DE3030863A1

DE3030863A1 - Hydroxyethyl starch as infusion for treating circulatory disorders - increases tissue oxygen pressure, reduces blood viscosity and reduces aggregation of red blood platelets

Info

Publication number: DE3030863A1
Application number: DE19803030863
Authority: DE
Inventors: Albrecht M. Prof. Dr.med. 6072 Dreieich Ehrly
Original assignee: Ehrly albrecht M profdrmed
Current assignee: Ehrly albrecht M profdrmed
Priority date: 1980-08-14
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1982-03-11

Abstract

The use of hydroxyethyl starch (I) as an infusion for treatment of circulatory disturbances is new. (I) pref. has m.wt. 10000-250000, esp. 3000080000. Pref. a 5-13% esp. 8-12% aq. soln. of (I) is used. The use of (I) as an infusion soln. causes an increase in the tissue oxygen pressure in patients with disorders of peripheral circulation. (I) also causes multifactorial improvement in the flow properties of blood, lowering both the viscosity of full blood and blood plasma, and reducing the aggregation of red blood platelets. (I) has fewer side effects than dextran solns.

Description

Verwendung von Hydroxyäthylstärke zur Behandlung Use of hydroxyethyl starch for treatment

von Durchblutungsstörungen Bei Durchblutungsstörungen besteht ein Mißverhältnis zwischen Angebot und Nachfrage von Sauerstoff und Nährstoffen, da die zuleitenden Gefäße (Arterien) und/oder die ableitenden Gefäße (Venen) mehr oder weniger verlegt sind. Häufigster Grund für Durchblutungsstörungen ist die Arteriosklerose. Da es gegen ihre Entstehung bisher keine allgemein anerkannte Methode gibt, sind die therapeutischen Maßnahmen auf eine Verbesserung der Durchblutung bei fortbestehender Grunderkrankung gerichtet. of circulatory disorders In circulatory disorders there is a Mismatch between the supply and demand of oxygen and nutrients, there the supplying vessels (arteries) and / or the draining vessels (veins) more or are less misplaced. The most common reason for circulatory disorders is arteriosclerosis. Since there is currently no generally recognized method against their emergence, are the therapeutic measures aimed at improving blood circulation if it persists Underlying disease addressed.

Zur Behandlung von Durchblutungsstörungen sind gefäßerweiternde Substanzen bekannt, ferner Substanzen, die die Fließeigenschaften des Blutes verbessern. For the treatment of circulatory disorders are vasodilating substances known, also substances that improve the flow properties of the blood.

Zur letzteren Gruppe zählen Substanzen (wie z.B. das Schlangengiftenzym Arwin), welche die Fibrinogenkonzentration im Plasma herabsetzen und dabei'die Konzentration der Blutkörperchen im Blut unbeeinflußt lassen. The latter group includes substances (such as the snake venom enzyme Arwin), which reduce the fibrinogen concentration in the plasma and thereby reduce the concentration leave the corpuscles in the blood unaffected.

Weiterhin setzt man vereinzelt seit 1963 [P.H. Powley, Rheomacrodex in peripheral ischaemia, The Lancet, June 1, 1189 (1963 zur Behandlung von Durchblutungsstörungen Lösungen von niedermolekularem Dextran (Molekulargewicht 40 000) ein, die eine Verdünnung des Blutes bewirken. Diese Therapie konnte sich bisher jedoch mangels beweiskräftiger Fakten einer klinischen Besserung noch nicht allgemein durchsetzen. Furthermore, since 1963 [P.H. Powley, Rheomacrodex in peripheral ischaemia, The Lancet, June 1, 1189 (1963 for the treatment of circulatory disorders Solutions of low molecular weight dextran (molecular weight 40,000) one that require a dilution of the blood. However, this therapy has so far proved to be more conclusive due to the lack of evidence Facts one clinical improvement is not yet widely accepted.

So liegt insbesondere für Patienten mit Durchblutungsstörungen noch kein wissenschaftlich-experimenteller Ansatz vor, der zeigen könnte, ob bei einer solchen blutverdünnenden Maßnahme (durch Infusion einer niedermolekularen Dextranlösung) trotz der Verminderung der Zahl der roten Blutkörperchen im Blut und der Blutviskosität die durchblutungsgestörte Region besser mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt wird als zuvor.So is still particularly for patients with circulatory disorders there is no scientific and experimental approach that could show whether a such blood thinning measure (by infusing a low molecular weight dextran solution) despite the decrease in the number of red blood cells in the blood and blood viscosity the circulatory disordered region is better supplied with oxygen and nutrients becomes than before.

So ist es nicht verwunderlich, daß sich positive und negative Ergebnisberichte die Waage halten.So it is not surprising that there are positive and negative results reports keep the scales.

Vor einigen Jahren wurde ferner neben diesen einfachen Infusionen auch die sog. "Isovolämische Hämodilution" in die Therapie eingeführt. Hierbei wird ein Teil der Erytrozyten durch Blutentnahme aus dem Kreislauf entfernt und teilweise durch eine niedermolekulare Dextranlösung ersetzt. Auch diese Behandlungsmethode ist umstritten.A few years ago these simple infusions were also added the so-called "isovolemic hemodilution" was also introduced into the therapy. Here is some of the erytrocytes are removed from the circulation and partially removed by blood sampling replaced by a low molecular weight dextran solution. This method of treatment too is controversial.

Abgesehen davon, daß quantitative Nachweise einer Verbesserung des Sauerstoffangebotes an das Gewebe bisher fehlen, sind mit der Infusion von niedermolekularen Dextranlösungen nicht selten auch unerwünschte Nebenwirkungen verbunden. So wurden in letzter Zeit bei der Infusion von niedermolekularen Dextranlösungen erhebliche allergische Nebenwirkungen (bis zum Schock) festgestellt; auch Todesfälle wurden beschrieben. In bestimmten Fällen kam es ferner zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Weiterhin haben Dextranlösungen Nebenwirkungen auf das Blutgerinnungssystem, so daß die Anwendung dieser Präparate bei Blutungsübeln kontraindiziert ist. Bei Erniedrigung des Fibrinogenspiegels, wie insbesondere bei Verdacht auf Blutungen im Gehirn (Schlaganfall) ist die Anwendung riskant. Durch diese Eigenschaft von Dextranlösungen wird deren risikoarme Verwendungsmöglichkeit erheblich eingeschränkt.Apart from the fact that quantitative evidence of an improvement in the Oxygen supply to the tissue so far lacking, are with the infusion of low molecular weight Dextran solutions are not infrequently associated with undesirable side effects. So were has recently been significant in the infusion of low molecular weight dextran solutions allergic side effects (up to shock) noted; deaths also occurred described. In certain cases there was also a serious impairment kidney function. Furthermore, dextran solutions have side effects on the blood coagulation system, so that the application of these preparations is contraindicated in case of bleeding disorders is. If the fibrinogen level is lowered, especially if there is a suspicion Bleeding in the brain (stroke) is risky to use. By this property of dextran solutions, their low-risk use is considerably restricted.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein zuverlässig wirksames Mittel gegen Durchblutungsstörungen zu finden, das keine wesentlichen Nebenwirkungen aufweist.The invention is therefore based on the object of a reliably effective Finding remedies for circulatory disorders that have no significant side effects having.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur Behandlung von Durchblutungsstörungen eine Infusion von Hydroxyäthylstärke Verwendung findet.This object is achieved according to the invention in that for treatment of circulatory disorders an infusion of hydroxyethyl starch is used.

Diese Hydroxyäthylstärke besitzt zweckmäßig ein Molekulargewicht zwischen 10 000 und 250 000, vorzugsweise zwischen 30 000 und 80 000 und wird erfindungsgemäß in Form einer 5 bis 13%-igen, vorzugsweise einer 8 bis 12%-igen wässrigen Lösung angewandt. Die Lösung der Hydroxyäthylstärke kann auch in 0,9%-iger Kochsalzlösung, in Zuckerlösungen und ähnlichen Trägermedien erfolgen.This hydroxyethyl starch suitably has a molecular weight between 10,000 and 250,000, preferably between 30,000 and 80,000 and is according to the invention in the form of a 5 to 13%, preferably an 8 to 12%, aqueous solution applied. The solution of the hydroxyethyl starch can also be in 0.9% saline solution, take place in sugar solutions and similar carrier media.

Hydroxyäthylstärke ist als Blutvolumen-Ersatzmittel sowie zur Behandlung von Schockzuständen bereits bekannt und eingeführt. Bei Patienten mit Durchblutungsstörungen liegt jedoch grundsätzlich weder ein Blutvolumenmangel noch ein Schockzustand vor, so daß schon deswegen die Verwendung von Hydroxyäthylstärke zur Behandlung von Durchblutungsstörungen nicht naheliegend erscheint. Darüber hinaus muß von einer Infusion einer hyperonkotischen Lösung (wie sie eine Lösung von Hydroxyäthylstärke darstellt) bei der Behandlung von Durchblutungsstörungen die Erwägung abhalten, daß dadurch eine Verdünnung des Blutes mit einer Verringerung der Zahl der roten Blutkörperchen und damit eine Verschlechterung der Gewebeversorgung mit Sauerstoff verursacht werden könnte. Diese Befürchtung wird auch durch jüngste Erkenntnisse des Erfinders gestützt, wonach bei Infusionen einer 108-igen Dextranlösung (Molekulargewicht 40 000) bei Durchblutungsgestörten die Gewebeversorgung mit Sauerstoff tatsächlich vermindert wird. Die bisherige Verwendung von Hydroxyäthylstärke bei bestimmten akuten Zuständen (Blutvolumenmangel und Schockzustand) konnte somit nicht dazu anregen, diesen Stoff zur Behandlung von Durchblutungsstörungen einzusetzen.Hydroxyethyl starch is used as a blood volume substitute as well as for treatment of shock states already known and introduced. In patients with circulatory disorders However, if there is basically neither a blood volume deficiency nor a state of shock, so that for that reason alone the use of hydroxyethyl starch to the Treatment of circulatory disorders does not seem obvious. Furthermore must from an infusion of a hyperoncotic solution (such as a solution of hydroxyethyl starch in the treatment of circulatory disorders, discourage consideration that thereby a thinning of the blood with a decrease in the number of red Blood cells and thus a deterioration in the supply of oxygen to tissues could be caused. This fear is also borne out by recent evidence of the inventor, according to which infusions of a 108-strength dextran solution (molecular weight 40,000) in the case of people with impaired blood flow, the tissue supply with oxygen actually does is decreased. The previous use of hydroxyethyl starch in certain acute conditions (lack of blood volume and state of shock) could therefore not stimulate to use this substance for the treatment of circulatory disorders.

Grundlage der Erfindung sind demgegenüber bestimmte Erkenntnisse des Erfinders über einen engen Zusammenhang zwischen dem Grad der Durchblutungsstörung und dem Gewebesauerstoffdruck. Eine Reihe von experimentellen und klinischen Untersuchungen zeigten, daß zwischen dem Gewebesauerstoffdruck (der ein Maß für die Sauerstoffversorgung des Gewebes ist) und der Gehleistung sowie der Befundverbesserung bei Patienten mit Durchblutungsstörungen nicht nur eine wissenschaftlich logische Verbindung, sondern auch eine direkte rechnerische Korrelation besteht. So liegt druck der Gewebesauerstoff um so niedriger, je geringer die schmerzfreie Gehstrecke EA.M. Ehrly, H.-J.Köhler, W. Schroeder: Zeitliche Differenzen zwischen der Erhöhung des muskulären Gewebesauerstoffdruckes und der Zunahme der schmerzfreien Gestrecke bei der Therapie der schweren Claudicatio intermittens mit Ancrod. VASA 8r Heft 1,29 (1979)3 ist. Die Erfindung basiert daher auf einer genauen Untersuchung des Gewebesauerstoffdruckes im durchblutungsgestörten Muskelgewebe.In contrast, the invention is based on certain findings of the Inventor about a close connection between the degree of circulatory disorder and tissue oxygen pressure. A series of experimental and clinical studies showed that between the tissue oxygen pressure (which is a measure of the oxygen supply of the tissue) and the walking performance as well as the improvement of the patient's findings with circulatory disorders not just a scientifically logical connection, but there is also a direct mathematical correlation. So lies pressure The lower the pain-free walking distance EA.M., the lower the tissue oxygen. Ehrly, H.-J.Köhler, W. Schroeder: Temporal differences between the increase in the muscular tissue oxygen pressure and the increase in pain-free stretch the therapy of severe intermittent claudication with ancrod. VASA 8r booklet 1.29 (1979) 3 is. The invention is therefore based on a precise study of tissue oxygen pressure in muscular tissue with impaired blood circulation.

Hierbei fand eine vom Erfinder vor einigen Jahren angegebene Untersuchungsmethode Verwendung, bei der der Gewebesauerstoffdruck mit feinsten Mikro-Platin-Elektroden direkt im Muskelgewebe gemessen wird {.M. Ehrly, H.-J. Köhler, W. Schroeder, R.Müller: Sauerstoffdruckwerte im ischämischen Muskelgewebe von Patienten mit chronischen peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten. Klin.Wschr.53,687 (1975)}. Mit dieser Untersuchungsmethode erg ben sich jetzt überraschende Erkenntnisse.An investigation method specified by the inventor a few years ago was found here Use in which the tissue oxygen pressure with the finest micro-platinum electrodes is measured directly in the muscle tissue {.M. Ehrly, H.-J. Köhler, W. Schroeder, R.Müller: Oxygen pressures in the ischemic muscle tissue of patients with chronic peripheral arterial occlusive disease. Klin. Schr. 53,687 (1975)}. With this The investigation method has now yielded surprising findings.

Die Untersuchung von durchblutungsgestörten Patienten, die eine Infusion von 500 ml einer 10%-igen Dextranlösung (Molekulargewicht 40 000) erhielten, ergab, daß danach der Gewebesauerstoffdruck im Mittel abfiel. Dies bestätigte die Vermutung des Erfinders, daß die durch die Dextranlösung bedingte Verminderung der Blutviskosität und die somit erwartete Erhöhung der Strömungsgeschwindigkeit in den erkrankten Gewebegebieten nicht ausreicht, um die durch die Blutverdünnung verminderte Erythrozytenzahl pro Volumeneinheit Blut zu kompensieren. Die Nettoversorgung des erkrankten Gewebeareals wird also vermindert.The examination of circulatory disorders in patients using an infusion of 500 ml of a 10% dextran solution (molecular weight 40,000) resulted in that afterwards the tissue oxygen pressure fell on average. This confirmed the assumption of the inventor that the reduction in blood viscosity caused by the dextran solution and the expected increase in flow velocity in the diseased Tissue areas are insufficient to cover the by the thinning of the blood to compensate for decreased erythrocyte count per unit volume of blood. The net supply of the diseased tissue area is thus reduced.

Im Anschluß an diese überraschende Erkenntnis wurden vom Erfinder eine Reihe von Stoffen systematisch darauf untersucht, wie sich bei Infusion dieser Mittel der Gewebesauerstoffdruck von durchblutungsgestörten Patienten verhält. Bei Infusion einer Lösung von Hvdroxyäthylstärke konnte schließlich überraschend ein eindeutiger Anstieg des Gewebesauerstoffdruckes bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen festgestellt werden.Following this surprising finding were made by the inventor A number of substances are systematically examined to see how they can be infused Means the tissue oxygen pressure of circulatory impaired patients behaves. at Infusion of a solution of hydroxyethyl starch finally came as a surprise clear increase in tissue oxygen pressure in patients with peripheral circulatory disorders to be established.

einer So führte die Infusion Hydroxyäthylstärkelösung gleichen Volumens (500 ml), gleicher Konzentration (10%), gleichen Molekulargewichtes (40 000) undvergleichbarer Volumenwirkung wie der o.a. Lösung niedermolekularen Dextrans zu einer Erhöhung des Gewebesauerstoffdruckes von 10 auf 15 Torr. Eine Erhöhung des Sauerstoffdruckes erwies sich jedoch als Voraussetzung für eine Verbesserung des klinischen Zustandsbildes. Thus, the infusion carried hydroxyethyl starch solution of the same volume (500 ml), same concentration (10%), same molecular weight (40,000) and comparable Volume effect like the above solution of low molecular weight dextran to an increase the tissue oxygen pressure from 10 to 15 Torr. An increase in oxygen pressure However, it turned out to be a prerequisite for an improvement in the clinical picture.

Weiterhin konnte festgestellt werden, daß durch Infusion einer Hydroxyäthylstärke-Lösung auch eine multifaktorielle Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes erreicht wird. Es kommt dabei nicht nur zu einer Verminderung der Vollblutviskosität, sondern auch - im Gegensatz zur Verwendung von Dextran bei Durchblutungsstörungen - zu einer statistisch signifikanten Verminderung der Plasmaviskosität, ferner zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Zusammenlagerung von roten Blutkörperchen (Aggregation) und zu einer geringgradigen, aber statistisch signifikanten Verbesserung der Verformbarkeit von roten Blutkörperchen (gemessen an der Filtrabilität durch enge Kapillaren).It was also found that by infusing a hydroxyethyl starch solution a multifactorial improvement in the flow properties of the blood is also achieved will. It doesn't just happen to a reduction in the viscosity of the whole blood, but also - in contrast to the use of dextran for circulatory disorders - to a statistically significant reduction in plasma viscosity, furthermore to a statistically significant reduction in red blood cell aggregation (Aggregation) and a slight but statistically significant improvement the deformability of red blood cells (measured by the filtrability by narrow capillaries).

Für die durch Infusion einer Hydroxyäthylstärke-Lösung erzielte Verbesserung aller Teilfaktoren der Fließeigenschaften des Blutes ist vor allem entscheidend, wie das Blut in der Mikrozirkulation fließen kann. Hier sind jenseits von Verengungen oder Verschlüssen die Druckgradienten sehr gering; damit sind auch die Kräfte zur Verscherung von Erythrozyten-Zusammenlagerungen (Aggregationen) ebenfalls klein. Diese geringen Kräfte reichen offensichtlich auch nur bedingt aus, die roten Blutkörperchen mit einem Durchmesser von 7 Mikron durch engste Kapillaren mit einem Durchmesser um 5 Mikron zu pressen. Durch die erfindungsgemäße Infusion von Hydroxyäthylstärke-Lösung wird nun - auch hier im Gegensatz zur Infusion einer niedermolekularen Dextranlösung - die Filtrabilität der Erythrozyten verbessert. Ferner wird die dynamische Aggregation von sich diesseits und jenseits der Kapillaren aufgrund der geringen Scherkräfte bildenden Erythrozyten-Aggregaten teilweise verhindert.For the improvement obtained by infusing a solution of hydroxyethyl starch of all sub-factors of the flow properties of the blood is above all decisive how the blood can flow in the microcirculation. Here are beyond constrictions or closures the pressure gradients are very low; so are the forces to Aggravation of erythrocyte agglomerations (aggregations) also small. These small forces are obviously only partially sufficient, the red blood cells with a diameter of 7 microns through the narrowest capillaries with a diameter to press 5 microns. By the inventive infusion of hydroxyethyl starch solution is now - here too, in contrast to the infusion of a low molecular weight dextran solution - The filtrability of the erythrocytes is improved. Furthermore, the dynamic aggregation on this side and on the other side of the capillaries due to the low shear forces partially prevented from forming erythrocyte aggregates.

So bietet sich als Erklärung der oben genannten überraschenden Verbesserung der Gewebeversorgung mit Sauerstoff an, daß die multifaktorielle Verbesserung der Mikrozirkulation durch Hydroxyäthylstärke die auch bei diesem Präparat zu findende Blutverdünnung so übertrifft, daß die Nettoversorgung verbessert wird.This offers an explanation for the surprising improvement mentioned above the tissue supply with oxygen that the multifactorial improvement of the Microcirculation through hydroxyethyl starch, which is also found in this preparation Blood thinning so surpasses that the net supply is improved.

Klinische Untersuchungen und Beobachtungen bestätigen die Erkenntnis, daß sich Hydroxyäthylstärke-Lösungen erfolgreich zur Therapie von Durchblutungsstörungen verwenden lassen. So wurde bei durchblutungsgestörten Patienten bei Anwendung dieses Mittels u.a. festgestellt eine Besserung des Ruheschmerzes, der Abheilungstendenz bei lokalem Gewebetod (z.B. Zehengangrän), eine Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke, weiterhin jedoch auch eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit des Gehirns (z.B.Clinical examinations and observations confirm the knowledge that that hydroxyethyl starch solutions are successful in the therapy of circulatory disorders let use. This was the case with patients with circulatory disorders when using this By means of, among other things, an improvement in the pain at rest, the healing tendency with local tissue death (e.g. toe gangrene), an extension of the pain-free walking distance, but also an improvement in the performance of the brain (e.g.

der Merkfähigkeit und des Erinnerungsvermögens). memory and memory).

Die Nebenwirkungen von Hydroxyäthylstärke-Lösungen sind im Vergleich zu Dextranlösungen wesentlich geringer. Allergische Reaktionen vom Dextrantyp kommen nicht vor, sonstige Unverträglichkeitsreaktionen sind selten. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion dürfte geringer sein,wie erste Messungen des Erfinders zeigten. Die bei Dextranlösungen bekannten Wirkungen auf das Blutgerinnungssystem treffen für Hydroxyäthylstärke-Lösungen nicht zu.The side effects of hydroxyethyl starch solutions are compared to dextran solutions much lower. Allergic reactions are of the dextran type not before, other intolerance reactions are rare. The impairment kidney function is likely to be lower, as the inventor's first measurements showed. The known effects of dextran solutions on the blood coagulation system not applicable to hydroxyethyl starch solutions.

Als Indikation kommen somit alle Arten von Durchblutungsstörungen in Betracht, insbesondere akute und chronische arterielle Durchblutungsstörungen der Extremitäten, des Gehirns und des Herzens, ferner auch venöse Durchblutungsstörungen bestimmter Art.All types of circulatory disorders are indicated as an indication into consideration, especially acute and chronic arterial circulatory disorders of the extremities, the brain and the heart, as well as venous circulatory disorders certain kind.

Die Einbeziehung von Gehirn und Herz in die Indikation erklärt sich daraus,daß die durch die Hydroxyäthylstärke-Lösung erzielte Erhöhung des Gewebesauerstoffdruckes im ganzen Körper gleichartig wirkt; die verbesserte Gewebeversorgung mit Sauerstoff in durchblutungsgestörten Gewebegebieten stellt sich daher sowohl in der Muskulatur, als auch im Herzen, in der Haut und im Gehirn ein.The inclusion of the brain and heart in the indication is clear from the fact that the increase in tissue oxygen pressure achieved by the hydroxyethyl starch solution acts in the same way throughout the body; the improved tissue supply with oxygen in areas of tissue with impaired blood flow, therefore, both in the muscles, as well as in the heart, skin and brain.

Die erfindungsgemäße Hydroxyäthylstärke-Lösung kann intravenös oder intraarteriell, als Einzel- oder Mehrfachinfusion oder als Dauerinfusion gegeben werden. Die Infusion kann ferner hypervolämisch (d.h. zusätzlich) oder isovolämisch (Infusion von Hydroxyäthylstärke-Lösung bei gleichzeitiger Entnahme von Blut oder roten Blutkörperchen) erfolgen.The hydroxyethyl starch solution according to the invention can be intravenous or given intraarterially, as a single or multiple infusion or as a continuous infusion will. The infusion can also be hypervolemic (i.e., additional) or isovolemic (Infusion of hydroxyethyl starch solution with simultaneous withdrawal of blood or red blood cells).

Claims

Claims: 1. Use of hydroxyethyl starch in the form of a Infusion used to treat circulatory disorders.

2. Use - according to claim 1 - of hydroxyethyl starch with a Molecular weight between 10,000 and 250,000, preferably between 30,000 and 80 000.

3. Use - according to claim 1 or 2 - a 5 to 13% strength, preferably an 8 to 12% aqueous solution of hydroxyethyl starch.