic products that use zinc as a cation which has been shown to provide protection against ulcers. This new knowledge is of the greatest Interest as most of the anti-inflammatory disease with afflicted with a pronounced swelling effect
ist. was so weit geht, daü sie /um größten Teil bei an Geschwüren Erkrankten kontraindikaliv sind.is. what goes so far that they / for the most part at Ulcer sufferers are contraindicated.
Bei dem erfindungsgemäßen Salz handeil es sich um eine gleichzeitig gegen Rheumatismus und gegen Geschwüre wirkende Substanz.The salt according to the invention is a substance that acts against rheumatism and ulcers at the same time.
Pharmakologische Eigenschaften
des erfindungsgeniäßen DerivatsPharmacological properties
of the derivative according to the invention
Der i.Dw-Wert ist sehr niedrig, was die Verträglichkeit des Produktes zeigt.The iD w value is very low, which shows the compatibility of the product.
Die folgenden Werte wurden gemäli der vereinfachten Methode von Litchfield und Wilcoxon erhalten:The following values have been simplified according to the Method obtained from Litchfield and Wilcoxon:
1. Bei Mäusen (COPS-CDl)1. In mice (COPS-CDl)
- Per os: 2120 mg/kg- Oral: 2120 mg / kg
- Subkutan: 4250 mg/kg- Subcutaneous: 4250 mg / kg
- Intramuskulär: 2750 mg/kg- Intramuscular: 2750 mg / kg
- Intraperitoneal: 325 mg/kg- Intraperitoneal: 325 mg / kg
2. Bei Ratten (Sprague-Daw ley)2. In rats (Sprague-Daw ley)
- Per os: 2675 mg/kg- Oral: 2675 mg / kg
- Subcutan: 3200 mg/kg- Subcutaneous: 3200 mg / kg
- Intramuskulär: 2600 mg/kg- Intramuscular: 2600 mg / kg
- !ntraperüonea! 360 mg/kg-! ntraperüonea! 360 mg / kg
Die entzündungshemmende Wirkung des Produkts wurde anhand der Carrageeninödem-Methode nach Winter, anhand der Bierhefeödem-Methode und der experimentellen Trauma-Methode nach Riesterer und Jaques nachgewiesen. In al'qn Fällen wurden bedeutende unterschiede zwischen den behandelten Ratten und den Vergleichstieren festgestellt.The anti-inflammatory effect of the product was determined using the carrageenin edema method according to Winter, using the brewer's yeast edema method and the experimental trauma method according to Riesterer and Jaques proven. In al'qn cases, significant differences were made found between the treated rats and the control animals.
Die geschwürbildende Wirkung des neuen Derivats im Vergleich mit der Uer 2-(4-IsobutylphenvI!-propionsäure wurde nach der Methode von Robert und Nozaris und von Lwoff ermittelt. Es zeigten sich dabei bedeutende Unterschiede zugunsten des Salzes.The ulcer-forming effect of the new derivative in comparison with Uer 2- (4-isobutylphenvI! -Propionic acid was determined by the method of Robert and Nozaris and Lwoff. Significant ones were revealed Differences in favor of salt.
Außerdem wurde die geschwürbildende Wirkung des Zinksalzes im Vergleich zu der der Natrium-, Kalium und Aluminiumsalze der 2-(4-lsobutylphenyl(-propionsäure mittels der Technik der Geschwürindikation durch »stress« bei mit diesen Produkten behandelten Tieren ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.In addition, the ulcerative effect of the Zinc salt compared to that of the sodium, potassium and aluminum salts of 2- (4-isobutylphenyl (propionic acid using the technique of ulcer indication through "stress" in animals treated with these products determined. The results obtained are summarized in the table below.
Antihlsiaminlsche Wirksamkeit (H2) des Zinksalzes im Vergleich mit der der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure:Antihlsiamine effectiveness (H 2 ) of the zinc salt in comparison with that of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid:
Es wird festgestellt, daß die antihlstaminische Wirksamkeit (M. N. Ghosh, H. O. Schild: Continuous recording öf acid gästlc secretion In the rat. Br. J. Phäfmäc. Chemother., 13:54, 1958; M.E. Parsons: The evidence that Inhibition of histamine stimulated gastric secretion is a result of the blockade of histamine Hj-receptor. International Symp. on Histamine Hj-receptor Antagonist, 207, 1973; K. T. Bunce, M. E. Parsons: A quantitative study of medlamlde, a histamine Hi-antagonist, on theIt is found that the antihlstaminic activity (M. N. Ghosh, H. O. Schild: Continuous recording öf acid gästlc secretion In the rat. Br. J. Phäfmäc. Chemother., 13:54, 1958; M.E. Parsons: The evidence that inhibition of histamine stimulated gastric secretion is a result of the blockade of histamine Hj-receptor. International Symp. On Histamine Hj-receptor Antagonist, 207, 1973; K. T. Bunce, M. E. Parsons: A quantitative study of medlamlde, a histamine Hi-antagonist, on the
isolated whole nit stomach. J. Physio., 258: 4S3 bis 465, 1976) viel besser ist, was einen großen Vorteil bietet, wenn man diesen Versuch direkt zu der antiulcerativen Wirkung in Beziehung setzt.isolated whole nit stomach. J. Physio., 258: 4S3 to 465, 1976) is much better, which is a great advantage if you add this attempt directly to the antiulcerative Relates effect.
Werte von gleichen verabreichten Mengen des Zinksalzes und von 2-{4-Isobutylphenyl)-propionsäure und der pH-Wert-Änderungen, hervorgerufen in physiologischem Serum, das durch den Magen von mit Histaminen durchströmten Ratten zirkuliert.Values of equal administered amounts of the zinc salt and of 2- {4-isobutylphenyl) propionic acid and the pH changes evoked in physiological serum produced by the stomach by containing histamines perfused rats circulated.
1515th
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure:2- (4-isobutylphenyl) propionic acid:
144 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15144 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
Dosis (mg/kg) 4pHDose (mg / kg) 4pH
dpHdpH
Das zugehörige Diagramm (Fig. 1) zeigt die Änderung des pH-Wertes läpli, Mittelwerte), aufgetragen gegen die Mengen an Zinksalz und 2-(4-IsobutyIphenyl)-propinsfiurc. The associated diagram (FIG. 1) shows the change in the pH value ( mean values), plotted against the amounts of zinc salt and 2- (4-isobutylphenyl) propinic acid.
Antipepiische Wirkung des Zinksalzes im Vergleich zu der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure und deren Natrium-, Kalium und Aluminiumsalzen:Antiperspirant effect of the zinc salt compared to of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid and its sodium, Potassium and aluminum salts:
Es wurde die Wirkung dieser Verbindungen auf die Magensekretion untersucht. Unter Anwendung der Shay-Methode (H. Shay, S. A. Komarov, S. A. Fels. D. Meranze, M. Gruenstein, II. Siplet. Gastroenterology. 5:43, 1945) wurden der pH-Wert und die freie Säure des Magensaftes bei Ratten (Sprague-Dawley) festgestellt, bei welchem e'ne Ligatur des rechten unteren Magenpförtners durchgeführt worden war. ZugJr ;h wurde auch die antäpepiischc Wirkung des Magensaftes -inhantl der von Anson (M. L. Anson, J Gen. Physiol., 22: 79, 1938) beschriebenen Methode festgestellt.The effect of these compounds on gastric secretion was studied. Using the Shay method (H. Shay, S. A. Komarov, S. A. Fels. D. Meranze, M. Gruenstein, II. Siplet. Gastroenterology. 5:43, 1945) the pH and the free acidity of gastric juice were determined in rats (Sprague-Dawley) in which ligature of the lower right gastric porter had been performed. ZugJr; h was also the antäpepiischc effect of gastric juice -inhantl of Anson (M. L. Anson, J Gen. Physiol., 22:79, 1938).
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse, die für jeden der untersuchten Parameter erhalten wurden.Table 3 shows the results obtained for each of the examined Parameters were obtained.
pH-Werte, freie Säure und antiptptische Wirksamkeit des Magensaftes von Ratten ohne Behandlung (Vergleich) und mit Behandlung. Die mit einem *) markierten Ergebnisse zeigen an, daß sich ein bedeutender Unterschied zu dem Vergleich ergibt (Methode von Student).pH values, free acidity and antiptic efficacy of gastric juice from rats without Treatment (comparison) and with treatment. The results marked with a *) indicate that there is a significant difference from the comparison (method of College student).
*) = Beträchtlicher Unterschied zum Vergleich (p < 0,05)*) = Considerable difference to comparison (p <0.05)
Man kann feststellen, daß sich die Werte, die von der Säure sowie von ihren Natrium-, Kalium- und Aluminiumsalzen erhalten werden, nicht wesentlich von denen des Vergleichs unterscheiden, mit Ausnahme des Gesamtsäurewertes des Natriumsalzes. Zugleich veran-IaUt das Zinksalz eine Änderung dieser Parameter in der Weise, dafi der pli-Wert des Magensaftes als Funktion der Dosen bedeutend steigt; das gleiche geschieht bei der Gesamtsäure Bezüglich der antipeptischen Wirksamkeit zeigen sich Unterschiede gegenüber dem Vergleich nur beim Zinksalz. Diese Ergebnisse bestätigen nochmals die Wirkung der neuen Substanz gegen Geschwüre.One can see that the values that are determined by the Acid as well as its sodium, potassium and aluminum salts are obtained, not essentially from those of comparison, with the exception of the total acid value of the sodium salt. At the same time instigated the zinc salt changes these parameters in such a way that the pli value of gastric juice as a function the doses increase significantly; the same thing happens with the Total acidity in terms of antipeptic effectiveness Only the zinc salt shows differences compared to the comparison. These results again confirm the Effect of the new substance against ulcers.
Antirheumatische Wirkung: Diese Wirkung wird gemäß der Methode von Freund durch Herabsetzung der bei Ratten durch Injektion von Mycobacterium butyriciim hervorgerufenen Arthritis nachgewiesen.Anti-rheumatic effect: This effect is determined according to the method of Freund by reducing the in rats by injection of Mycobacterium butyriciim provoked arthritis.
Das erhaltene SaI/ wirkt vorbeugend und heilend Das Verfahren nach der Gründung Ist dadurch gekennzeichnet, dall man in an sich bekannter Weise 2-(4-lsobutylphenyl !-propionsäure mit einem /inksal/ in etwa stöchiometrischen Mengen (I mol . 2 nio!) in einem pola- ί ren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Alkohol, umsetzt. Die Reaktionstcmperalur liegt zwischen 50 und 100" C: sie beträgt vorzugsweise 85'C. Man halt 10 bis 45 Minuten unter Rühren am Rückflull. Durch Abkühlen oder tinengen erhiilt man das 2-(4-lsobutylphenyD-propionat des Zinks gemäß der Windung. Die Krl'induna wird nachfolgend anhand von Beispielen im ein/einen erläutertThe received SaI / has a preventive and healing effect The procedure after the establishment is characterized by dall one in a known manner 2- (4-isobutylphenyl! -propionic acid with an / inksal / in about stoichiometric amounts (I mol. 2 nio!) in a pola- ί Ren solvent or solvent mixture, preferably alcohol, is reacted. The reaction period is between 50 and 100 "C: it is preferably 85'C. Hold for 10 to 45 minutes at the reflux with stirring. The 2- (4-isobutylphenyD-propionate) is obtained by cooling or reducing it of the zinc according to the turn. The Krl'induna is illustrated below using examples explained in one
l< e i S ρ ί ο I Il <e i S ρ ί ο I I
In einem mit einem Rührer versehenen 500-nil-Reakuonsgeläll werden 41.3g 2-(4-lsobutvTphcnvT)-propion- -läure in H)OmI Isopropanol unter Zugabe von 13.6 g /inkchlorid gelöst M.in erhitzt unter ständigem Rühren 30 Minuten unter Rückllull Man lallt abkühlen, und nach Filtrieren destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. wonach man auskristallisiert und mil Wasser wäscht. Ls werden 45 g 2-(4-lsobutylphenylt-propionai des Zinks erhalten. Ausbeute 94", . Das Produkt ist ein kristallines weides PulverIn a 500 nil reaction gel fitted with a stirrer 41.3g of 2- (4-isobutvTphcnvT) propionic acid in H) OmI isopropanol with the addition of 13.6 g / Inkchlorid dissolved M.in heated with constant stirring 30 minutes under reflux. It is allowed to cool and, after filtration, the solvent is distilled off reduced pressure. after which it crystallizes out and is washed with water. 45 g of 2- (4-isobutylphenylt-propionai of zinc received. Yield 94 ". The product is a crystalline white powder
In ein mit Rührer und Bad versehenes 1-1-Reaktionsgefall werden 82.5 g 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure. gelöst in 200 ml Äthanol, eingebracht. Die Lösung wird O:); 6 W.O vtrset/t. das in 100 ml Äthanol gelöst ist Die Lösung wird 30 Minuten unter Rühren am Rüekllull gehalten, wonach man abkühlen lallt. Ls fällt ein weiller Niederschlag aus. tier abliltriert und mit Wasser gewaschen wird Ls werden Kd g 2-i4-lsobutv I-phenyD-propionat des Zinks erhalten Ausheule 1M)-. . |)a> Produkt ist ein weilles. kristallines Pulver.82.5 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid are placed in a 1-1 reaction vessel equipped with a stirrer and bath. dissolved in 200 ml of ethanol, introduced. The solution becomes O :); 6 WHERE vtrset / t. which is dissolved in 100 ml of ethanol. The solution is kept for 30 minutes with stirring on the Rüekllull, after which it is allowed to cool. A white precipitate separates out. animal is filtered off and washed with water Ls are obtained Kd g 2-i4-lsobutv I-phenyD-propionate of zinc Ausheule 1 M) -. . |) a> product is a weilles. crystalline powder.
Lp. 73 bis 75'C
Summcnlormcl: C';i,llin'),Zn
Molekulargewicht: 477.94
Lilementaranalyse:
Berechnet: C = 65.34"..Lp. 73 to 75'C
Summcnlormcl: C '; i, llin'), Zn
Molecular weight: 477.94
Lilemental analysis:
Calculated: C = 65.34 "..
Gefunden. C = 65.60Found. C = 65.60
11 = 7.59"., /n = 13.6X. M ---■?.50-. /n^ 13.66·.11 = 7.59 "., / N = 13.6X. M --- ■? .50-. / n ^ 13.66 ·.
Lür die therapeutische Anwendung" l);is aul \nrvlc hend beschriebene Weise erhaltene 2-(4-lsobut\lphenylipropionat des Zinks wird üblicherweise als pharmazeutisches Gemisch verabreicht, das als essentiellen Wirkstoll wenigstens das genannte 2-(4-isohut>lphenyl)-propiotial ties Zinks, allein oder mit einem pharmazeutischen I r.i-For therapeutic use "l); is aul \ nrvlc 2- (4-isobutene-phenylipropionate obtained in the manner described below of the zinc is usually administered as a pharmaceutical mixture, which acts as an essential ingredient at least said 2- (4-isohut> 1-phenyl) -propiotial ties zinc, alone or with a pharmaceutical I r.i-
Der pharmazeutische Iragersloll kann beispielsweise lest oder flüssig sein. z. B. Laktose. Terra alba. Saccharose. Talkum. Gelatine. Agar. Pektin. Acacia. Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Beispiele für flüssige 1 rägerstoffe sind Sirup, hrdnullol. Olivenöl. Wasser.The pharmaceutical Iragersloll can be read or liquid, for example. z. B. Lactose. Terra alba. Sucrose. Talc. Gelatin. Agar. Pectin. Acacia. Magnesium stearate or stearic acid. Examples of liquid 1 carriers are syrup, hrdnullol. Olive oil. Water.
Bei einem festen Trägerstolf sind beispielsvveise Tabletten. Hartgelatlnekapseln. l'ulver. Ciranulat. Kompreiten möglich.In the case of a solid carrier, tablets are, for example. Hard gelatin capsules. l'powder. Ciranulate. Compress possible.
Bei ei lern flüssigen Triigerstolf kann die Lorni von Sirup. Limulsion. Weichgelatinekapseln. Injektionsllüssigkeit (Lotion) oder von wällriger oder nichtwällrijer Suspension gewählt werden.With a liquid Triigerstolf, Lorni from Syrup. Limulsion. Soft gelatin capsules. Injection fluid (lotion) or of a thick or thin liquid Suspension can be chosen.
Man kann auch ein Trägerstolftcmisch und eine Zubereitung in Form von Creme. Pomaden oder Suppositorien anwenden.You can also use a carrier mix and a preparation in the form of cream. Apply pomades or suppositories.
Die pharmazeutischen Produkte werden wie üblich konditioniert. Sie können z. B. peroral, parenteral, subcutan oder rektal verabreicht werden.The pharmaceutical products are conditioned as usual. You can e.g. B. perorally, parenterally, subcutaneously or administered rectally.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
Claims (1)
Formel1. 2- (4-isobutylphenyl) propionut
formula
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