DE3018134A1 - 3,4-Di:amino-thiophene- 2-carboxylic acid ester derivs. - prepd. e.g. from 3-amino-thiophene-2-carboxylic acid cpds. useful as intermediates for biotin, pharmaceuticals and dyes - Google Patents
3,4-Di:amino-thiophene- 2-carboxylic acid ester derivs. - prepd. e.g. from 3-amino-thiophene-2-carboxylic acid cpds. useful as intermediates for biotin, pharmaceuticals and dyesInfo
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Abstract
Description
3>4-Diamino-thiophenderivate und Verfahren zu deren Her-3> 4-diamino-thiophene derivatives and processes for their preparation
stellung r Die Erfindung betrifft 3,4-Diaminothiophenderivate der allgemeinen Formel 1 in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoo hetzgruppen bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen können und R5 für niederes Alkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder tert-Butyl steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung.position r The invention relates to 3,4-diaminothiophene derivatives of the general formula 1 in which R1 to R4 are identical or different and H or denote by acidic or basic hydrolysis or by hydrogenolysis customary Aminoo hetzgruppen, or R1 and R3 together can stand for -CO- and R5 for lower alkyl, benzyl, trialkylsilyl or tert-butyl stands, as well as processes for their production.
Als übliche abspaltbare Aminoschutzgruppen verstehen wir im wesentlichen Alkyl-, Trialkylsilyl-, Acyl- oder Oarbamoylgruppen.We understand essentially the usual removable amino protective groups Alkyl, trialkylsilyl, acyl or orarbamoyl groups.
Insbesondere betrifft sie 3, 4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen; 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen; 3 4-Di-(N-acetylamino) -2-carbomethoxy-thiophen; 3o4-(1,3--Diacetyl-2-o xo-imidazolido ) -2-carbomethoxy-thiophen. Die neuen Thiophenderivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Biotin.In particular, it relates to 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene; 3,4-di (N-benzoylamino) -2-carbomethoxy-thiophene; 3 4-di- (N-acetylamino) -2-carbomethoxy-thiophene; 3o4- (1,3-diacetyl-2-oxo-imidazolido ) -2-carbomethoxy-thiophene. The new thiophene derivatives are valuable intermediates for the production of biotin.
Biotin ist eines der für die menschliche Ernährung essentiellen Vitamine (Vitamin H). Physiologisch wirksam ist Jedoch nur eines der 8 möglichen 5tereoisomeren, das die in Formel 1 abgebildete absolute Konfiguration besitzt. Biotin is one of the vitamins (vitamin H) essential for human nutrition. However, only one of the 8 possible 5-tereoisomers, which has the absolute configuration shown in formula 1, is physiologically active.
Wie alle anderen Biotin Synthesen besitzt auch die technisch bedeutendste Synthese, die von Goldberg und Sternbach entwickelt wurde (siehe US-PS 2 489 232; US-PS 2 489 235 und US-PS 2 489 238), den Nachteil einer sehr hohen Stufenzahl.Like all other biotin syntheses, the technically most important one also has Synthesis developed by Goldberg and Sternbach (see U.S. Patent 2,489,232; US-PS 2,489,235 and US-PS 2,489,238), the disadvantage of a very high number of stages.
Die zahlreichen Syntheseschritte sind im wesentlichen bedingt durch die erforderliche all-cis-Anordnung der Substituenten in 1, die nur durch komplizierte Verfahren zu erreichen ist. Ausgehend von einem aromatischen Vorprodukt läßt sich die Stufenzahl wesentlich verringern, da die all-cis-Geometrie durch eine einzige Operation, die Hydrierung des Aromaten erreicht werden kann.The numerous synthesis steps are essentially due to the required all-cis arrangement of the substituents in 1, which is only complicated by Procedure is to be achieved. Starting from an aromatic precursor can reduce the number of stages considerably, since the all-cis geometry is replaced by a single Operation that hydrogenation of the aromatic can be achieved.
In der Vergangenheit ist ein solcher Weg bereits beschritten worden (siehe B. Fabrichnyi, J. Shalavina und Y. Goldfarb, Dokl.Akad.Nauk SSR 162, (1965) 120), Jedoch waren die Ausgangsstoffe nur umständlich und in schlechter Aus-.Such a path has already been taken in the past (see B. Fabrichnyi, J. Shalavina and Y. Goldfarb, Dokl.Akad.Nauk SSR 162, (1965) 120), but the starting materials were only cumbersome and poor.
beute darstellbar. Außerdem scheiterten die meisten Arbeiten an der Hydrierung der entsprechenden Thiophenderivate, weil Thiophenverbindungen bekanntermaßen als Katalysatorgifte (siehe Advances in Catalysis Vol. 27, (1978), 295 f) wirken.prey representable. In addition, most of the work on the failed Hydrogenation of the corresponding thiophene derivatives, because thiophene compounds are known act as catalyst poisons (see Advances in Catalysis Vol. 27, (1978), 295 f).
Uns ist es nun gelungen, eine Reihe von neuen Thiophenderivaten zu finden, die einerseits auf besonders einfache Weise erhalten werden können und andererseits einen besonders günstigen Zugang zu Biotin eröffnen. Weiterhin können die neuen Thiophenderivate als Zwischenprodukte für Pharmaka und Farbstoff Verwendung finden. Zur Über- PUhrung ins Biotin wird die Estergruppierung der entsprechenden Thiophenderivate der Formel I zunächst mit komplexen Hydriden, wie NaBH4 in die Rydroxylgruppe über führt, diese auf bekannte Weise zur Aldehydgruppe oxidiert. Die erhaltenen l-Bonnyl-3,4-diamlnothiophenderivate können in einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der Formel in der die gestrichelte Linie eine weitere bindung zwischen den C-Atomen bedeuten kann, umgesetzt und schließlich hydriert und mit Phosgen zum Biotin umgesetzt werden. Durch Variation der Phosphorankomponente kann auf diesem Wege eine Vielzahl von Biotin-Ahalogen, die eine von Biotin unterschiedliche Seitenkette besitzen, dargestellt werden.We have now succeeded in finding a number of new thiophene derivatives which, on the one hand, can be obtained in a particularly simple manner and, on the other hand, open up particularly favorable access to biotin. The new thiophene derivatives can also be used as intermediates for pharmaceuticals and dyes. For conversion into biotin, the ester grouping of the corresponding thiophene derivatives of the formula I is first converted into the hydroxyl group with complex hydrides, such as NaBH4, which is oxidized to the aldehyde group in a known manner. The l-Bonnyl-3,4-diamlnothiophene derivatives obtained can in a Wittig reaction with a phosphorane of the formula in which the dashed line can mean a further bond between the carbon atoms, converted and finally hydrogenated and converted with phosgene to biotin. By varying the phosphorane component, a large number of biotin halogens which have a side chain different from biotin can be produced in this way.
Die Darstellung solcher Biotin-Analogen ist von Interesse wegen eventueller pharmazeutischer Wirkung solcher Analoga.The representation of such biotin analogs is of interest because of eventual pharmaceutical effect of such analogues.
Gegenstand der Erfindung ist neben den 3,4-Diamino-thiophenderivaten der allgemeinen Formel I ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daR man A. ein Derivat des Aminoacetonitrils der allgemeinen Formel II in der R6 für ggf. substituiertes Phenyl steht, unter alkalischen Bedingungen mit Thioameisensäureestern kondensiert, B. das erhaltene neue Kondensationsprodukt der Formel III in der Me für ein Alkalimetall steht, mit einem O(,Halogenessigsäureester umsetzt, C. den erhaltenen neuen Ester der allgemeinen Formel IV unter Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisie, D. das erhaltene neue 3,4-Diamino-thiophenderivat der allgemeinen Formel V ggf. nach Schutz der 3-Aminogruppe durch geeignete Schutzgruppen, in Gegenwart von Säuren zu dem neuen Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia hydrolysie, was E. gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versehen werden kann.In addition to the 3,4-diamino-thiophene derivatives of the general formula I, the invention relates to a process for their preparation which is characterized in that A. a derivative of the aminoacetonitrile of the general formula II in which R6 stands for optionally substituted phenyl, condensed under alkaline conditions with thioformic acid esters, B. the resulting new condensation product of the formula III in which Me stands for an alkali metal, reacts with an O (, haloacetic acid ester, C. the resulting new ester of the general formula IV under the action of basic catalysts cyclisie, D. the new 3,4-diamino-thiophene derivative of the general formula V obtained optionally after protection of the 3-amino group by suitable protective groups, in the presence of acids to hydrolyze the new thiophene derivative of the general formula Ia, what E., if desired, can be provided with further substituents on the nitrogen in a known manner.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Aminoacetonitrile der Formel II sind leicht zugängliche handelsübliche Verbindungen. Auch die Thioameisensäureester sind leicht zugänglich.und können auf einfache Weise z.B. durch Umsetzung von Orthoameisensäureestern mit H2S erhalten werden (vgl. Z. Chem. 3 (1963) S. 310).The aminoacetonitriles required as starting materials for this process of the formula II are readily available commercially available compounds. Also the thioformic acid esters are easily accessible and can be easily accessed, e.g. by converting orthoformic acid esters can be obtained with H2S (cf. Z. Chem. 3 (1963) p. 310).
Die Reaktionsschritte B bis D sind für ähnliche, aber nicht zur Herstellung von Biotin verwendbare Verbindung aus Pharmazie 25 (1970) 5. 517 bis 522 bekannt.Reaction steps B through D are for similar but not for preparation Compound which can be used by biotin is known from Pharmazie 25 (1970) pp. 517 to 522.
Zu A: Die Kondensation der Aminoacetonitrile mit den hioane1-sensäureestern erfolgt unter alkalischen Bedingungen, Darunter verstehen wir hierbei beispielsweise Alkali hydroxide in inerten aprotischen Lösungsmittelnß Alkan metallalkoholate in Alkoholen oder Alkalihydride in Ethern oder Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von (-100) bis 150°C je nach den verwendeten Alkalien.A: The condensation of the aminoacetonitriles with the hioane1-sensic acid esters takes place under alkaline conditions, by which we mean for example Alkali hydroxides in inert aprotic solvents. Alkane metal alcoholates in Alcohols or alkali hydrides in ethers or hydrocarbons at temperatures from (-100) to 150 ° C depending on the alkalis used.
Mit besonderem Vorteil wird die Umsetzung in einem Ether wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und In Gegenwart einer Alkalimetallhydrid-Suspension als Base durchgeflihrt. The reaction in an ether such as tetrahydrofuran is particularly advantageous as a solvent and in the presence of an alkali metal hydride suspension as a base carried out.
Das bei dieser Umsetzung anfallende 2-Cyano-4-phenyl-3-aza--buta-1,3-dien-1-thiol-Alaklisalz kann entweder durch Einengen des Lösungsmittels als Feststoff isoliert werden oder aber als Lösung weiterverarbeitet werden. The 2-cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-diene-1-thiol-alakli salt obtained in this reaction can either be isolated as a solid by concentrating the solvent or but can be further processed as a solution.
Zu B und C: Die anschließende Alkylierung der Thiol-Alkali-Salze der Formel III mit einem arHalogenessigsäureester zu den Estern der Formel IV wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Re B and C: The subsequent alkylation of the thiol-alkali salts of the formula III with an ar-haloacetic acid ester to form the esters of the formula IV generally carried out in a suitable solvent.
Mit besonderem Vorteil erfolgt die Umsetzung in einem niederen Alkanol wie Methanol als Lösungsmittel, dem später zur Cyclisierung das entsprechende Alkalialkanolat als stark basischer Katalysator zugefügt wird. Die Umsetzung mit dem Halogenessigsäureester erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von -100 bis +100, vorzugsweise etwa -10 bis 0°C. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 5 Stunden. The reaction takes place with particular advantage in a lower alkanol like methanol as a solvent, which is later to be cyclized with the corresponding alkali metal alkanolate is added as a strongly basic catalyst. The reaction with the haloacetic acid ester generally takes place at temperatures from -100 to +100, preferably about -10 up to 0 ° C. The reaction time is generally about 1 to 20, preferably 3 up to 5 hours.
Als stark basische Katalysatoren für die Cyclisierung verwendet man im allgemeinen Alkoholate, Alkallmet2l hydride, Alkalihydroxide oder metallorganische Basen wie Butyllithium u.a., insbesondere Alkalialkanolate. Strongly basic catalysts are used for the cyclization generally alcoholates, alkali metals hydrides, alkali hydroxides or organometallic bases such as butyllithium and others, especially alkali alkanolates.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -100 bis +100, vorzugsweise etwa 0°C durchgeführt und dauert Je nach Katalysator und Reaktionstemperatur etwa 1 bis 20, insbesondere etwa 2 bis 4 Stunden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf übliche Weise durch Versetzen mit Wasser, Extrahieren des Thiophens und Einengen des Extraktionsmittels. The reaction is generally carried out at temperatures from -100 to +100, preferably carried out about 0 ° C and takes depending on the catalyst and reaction temperature about 1 to 20, especially about 2 to 4 hours. Working up the reaction mixture takes place in the usual way by adding water and extracting the thiophene and concentrating the extractant.
Die Umsetzungen der Aminoacetonitrile der Formel II zu den 3,4-Diamino-thiophenderivaten der Formel V kann mit und ohne Zwischenisolierung der neuen Zwischenstufen der Formeln III und IV erfolgen. The reactions of the aminoacetonitriles of the formula II to the 3,4-diamino-thiophene derivatives of the formula V can be used with and without intermediate isolation of the new intermediate stages of the formulas III and IV take place.
Zu D: Die Thiophenderivate der Formel V können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren in Thiophenderivate der allgemeinen Formel Ia hydrolysiert werden. Als Säuren kommen in Betracht: verdünnte Mineralsäuren, organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und Ameisensäure. Re D: The thiophene derivatives of the formula V can be known per se Way hydrolyzed by reaction with acids in thiophene derivatives of the general formula Ia will. Possible acids are: dilute mineral acids, organic acids, such as acetic acid, trifluoroacetic acid and formic acid.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20 bis 2000C, vorzugsweise 0 bis 1000C, die nötige Reaktionszeit etwa 1 bis 20 Stunden.The reaction temperature is generally from -20 to 2000 ° C., preferably 0 to 1000C, the necessary reaction time about 1 to 20 hours.
Zu E: Die bei der Cyclisierung der Ester der Formel IV gebildete freie 3-Aminogruppe kann vor, aber auch erst nach der hydrolytischen Abspaltung des Benzylidenrestes in an sich bekannter Weise durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden. Ebenso kann die 4-Aminogruppe mit geeigneten Substituenten versehen werden. Die Einführung von geeigneten tSubstituenten am Stickstoff der Aminogruppen als Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzen mit Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Benzoylchlorid. Nähere Angaben über Einführung und Abspaltung von Aminoschutzgruppen finden sich beispielsweise bei J. Re E: The one formed during the cyclization of the esters of the formula IV Free 3-amino group can before, but also only after the hydrolytic cleavage of the benzylidene radical protected by suitable protective groups in a manner known per se will. The 4-amino group can also be provided with suitable substituents. The introduction of appropriate tSubstituenten on nitrogen der Amino groups as protective groups take place in a manner known per se, for example by reaction with acetyl chloride, acetic anhydride or benzoyl chloride. More information about introduction and splitting off of amino protective groups can be found, for example, in J.
McOmie "Protective Groups in Org. Chem." Plenum Press N.Y.McOmie, "Protective Groups in Org. Chem." Plenary Press N.Y.
1973, 5. 43 f. Weiterhin kann das 3,4-Diamino-2-carboalkoxy-thiophen durch Umsetzen mit Phosgen in einen 3,4--(2'-Oxo-imida.zolido)-thiophen-2-carbonsäurealkylester, d.h. in ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel I, in der R1 und R3 zusammen für -CO- stehen, überführt werden.1973, pp. 43 f. Furthermore, 3,4-diamino-2-carboalkoxy-thiophene by reaction with phosgene in a 3,4 - (2'-Oxo-imida.zolido) -thiophene-2-carboxylic acid alkyl ester, i.e. in a thiophene derivative of the general formula I, in which R1 and R3 together stand for -CO-.
Die Carbonylierung von Diaminothiophenen oder Diaminothiophanen zu Biotin erfolgt im allgemeinen analog zu den Vorschriften von Cheeney et. al. in J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) SO 731, d.h. das Diamino-Derivat wird in einem basischen Lösungsmittel, wie wäßriger NaOH- oder NaHCO3-Lösung oder Pyridin gelöst und die Lösung mit Phosgen versetzt. Anstelle von Phosgen können auch andere Carbonylierungsmittel, wie Chlorameisensäureester, verwendet werden.The carbonylation of diaminothiophenes or diaminothiophanes too Biotin is generally carried out analogously to the rules of Cheeney et. al. in J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) SO 731, i.e. the diamino derivative is in a basic Solvent such as aqueous NaOH or NaHCO3 solution or pyridine dissolved and the Solution mixed with phosgene. Instead of phosgene, other carbonylating agents, such as chloroformic acid esters, can be used.
Beim Arbeiten mit diesen Diaminothiophenen muß auf Ausschluß von O2 geachtet werden, da sie sehr oxidationsempfindlich sind.When working with these diaminothiophenes, the exclusion of O2 must be taken into account as they are very sensitive to oxidation.
Gegenstand der Erfindung ist ein weiteres vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man AC) die neuen 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophene der allgemeinen Formel VI in der einer oder beide der Reste R3 und R4 eine durch basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, bei -50 bis +50 0C mit einem Gemisch aus Schwefelsäure und Salpetersäure nitriert, ß) aus dem erhaltenen Gemisch der neuen Nitro-amino--thiophenderivate der allgemeinen Formeln VIIa und VIIb durch übliche Trennmethoden das neue 4-Nitro-isomere VIIa isoliert, t die Nitrogruppe in VIIa auf übliche Weise zur Aminogruppe reduziert und das erhaltene neue Thiophenderivat der allgemeinen Formel Ia gewünschtenfalls auf bekannte Weise mit weiteren Substituenten am Stickstoff versieht.The invention relates to a further advantageous process for the preparation of thiophene derivatives of the general formula I, which is characterized in that AC) the new 3-amino-2-carbalkoxothiophenes of the general formula VI in which one or both of the radicals R3 and R4 are a customary amino protective group which can be split off by basic hydrolysis or hydrogenolysis and the other is hydrogen, nitrated at -50 to +50 0C with a mixture of sulfuric acid and nitric acid, ß) from the resulting mixture of the new Nitro-amino-thiophene derivatives of the general formulas VIIa and VIIb the new 4-nitro-isomer VIIa is isolated by customary separation methods, the nitro group in VIIa is reduced in the customary manner to the amino group and the new thiophene derivative of the general formula Ia obtained is obtained if desired, provided in a known manner with further substituents on the nitrogen.
'Die Nitrierung der 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophene wird in an sich bekannter Weise mit einem Gemisch von Schwefelsäure und Salpetersäure bei Temperaturen von -50 bis +5O0C, vorzugsweise bei Temperaturen von -40 bis OOC durchgeführt.'The nitration of 3-amino-2-carbalkoxy-thiophenes is in itself known way with a mixture of sulfuric acid and nitric acid at temperatures carried out from -50 to + 50 ° C., preferably at temperatures from -40 to OOC.
Überraschenderweise erhält man bei dieser Nitrierung ein Nitrierprodukt, das überwiegend das gewünschte 4-Nitro--Isomere enthält. Beide Nitroisomere lassen sich durch übliche Trennoperationen, wie Chromatographie oder Kristallisation voneinander trennen.Surprisingly, this nitration gives a nitration product, which predominantly contains the desired 4-nitro isomer. Leave both nitro isomers by common separation operations such as chromatography or crystallization from one another separate.
Das bei der Nitrierung erhaltene N-geschützte 4-Nitro-3--amino-2-carbalkoxy-thiophen läßt sich durch üblicher Weise zur Reduktion von Nitrogruppen verwendeten Reduktionsmitteln, wie komplexen Hydriden oder H2 an geeigneten Katalysatoren wie Pd/C zu dem entsprechenden 3,4-Diamino--2-carbalkoxy-thiophen reduzieren. The N-protected 4-nitro-3-amino-2-carbalkoxy-thiophene obtained in the nitration can be by conventionally used for the reduction of nitro groups reducing agents, such as complex hydrides or H2 on suitable catalysts such as Pd / C to the corresponding Reduce 3,4-diamino-2-carbalkoxy-thiophene.
Die Reduktion einer NO2 -Gruppe unter Erhalt einer Alkoxycarbonylgruppe wird beispielsweise in J.C.S. Chem. Comm. The reduction of an NO2 group to give an alkoxycarbonyl group is for example in J.C.S. Chem. Comm.
(1979) s. 796 beschrieben. (1979) p.796.
Es wurden neue 3,4-Diamino-thiophen-2-carbonsäureester gefunden, die einen günstigen Zugang zu Biotin eröffnen. New 3,4-diamino-thiophene-2-carboxylic acid esters were found, which open up cheap access to biotin.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahren sind die neuen Verbindungen vorteilhaft herstellbar.With the help of the method according to the invention, the new compounds are can be advantageously produced.
Beispiel 1 a) Herstellung von 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thlophen 0,706 kg 3-Amino-2-carbomethoxy-thiophen werden binnen 45 Min bei 60 bis 7O0C in 0,95 1 Acetanhydrid eingetragen. Example 1 a) Preparation of 3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thlophen 0.706 kg of 3-amino-2-carbomethoxy-thiophene are added within 45 minutes at 60 to 70 ° C. in 0.95 1 acetic anhydride entered.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 60 bis 70 0C gerührt und anschlieRend in 8 1 Wasser gegossen. Der ausgefallene 6 'Feststoff wird nach 1 h abgenutscht und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 803 g 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 92 bis 950C (Ausbeute 99 % der Theorie). The reaction mixture is stirred at 60 to 70 ° C. for 1 h and then poured into 8 l of water. The failed 6 'Solid becomes after Sucked off for 1 h and dried under reduced pressure. 803 g of 3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene are obtained of melting point 92 to 950 ° C. (yield 99% of theory).
b) Herstellung von 4-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen Zu einer Lösung von 60 g (0,30 Mol) des in Beispiel la erhaltenen 3-N-Acetylamino-2-carbomethoxy-thiophens in 300 ml conc. Schwefelsäure werden bei -30 bis -35°C innerhalb von 1 h 30 ml einer 98 %igen Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 Min. bei dieser Temperatur gerührt, anschließend in eine Mischung von 1,5 kg Eis und 1,5 1 Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt besteht aus einem Gemisch aus 4-Nitro- und 5-Nitro-3-N-acetyl amino-2-carbomethoxy-thiophen das durch Kristallisation aus Toluol in seine Komponenten zerlegt werden kann. Man erhält so 40,3 g (55 % der Theorie) 4-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 113 bis 1160C neben 2596 g (35 Z d.Th. 5-Nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophen, Fp = 176 bis 17800.b) Preparation of 4-nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene To a solution of 60 g (0.30 mol) of the 3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene obtained in Example la in 300 ml conc. Sulfuric acid are at -30 to -35 ° C within 1 h 30 ml of a 98% nitric acid was added dropwise. The reaction mixture is 60 min. At this Stirred temperature, then in a mixture of 1.5 kg of ice and 1.5 1 of water poured and extracted with methylene chloride. The organic extracts are made with Washed with water, dried over MgSO4 and concentrated. The crude product obtained consists of a mixture of 4-nitro and 5-nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene which can be broken down into its components by crystallization from toluene. Man thus receives 40.3 g (55% of theory) of 4-nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene from mp = 113 to 1160C in addition to 2596 g (35 Z of theory 5-nitro-3-N-acetylamino-2-carbomethoxy-thiophene, Mp = 176 to 17800.
c) Herstellung von 4-Nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophen Zu einer Suspension von 146,5 g (0,60 Mol) des nach Beispiel lb erhaltenen Produktes in 2,5 1 Methanol wird bei Raumtemperatur 120 g einer 30 %eigen Natriummethylatlösung in Methanol (0,66 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 60°C gerührt und anschließend in ein Gemisch von 7,5 1 Wasser und 7,5 kg Eis gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und in 3 1 Methylenchlorid auf- genommen Die org. Phase wird getrocknet und eingeengt. c) Production of 4-nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophene to one Suspension of 146.5 g (0.60 mol) of the product obtained according to Example Ib in 2.5 1 methanol is 120 g of a 30% own sodium methylate solution in at room temperature Methanol (0.66 mol) was added dropwise. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 2 h and then poured into a mixture of 7.5 l of water and 7.5 kg of ice. The unusual one The solid is separated off and dissolved in 3 l of methylene chloride. taken The org. Phase is dried and concentrated.
Man erhält 119 g (98 d.Th.) 4-Nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp = 119 bis 121°C.119 g (98 of theory) of 4-nitro-3-amino-2-carbomethoxy-thiophene are obtained from m.p. 119 to 121 ° C.
d) Herstellung von 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 60,6 g (0,30 Mol) des nach Beispiel 1c erhaltenen Produktes in 600 ml Essigsäuremethylester wird mit 15 g Pd/Kohle (5 %ig) versetzt und dann 20 h bei 50 0C und 100 bar H2 hydriert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Essigsäuremethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt Man erhält 51,3 g (99 % d.Th.) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp.d) Preparation of 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene A solution of 60.6 g (0.30 mol) of the product obtained according to Example 1c in 600 ml of methyl acetate 15 g of Pd / charcoal (5%) are added and the mixture is then hydrogenated at 50 ° C. and 100 bar H2 for 20 h. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off with methyl acetate washed and the filtrate concentrated. 51.3 g (99% of theory) of 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene are obtained from fp.
94 bis 96°C.94 to 96 ° C.
e) Herstellung von 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 80 g (0,465 Mol) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen in 1,5 1 Chloroform wird mit 112 ml (1,39 Mol) Pyridin versetzt und hierzu bei 5 bis 10 0C innerhalb von 1 h 130 ml (1,12 Mol) Benzoylchlorid zugetropft. Nach.e) Preparation of 3,4-di- (N-benzoylamino) -2-carbomethoxy-thiophene A solution of 80 g (0.465 mol) of 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene in 1.5 l of chloroform 112 ml (1.39 mol) of pyridine are added and for this purpose at 5 to 10 ° C. within 130 ml (1.12 mol) of benzoyl chloride were added dropwise over a period of 1 hour. To.
einer weiteren Stunde bei 50C wird mit Wasser, 10 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.Another hour at 50C is with water, 10% hydrochloric acid and water, dried and concentrated.
Man erhält 168 g (95 % doTho) 3,4-Di(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen vom Fp 149 bis 151°C.168 g (95% doTho) 3,4-di (N-benzoylamino) -2-carbomethoxy-thiophene are obtained from m.p. 149 to 151 ° C.
Beispiel 2 a) Herstellung von 1-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-dien--l-thiol-Natriumsalz Zu 14,4 g (100 m Mol) N-Benzyliden-aminoacetonitril in 200 ml Tetrahydrofuran (TXF) werden 3,0 g (100 m Mol) einer 80 zeigen Natriumhydrid-Suspension zugegeben. Zu dem 'Reaktionsgemisch gibt man bei 0 bis 5°C 9,0 g (100 m Mol) Thioameisensäureethylester. Nach 2,5 h wird eingeengt, mit Ether aufgeschlämmt und der erhaltene Feststoff isoliert.Example 2 a) Preparation of 1-cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-diene-1-thiol sodium salt To 14.4 g (100 m mol) of N-benzylidene-aminoacetonitrile in 200 ml of tetrahydrofuran (TXF) 3.0 g (100 m mol) of an 80% sodium hydride suspension are added. to to the '' 9.0 g (100 m mol) of the reaction mixture are added at 0 to 5 ° C Ethyl thioformate. After 2.5 h, the mixture is concentrated, slurried with ether and the solid obtained is isolated.
Man erhält 19,2 g (92 % d.Th.) 2-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta--1,3-dien-1-thiol-Natriumsalz (E/Z-Isomerengemisch ca.19.2 g (92% of theory) of 2-cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-diene-1-thiol sodium salt are obtained (E / Z isomer mixture approx.
80/20) vom Fp. 1800C (Zer.).80/20) of m.p. 1800C (zer.).
b) Herstellung von 4-N-Benzyliden-amino-3-amino-2--carbomethoxy-thiophen Eine Lösung von 21 g (100 mMol) eines gemäß Beispiel 2a dargestellten Salzes in 100 ml Methanol wird bei -10 bis OOC mit 10,9 g (100 mMol) Chloressigsäuremethylester versetzt. Nach 4 h werden dem Reaktionsgemisch bei 0 0C 0,81 g (15 mMol) frisch hergestelltes Natriummethylat zugegeben. Nach weiteren 3 h wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter NaGl--Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.b) Preparation of 4-N-benzylidene-amino-3-amino-2-carbomethoxy-thiophene A solution of 21 g (100 mmol) of a salt prepared according to Example 2a in 100 ml of methanol is mixed with 10.9 g (100 mmol) of methyl chloroacetate at -10 to OOC offset. After 4 h, 0.81 g (15 mmol) of the reaction mixture becomes fresh at 0 ° C. Sodium methylate produced was added. After a further 3 h, water is added, extracted with methylene chloride, washed neutral with saturated NaGl solution, dried and concentrated.
Nach Umkristallisation erhält man 19,5 g (75 % d.Th.) 4-N-Benzylidenamino-3-amino-2-carbcmethoxy-thiophen vom Fp. 124 bis 1260C.After recrystallization, 19.5 g (75% of theory) of 4-N-benzylideneamino-3-amino-2-carbethoxy-thiophene are obtained of m.p. 124 to 1260C.
Beispiel 3 Analog der Vorschrift gemäß Beispiel le werden aus 10 g 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen mit Acetylchlorid 10,8 g (80 %) 3,4-Di-(N-acetylamino)-2-carbomethoxy--thiophen vom Fp. 140 bis 1410C, erhalten.Example 3 Analogously to the procedure according to Example le, 10 g 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene with acetyl chloride 10.8 g (80%) 3,4-di- (N-acetylamino) -2-carbomethoxy-thiophene of m.p. 140 to 1410C.
Beispiel 4 34,4 g (0,20 Mol) 3,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen werden in 500 ml H20 gelöst und mit 43 g Na2CO3 versetzt. In diese Lösung wird bei 0 bis 50C Phosgen eingeleitet bis zu einem pH-Wert von 6,5. Der dabei ausgefallene Fest- 'stoff wird abgetrennt, mit H20 gewaschen und getrocknet.Example 4 34.4 g (0.20 moles) of 3,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene become dissolved in 500 ml H20 and mixed with 43 g Na2CO3. In this solution is 0 to 50C phosgene introduced up to pH 6.5. The unusual festival 'material is separated off, washed with H 2 O and dried.
Man erhält 35,2 g (89 % d.Th.) 3,4-(2'-Oxoimidazolido)--thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 245 bis 2500C (Zersetzung). 35.2 g (89% of theory) of 3,4- (2'-oxoimidazolido) -thiophene-4-carboxylic acid methyl ester are obtained of m.p. 245 to 2500C (decomposition).
Beispiel 5 0,60 g (3,03 mMol) des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produktes werden mit 15 ml Acetanhydrid 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird eingeengt und über Silicagel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 0,30 g (35 % d.Th.) 3,4-(1's3'-Diacetyl-2'-oxo-imidazolido)-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 220 bis 225°C (Zer.). Example 5 0.60 g (3.03 mmol) of the product obtained according to Example 4 are refluxed with 15 ml of acetic anhydride for 4 h. After the reaction has ended is concentrated and chromatographed over silica gel with ethyl acetate. 0.30 is obtained g (35% of theory) 3,4- (1's3'-diacetyl-2'-oxo-imidazolido) -thiophene-4-carboxylic acid methyl ester from m.p. 220 to 225 ° C (dec.).
Beispiel 6 3,44 g (20 m Mol) 2,4-Diamino-2-carbomethoxy-thiophen werden in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0 0C mit 4,32 g (40 m Mol) Chlortrimethylsilan unter Rühren versetzt. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100 g Silicagel mit Toluol-Essigsäureethylester (50 : 50) chromatographiert. Es werden 2,2 g 2,4-Di(trimethylsilylamino)-2-carbomethoxy-thiophen -D1 ( t rimethylsilylamino)-2-carbomethoxy-thiophen als farbloses öl erhalten. Example 6 3.44 g (20 m mol) of 2,4-diamino-2-carbomethoxy-thiophene are dissolved in 30 ml of absolute pyridine and at 0 ° C. with 4.32 g (40 mol) of chlorotrimethylsilane added with stirring. After standing for 16 hours at room temperature, the reaction mixture becomes Poured onto ice water, extracted with CH2Cl2, dried and concentrated. The received The crude product is chromatographed on 100 g of silica gel using toluene / ethyl acetate (50:50). 2.2 g of 2,4-di (trimethylsilylamino) -2-carbomethoxy-thiophene -D1 (trimethylsilylamino) -2-carbomethoxy-thiophene are obtained obtained as a colorless oil.
Analyse: C12H24N2 0 2O2SSi2 C H N ber.: 45,6 7,60 8,86 gef.: 45,9 7,55 8,72. Analysis: C12H24N2 0 2O2SSi2 C H N calc .: 45.6 7.60 8.86 found: 45.9 7.55 8.72.
Beispiel 7 Aus 21 g (100 m Mol) eines gemäß Beispiel 2a dargestellten l-Cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-dien-1-thiol-Natriumsalzes und 18,4 g (100 m Mol) Chloressigsäurebenzylester werden analog Beispiel 2b 21,8 g 4-N-Benzylidenamino-3-amino-2 -carbobenzyloxy-thiophen als teilweise kristallisierendes öl erhalten (Ausbeute 65 % der Theorie).Example 7 From 21 g (100 m mol) of one prepared according to Example 2a l-cyano-4-phenyl-3-aza-buta-1,3-diene-1-thiol sodium salt and 18.4 g (100 m mol) Benzyl chloroacetate, analogously to Example 2b, 21.8 g of 4-N-benzylideneamino-3-amino-2 -carbobenzyloxy-thiophene obtained as a partially crystallizing oil (yield 65% of theory).
Analyse: C19 1116 2 2 C H N S ber.: 67,9 4,76 8,33 9,52 gef.: 67,3 4,64 8,4 10,0Analysis: C19 1116 2 2 C H N S calc .: 67.9 4.76 8.33 9.52 found: 67.3 4.64 8.4 10.0
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2668770A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-07 | Nyco Sa | HETEROCYCLIC AMINO ACID ESTERS AND THEIR DERIVATIVES, AND THEIR APPLICATION AS ANTI-OXIDIZING ADDITIVES FOR HIGH TEMPERATURE LUBRICATING OILS. |
| JP2008007771A (en) * | 2006-06-02 | 2008-01-17 | Air Products & Chemicals Inc | Heterocyclic fused imidazolone, dioxolone, imidazolethione and dioxolethione monomers |
-
1980
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| EP0485290A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-13 | Nyco S.A. | Antioxydant and/or anticorrosive agents for use as additives in lubricating compositions, especially for turbines |
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