DE3000519A1

DE3000519A1 - Omega-Benzene-sulphonamido:phenyl-alkanoic acid derivs. - useful as hypoglycaemics and inhibitors of hepatic glucose synthesis to treat e.g. pre-diabetic states and circulatory disorders

Info

Publication number: DE3000519A1
Application number: DE19803000519
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Dipl Chem Dr Kraas; Erich Dipl Chem Dr Rapp; Horst Dipl Chem Dr Wolf
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-09
Publication date: 1980-08-14

Abstract

Sulphonamides for formula (I) and their salts with (in)organic bases are new, n = 2-5, R1 = H, halo, alkyl, alkoxy, alkylthio, CF3 or is phenyl (opt. substd. by halo or alkoxy). R2 = H, halo, alkyl or alkoxy, R3 = alkyl, R4 = H, halo, OH, alkyl, alkoxy, phenyl, alkylcarbonyl or CF3, R5 and R6 = H, halo or alkyl. All alkyl, etc. have 1-5C. Pref. cpds. have n = 2-3, R = H, Cl, CH3 or CH2O, R2 (ortho to the NR3 gp.) = R = H, R3 = CH3, R4 and R5 = H or Cl. (I) are prepd. e.g. by reacting a phenylsulphonyl halide with a 2-aminophenyl-alkanoic acid. (I) are hypoglycaemics inhibiting synthesis of glucose in the liver, they are effective in prediabetic states, circulatory, disorders and diabetic angiopathia and retinopathia. The pref. doses are 3-15 mg/kg/day orally and 1-5 mg/kg/day parenterally.

Description

Sulfonamido-alkansäuren, ihre Verwendung und HerstellungSulfonamido-alkanoic acids, their use and production

sowie sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft w-[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenylJ-alkan säuren, ihre Verwendung und Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel. and medicinal products containing them The invention relates to w- [2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenylJ-alkanoic acids, their use and manufacture and pharmaceuticals containing them.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet.The compounds of the invention are used in pharmaceutical Industry used to manufacture medicines.

2-Benzolsulfonamido-phenylessigsäuren mit antiinflammatorischer und immunsuppressiver Wirkung werden in der US-Patentschrift US-PS 3 629 320 beschrieben. Nach Jeney und Zsolnai EZbl.Bakteriol.Parasitenk., Abt. I. 2-benzenesulfonamido-phenylacetic acids with anti-inflammatory and immunosuppressive effects are described in US Pat. No. 3,629,320. According to Jeney and Zsolnai EZbl.Bakteriol.Parasitenk., Dept. I.

Orig. 195 , No. 2, 251-53(1965)] besitzen halogenierte Benzolsulfanilide eine bakteriostatische und fungiostatische Wirkung, die durch N-Alkylierung verloren geht. Oberraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-alkylierte #-(2-Benzolsulfonamidophenyl)-alkansäuren wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, die sich von denen der korrespondierenden Essigsäuren deutlich unterscheiden. Orig. 195, No. 2, 251-53 (1965)] have halogenated benzenesulfanilides a bacteriostatic and fungiostatic effect lost by N-alkylation goes. Surprisingly, it has now been found that N-alkylated # - (2-benzenesulfonamidophenyl) alkanoic acids have valuable pharmacological effects different from those of the corresponding Clearly distinguish acetic acids.

Gegenstand der Erfindung sind w-C2-Niederal kyl-sulfonamido) phenyll alkansäuren der allgemeinen Formel I worin n eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkylcarbonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.The invention relates to w-C2-Niederal kyl-sulfonamido) phenyl alkanoic acids of the general formula I wherein n denotes a positive integer from 2 to 5, R1 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercapto group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group, R2 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a Means lower alkyl group or a lower alkoxy group, R3 means a lower alkyl group, R4 means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkylcarbonyl group or a trifluoromethyl group, R5 means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R6 means a Represents hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

Als Halogenatome kommen Fluor, vorzugsweise Brom oder Chlor, insbesondere Chlor in Betracht. Niederalkyl-, Nieder-alkoxy--.bzw. Niederalkylmercaptogruppe sind solche, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Als Niederalkylgruppen seien genannt geradkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, und verzweigte Alkylreste, ie der Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder Neopentylrest, von denen die mit 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Bevorzugte Niederalkoxy- bzvl. Niederalkylmercaptogruppen sind die Methoxy- bzw. Methylmercaptogruppe.The halogen atoms are fluorine, preferably bromine or chlorine, in particular Chlorine into consideration. Lower alkyl, lower alkoxy. Or. Lower alkyl mercapto group are those that contain 1 to 5 carbon atoms. As lower alkyl groups are called straight-chain alkyl radicals, such as the methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl radical, of which those with 1 to 2 carbon atoms are preferred, and branched alkyl radicals, ie the isopropyl, isobutyl, sec-butyl or neopentyl radical, of which those with 4 carbon atoms are preferred. Preferred Niederalkoxy- or. Lower alkyl mercapto groups are the methoxy or methyl mercapto group.

Als Salze kommen solche mit anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verwendbare oder nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d.h. biologisch, verwendbare oder verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäßen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung-werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren etc. zur Anwendung.As salts come those with inorganic or organic bases Consideration. Pharmacologically unsuitable or incompatible salts become according to methods known per se in pharmacologically, i.e. biologically, usable or compatible salts converted, which are preferred among the salts according to the invention are. The cations of the alkali metals, Alkaline earth metals or earth metals are used, but the corresponding also come Cations of organic nitrogen bases, such as amines, aminoalkanols, amino sugars, basic ones Amino acids etc. are used.

Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-NiederalkylXz.B.Methyl)- piperazinen, Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methyl propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin genannt.For example, the salts of lithium, sodium, potassium, magnesium, Calcium, aluminum, ethylenediamine, dimethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine, Piperazine, N-lower alkyl (e.g. methyl) - piperazines, methylcyclohexylamine, benzylamine, Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-amino-2-methyl propanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, glucamine, N-methylglucamine, glucosamine, Called N-methylglucosamine, lysine, ornithine, arginine.

Eine Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind -[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel I* worin n* eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Niederalkylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, R3* eine geradkettige Niederalkylgruppe bedeutet, R4* ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.One embodiment of the compounds according to the invention are - [2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I * where n * denotes a positive integer from 2 to 5, R1 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group, a methoxy group or a phenyl group, R2 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a methoxy group, R3 * means a straight-chain lower alkyl group, R4 * means a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a trifluoromethyl group, R5 * means a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I** worin n** eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R¹** ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Phenylgruppe bedeutet, R2** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, R3** eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.Another embodiment of the compounds according to the invention are those of the general formula I ** wherein n ** denotes a positive integer from 2 to 5, R¹ ** denotes a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a bromine atom or a phenyl group, R2 ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group, R3 ** means an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, R4 ** means a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group, R5 ** means a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R a hydrogen atom, represents a chlorine atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I*** worin n*** 2 oder 3 bedeutet, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, ein ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, q*** R³*** eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, R4*** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, R5*** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, R6*** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.Preferred compounds according to the invention are those of the general formula I *** where n *** denotes 2 or 3, denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, a denotes a hydrogen atom or a methyl group, q *** R³ *** denotes a methyl group or an ethyl group, R4 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R5 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R6 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I**** worin n**** 2 oder 3 bedeutet, ein ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, R²**** ein Wasserstoffatom bedeutet, R³**** eine Methylgruppe bedeutet, R4**** ein Wasserstoffatom oder-eiT Chloratom bedeutet, Wasserstoffatom R5**** ein oder ein Chloratom bedeutet, R6**** ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.Particularly preferred compounds according to the invention are those of the general formula I **** wherein n **** denotes 2 or 3, a denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, R² **** denotes a hydrogen atom, R³ **** denotes a methyl group, R4 **** a hydrogen atom or-eiT denotes a chlorine atom, hydrogen atom R5 **** denotes a or a chlorine atom, R6 **** denotes a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases.

Als Beispieleerfindungsgemäßer Verbindungen seien die folgenden Säuren und Salze genannt: 4-[2-(N-Ethyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-6-methoxyphenyl]-buttersäure, 4-[5-Brom-2-(N-methyl-4-fluorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 4-[4-Methyl-2-(N-ethyl-2,3,4-trichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 5-[2-(N-Methyl-4-methoxybenzolsulfonamido)-phenyl]-valeriansäure, 4-[5-Methoxy-2-(N-methyl-4-brombenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 3-[5-Methyl-2-(N-ethyl-2,5-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[5-Chlor-2-(N-methyl-4-methoxybenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 5-[2-(N-Ethyl-p-toluolsulfonamido)-phenyl]-valeriansäure, 6-[5-(Methoxy-2-(N-methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-capronsäure, 6-[4-Methoxy-2-(N-methyl-2,4,5-trichlorbenzolSulfonamido)-phenyl]-capronsäure.As examples of the compounds of the present invention, the following acids are given and salts mentioned: 4- [2- (N-ethyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -6-methoxyphenyl] butyric acid, 4- [5-Bromo-2- (N-methyl-4-fluorobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid, 4- [4-methyl-2- (N-ethyl-2,3,4-trichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] - butyric acid, 5- [2- (N-methyl-4-methoxybenzenesulfonamido) -phenyl] -valeric acid, 4- [5-methoxy-2- (N-methyl-4-bromobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid, 3- [5-methyl-2- (N-ethyl-2,5-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, 3- [5-chloro-2- (N-methyl-4-methoxybenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, 5- [2- (N-ethyl-p-toluenesulfonamido) -phenyl] -valeric acid, 6- [5- (methoxy-2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -caproic acid, 6- [4-Methoxy-2- (N-methyl-2,4,5-trichlorobenzene-sulfonamido) -phenyl] -caproic acid.

Als erfindungsgemäße Verbindungen, die sich durch interessante Wirkungen auszeichnen, seien genannt: 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]buttersäure, 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 3-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.As compounds according to the invention, which have interesting effects distinguish, may be mentioned: 4- [2- (N-methyl-4-methylbenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid, 4- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid, 4- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] butyric acid, 4- [2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid, 3- [2- (N-methyl-4-methylbenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, 3- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, 3- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, 3- [2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid and its pharmacological compatible salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie wirken hypoglycämisch und hemmen die Glukosebildung in der Leber.The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties Properties that make them commercially exploitable. They have a hypoglycemic effect and inhibit the production of glucose in the liver.

Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die ;- 2-(N-Niederalkyl-sulf9namido)-phenyl]-alkansäuren I, ihre Salze bzw. ihre Ausgestaltungen I*, I**, I*** und I**** zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Störungen des Glucosestoffwechsels beruhen, geeignet. Beispielsweise werden behandelt prädiabetische Zustände zur Verhinderung der Manifestation des Diabetes, manifester Diabetes, z.B. Erwachsenendiabetes, labiler Diabetes von Jugendlichen. Ferner werden die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt zur Prophylaxe von koronaren, cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen, diabetischer Angio- oder Retinopathie.The; - 2- (N-lower alkyl-sulf9namido) -phenyl] -alkanoic acids are due to their advantageous effectiveness I, their salts or their configurations I *, I **, I *** and I **** for treatment and Prophylaxis of diseases based on glucose metabolism disorders, suitable. For example, prediabetic conditions are treated for prevention the manifestation of diabetes, manifest diabetes, e.g. adult diabetes, more unstable Adolescent Diabetes. The compounds according to the invention are also used for the prophylaxis of coronary, cerebral and peripheral circulatory disorders, diabetic angio or retinopathy.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Methode zur Bekämpfung der angegebenen Krankheiten durch Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen.The invention therefore also provides a method of combating it the specified diseases by application of the compounds according to the invention.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung der angegebenen Krankheiten. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels gegen die angegebenen Krankheiten.The invention also relates to the use of the invention Compounds in combating the specified diseases. Subject of the invention is also the use of the compounds according to the invention for the preparation of a drug against the specified diseases.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere der w-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel t worin n eine positive ganze Zahl. von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkyl-carbonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten.The invention also relates to medicaments which contain one or more of the w-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) phenyl] alkanoic acids of the general formula t in which n is a positive integer. from 2 to 5, R1 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercapto group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group, R2 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group , R3 is a lower alkyl group, R4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkyl-carbonyl group or a trifluoromethyl group, R5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R6 is a hydrogen atom Halogen atom or a lower alkyl group, and / or contain their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases.

Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die u-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl]-alkansäuren der Formel I*, I**, I***, I**** oder ihrer bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten.Embodiments of the medicaments are those which u-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the formula I *, I **, I ***, I **** or their preferred representatives and / or their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic Bases included.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.The medicaments are produced by methods known per se. As a medicament, the new compounds can be used as such or, if appropriate, in Can be used in combination with suitable pharmaceutical carriers. Contain the new pharmaceutical preparations in addition to the active ingredients pharmaceutical carriers, the active ingredient content of these mixtures is 1 to 95, preferably 15 to 85 percent by weight the overall mix.

In Obereinstimmung mit der Erfindung können im humanmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in beliebiger Form, z.B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension seien.In accordance with the invention, in human medical Area the active ingredients can be applied in any form, e.g. systemically, under the prerequisite that the formation or maintenance of sufficient blood or tissue levels of active ingredients is guaranteed. This can be done, for example oral or parenteral administration in suitable doses can be achieved. Advantageously is the pharmaceutical preparation of the active ingredient in the form of unit doses that are tailored to the desired administration. A unit dose can for example a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe."Unit dose" in the context of the present invention is a physically determined unit that is an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier contains understood, their Active ingredient content a fraction or a multiple of a therapeutic single dose is equivalent to. A single dose preferably contains the amount of active ingredient in a Application is administered and usually a whole, half, one corresponds to a third or a quarter of the daily dose. If for a single therapeutic Administer only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is needed, the unit dose is advantageously divisible, for example in the form of a Scorched tablet.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 50 bis 500 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff.The pharmaceutical preparations according to the invention contain if they are available in unit doses and intended for application, e.g. on humans are, about 10 to 1000 mg, advantageously 50 to 500 mg and especially 100 up to 300 mg of active ingredient.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,3 bis etwa 150 vorzugsweise 1,5 bis 75, insbesondere 3 bis 15 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, vorzugsweise 0,5 bis 25, insbesondere 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven advantageous in human medicine to the active ingredient or ingredients when administered orally in a daily dose of about 0.3 to about 150, preferably 1.5 to 75, in particular 3 to 15 mg / kg of body weight, if appropriate in the form of several, preferably 1 to 3, individual doses to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the active ingredient (s) in large quantities from about 0.1 to about 50, preferably from 0.5 to 25, in particular from 1 to 5 mg / kg of body weight.

Bei einer parenteralen Behandlung, z.B. einer intravenösen oder intramusculären Applikation können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 1 bis etwa 5 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht appliziert.For parenteral treatment, e.g. intravenous or intramuscular Application, similar dosages can be used. With this therapy about 1 to about 5 mg of active ingredient / kg of body weight are applied.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis 4 mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittles sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation In the case of long-term medication, generally takes place at fixed times, such as 1 to 4 times a day, e.g. after meals and / or in the evening. For acute occasions the medication takes place at varying times. Under certain circumstances it may be necessary to deviate from the stated dosages in Depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above The amount of active ingredient must be exceeded.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe nimmt der Fachmann aufgrund seines Fachwissens vor.Determining the optimal dosage required in each case and The person skilled in the art carries out the type of application of the active ingredients on the basis of his specialist knowledge.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.The pharmaceutical preparations generally consist of those according to the invention Active ingredients and non-toxic, pharmaceutically acceptable drug carriers, as an admixture or diluent in solid, semi-solid or liquid form or as a coating, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a bag or other container for the therapeutically active ingredient come into use. A carrier can e.g. act as a mediator for drug absorption by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavor corrector, serve as a coloring agent or as a preservative.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use, e.g. tablets, coated tablets, hard and soft Capsules, e.g. made of gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily Suspensions, emulsions, solutions or syrups come.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Xylit; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Calciumphosphat oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen Verdünnungsmittel, z.B. Paraffinöl, enthalten.Tablets can contain inert diluents, e.g. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate or xylitol; Granulating and distributing agents such as calcium phosphate or alginates; Binders such as starch, gelatin or acacia gum; and lubricants, e.g. aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. You can be additionally provided with an upper cover, which can also be designed so that a delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract and thus, for example, better tolerance, protraction or retardation is achieved. Gelatin capsules can be mixed with a solid drug Diluents, e.g. calcium carbonate or kaolin, or an oily diluent, e.g. paraffin oil.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharin, Natriumcyclamat, enthalten.Aqueous suspensions can contain suspending agents, e.g. sodium carboxymethyl cellulose, Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth or acacia gum; Dispersing and wetting agents, e.g. polyoxyethylene stearate, Heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g., methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Contains sweeteners, e.g. saccharin, sodium cyclamate.

Ulige Suspensionen können z.B. Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Ge- schmacksmittel und Antioxidantien.Ulige suspensions can, for example, paraffin oil and thickeners such as Contain beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; furthermore sweeteners, flavorings and antioxidants.

Im Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.The medicinal substances can be dispersed in water and granules in a mixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above as well as with sweeteners, flavorings and coloring agents.

Emulsionen können z.B. Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.Emulsions can e.g. paraffin oil in addition to emulsifying agents such as acacia gum, Tragacanth gum, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and contain sweeteners and flavorings.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglycol, enthalten können.Sterile injectables are used for the parenteral application of the medicinal substances aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions which disperse or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. Propylene or butylene glycol.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the specified carriers or additives also formulated in microencapsulated form will.

Neben den erfindungsgemäßen cj-2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-pheflylJ-al kan-Säuren, in denen die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, und/oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antidiabetika (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u.a.), z.B.In addition to the cj-2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -pheflylJ-al Kan acids in which the substituents have the meaning given above, and / or The pharmaceutical preparations can also contain one or more of their salts pharmacologically active components of other drug groups, such as antidiabetic drugs (Sulfonamides, sulfonylureas, etc.) e.g.

Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin oder Hypolipidämika, wie Nikotinsäure sowie deren Derivate und Salze enthalten.Carbutamide, tolbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, Glisoxepid, gliquidon, glymidine or hypolipidemics such as nicotinic acid and theirs Contain derivatives and salts.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der w-(2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel I bzw.The invention also provides a method for producing the w- (2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I or

der Ausgestaltungen I*, I**, I***, I**** und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine u-(2-Niederalkylamino-phenyl)-alkansäure der allgemeinen Formel II worin n, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Sulfonylderivat der al.laemeinen Formel III worin X ein Halogenatom bedeutet und R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in basischer Lösung acyliert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Säuren überführt oder b) eine 2-(#-[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkyl)malonsäure der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und m eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oder ein Salz davon decarboxy- liert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Säuren in ihre Salze oder erhaltende Salze in die freien Säuren überführt.of the embodiments I *, I **, I ***, I **** and their salts with inorganic or organic bases. The process is characterized in that a) a u- (2-lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general formula II wherein n, R1, R2 and R3 have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III wherein X is a halogen atom and R4, R5 and R6 have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, then converted free acids into their salts or obtained salts into the free acids or b) a 2 - (# - [2- (N-Lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkyl) malonic acid of the general formula in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meaning given above and m is a positive integer from 1 to 4, or a salt thereof is decarboxylated and, if desired, subsequently obtained free acids into their salts or obtained salts into the transferred to free acids.

Die Acylierung gemäß Verfahrensvariante a) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Sie erfolgt beispielsweise durch Vorlage der wäßrigen basischen Lösung der frisch hergestellten Ausgangsverbindungen II und Zugabe der Sulfonylderivale III. Dies schließt jedoch nicht aus, daß gegebenenfalls noch andere Lösungsmittel oder Lösungsvermittler, wie Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran oder Diether von Polyolen, z.B.The acylation according to process variant a) is carried out according to known methods Methods carried out. It takes place, for example, by submitting the aqueous basic Solution of the freshly prepared starting compounds II and addition of the sulfonyl derivatives III. However, this does not exclude the possibility of other solvents or solubilizers such as ethers, e.g. diethyl ether or tetrahydrofuran or diether of polyols, e.g.

Dioxan oder Diglyme, oder Ketone, z.B. Aceton, oder Amide, z.B. Dimethylformamid, oder gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petrolether, oder weitere aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, zugesetzt werden. Ferner können die Säuren II, vorzugsweise in Form eines Salzes, auch in nicht wässerigen Lösungsmitteln, z.B. Ethern, Ketonen, Amiden, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, suspendiert und in Gegenwart von Basen mit den Sulfonylderivaten IEI, vorzugsweise den Sulfonylchloriden, zur Reaktion gebracht werden.Dioxane or diglyme, or ketones, e.g. acetone, or amides, e.g. dimethylformamide, or optionally halogenated hydrocarbons, e.g. methylene chloride, benzene, Toluene, cyclohexane, petroleum ether, or other aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide or acetonitrile, can be added. The acids II, preferably in Form of a salt, also in non-aqueous solvents, e.g. ethers, ketones, Amides, or optionally halogenated hydrocarbons, suspended and in Presence of bases with the sulfonyl derivatives IEI, preferably the sulfonyl chlorides, be made to react.

Basische Lösungen werden vorwiegend unter Verwendung von Alkalien, z.B.Basic solutions are mainly made using alkalis, e.g.

Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat hergestellt. Es können dazu jedoch auch die entsprechenden Erdalkalimetallverbindungen, z.B. Calcium- oder Bariumhydroxid, oder organische Basen, wie Tetramethylammoniumhydroxid, eingesetzt werden. Die eingesetzte Base muß geeignet sein, den pH-Wert der Lösung auf 7>2 bis 10, vorzugsweise 8 bis 9, einzustellen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, sonst ist die Art der eingesetzten Base von geringerer Bedeutung. Obwohl die basischen Lösungen im allgemeinen umgehend der Acylierung zugeführt werden, können sie bei Bedarf, z.B. zur Bereitung von Vorratslösungen, längere Zeit vor der Acylierung aufbereitet werden.Lithium, sodium or potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, or sodium Potassium carbonate produced. However, the corresponding alkaline earth metal compounds, e.g. calcium or barium hydroxide, or organic bases such as tetramethylammonium hydroxide, can be used. The base used must be suitable for the pH of the solution to 7> 2 to 10, preferably 8 to 9, to avoid undesired side reactions to be avoided, otherwise the type of base used is of less importance. Although the basic solutions are generally immediately fed to the acylation, you can prepare them for a longer period of time if necessary, e.g. to prepare stock solutions the acylation are processed.

Die Reaktionszeiten bzw. -temperaturen liegen im Bereich von 0,5 bis 10 Stunden bzw. 20 bis t000C; wird die Reaktion bei 50 bis 800C durchgeführt, ist sie im allgemeinen innerhalb 1 bis 2 Stunden abgeschlossen.The reaction times and temperatures are in the range from 0.5 to 10 hours or 20 to t000C; the reaction is carried out at 50 to 80C they are generally completed within 1 to 2 hours.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensweise b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Decarboxylierung wird z.B. durch Erhitzen auf Temperaturen von 150 bis 200°C ausgeführt. Neben der freien substituierten Malonsäure können auch ihre Salze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die frisch hergestellten substituierten Malonsäuren oder die Lösungen ihrer Salze ohne weitere Reinigung der Decarboxylierung unterworfen.The reaction according to procedure b) takes place according to known methods Methods. The decarboxylation is carried out, for example, by heating to temperatures of 150 Executed up to 200 ° C. In addition to the free substituted malonic acid, you can also use yours Salts, e.g. sodium, potassium or calcium salts can be used. Preferably the freshly prepared substituted malonic acids or their solutions Salts subjected to decarboxylation without further purification.

Die überführung der freien Säuren I in die Salze bzw. der Salze in die freien Säuren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Salze können beispielsweise gewonnen werden, indem man freie Säuren der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I**, I*** bZ bzw. I**** mit dem stöchiometrischen Äquivalent einer entsprechenden Base umsetzt oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Freie Säuren I werden durch Umsetzung der Salze mit tiineralsäuren, z.B. Salzsäure, und Aufarbeitung erhalten.The conversion of the free acids I into the salts or the salts in the free acids are carried out according to methods known to the person skilled in the art. Salts can for example are obtained by adding free acids of the general formula I or the embodiments I *, I **, I *** bZ or I **** with the stoichiometric equivalent of a corresponding Base converts or easily soluble salts by double conversion into poorly soluble Converted salts or any salts converted into pharmacologically acceptable salts. Free acids I are obtained by reacting the salts with mineral acids, e.g. hydrochloric acid, and work-up received.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren a) einzusetzenden Phenylalkansäuren II werden durch basische Hydrolyse entsprechender N-Niederalkyl-lactame IX in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien gewonnen, die durch Alkylierung der entsprechenden Lactame VIII mit Alkylierungsmitteln R3-V zugänglich sind. Die für die Herstellung der Phenylalkansäuren II (worin n = 2 ist) benötigten Tetrahydrochinolin-2-one (VIII, n = 2) werden durch Friedel-Crafts-Alkylierung von entsprechenden -Chlorpropionaniliden (V) erhalten. Die für Phenylalkansäuren II (worin n = 3, 4 oder 5 ist) benötigten 2-Aza-benzo-Ec]-cycloheptanone (VIII, n = 3) bzw. -cyclooctanone (VIII, n = 4) bzw. -cyclononanone (VIII, n = 5) werden durch Ringerweiterung entsprechender Benzo-[b]-cyclohexanone (VI, n = 3) bzw. -cycloheptanone (VI, n = 4) bzw. -cyclooctanone (VI, n = 5) hergestellt, z.B. mit Hilfe der Schmidt-Reaktion (mit Natriumazid) oder durch 8eckmann-Umiagerung (der entsprechenden Ketoxime VII). Es ergibt sich folgendes Reaktionsschema: Alternativ werden die Phenylalkansäuren II (n = 3, 4 oder 5) hergestellt durch Umsetzung von gegebenenfalls substituiertem 2-Nitrotoluol X mit einer Lithiumbase, z.B. n-Butyllithium, anschließende Reaktion mit einem w-Halogenalkancarbonsäureniederalkylester XI , worin Hal ein Chlor-oder Bromatom und R7 eine Niederalkylgruppe bedeutet, katalytische Hydrierung des Produktes XII (Umwandlung der Nitro- in eine Aminogruppe) und anschließende Alkylierung nach bekannten Methoden. Bei der Alkylierung wird die Estergruppe verseift, so daß man eine Lösung von II erhält, die unmittelbar weiter verwendet werden kann. The phenylalkanoic acids II to be used for process a) according to the invention are obtained by basic hydrolysis of corresponding N-lower alkyl lactams IX in aqueous or non-aqueous media, which can be obtained by alkylating the corresponding lactams VIII with alkylating agents R3-V. The tetrahydroquinolin-2-ones (VIII, n = 2) required for the preparation of the phenylalkanoic acids II (where n = 2) are obtained by Friedel-Crafts alkylation of corresponding -chloropropionanilides (V). The 2-aza-benzo-Ec] -cycloheptanones (VIII, n = 3) or -cyclooctanones (VIII, n = 4) or -cyclononanones (VIII , n = 5) are prepared by ring expansion of corresponding benzo- [b] -cyclohexanones (VI, n = 3) or -cycloheptanones (VI, n = 4) or -cyclooctanones (VI, n = 5), for example with the aid the Schmidt reaction (with sodium azide) or by Eckmann rearrangement (of the corresponding ketoximes VII). The following reaction scheme results: Alternatively, the phenylalkanoic acids II (n = 3, 4 or 5) are prepared by reacting optionally substituted 2-nitrotoluene X with a lithium base, for example n-butyllithium, then reacting with a w-haloalkanecarboxylic acid lower alkyl ester XI in which Hal is a chlorine or bromine atom and R7 denotes a lower alkyl group, catalytic hydrogenation of the product XII (conversion of the nitro group into an amino group) and subsequent alkylation by known methods. During the alkylation, the ester group is saponified, so that a solution of II is obtained which can be used further immediately.

Die Friedel-Crafts-Alkylierung der D-Chlorpropionanilide V bzw. die Ringerweiterung der Benzocycloalkanone VI zu den Lactamen VIII erfolgen nach bekannten Verfahren. Zur Alkylierung werden die Lactame VIII entweder unter Feuchtigkeitsausschluß in inerten Lösungsmitteln, wie Ethern, Dimethylformamid, Toluol, mit Natriumamid bzw. Natriumhydrid oder mit Natronlauge und anschließend mit den üblichen Alkylierungsmitteln R3-Y, worin R3 eine Niedrigalkylgruppe und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, umgesetzt. Als Alkylierungsmittel seien u.a. genannt Methyliodid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Ethyliodid, Propylbromid. Die N-Niederalkyllactame IX werden durch kräftiges Erhitzen in basischer Lösung (Temperaturen von 1000 bis 1600C, gegebenenfalls unter Einsatz eines Autoklaven) in die Ausgangsverbindungen II übergeführt. Zweckmäßigerweise werden die Verbindungen II nach Entfernen überschüssigen Lösungsmittels ohne Isolierung mit den Sulfonylderivaten III zu den erfindungsgemäßen Verbindungen weiter umgesetzt, da so unerwünschte Ausbeuteverluste vermieden werden. Ferner können die zur Hydrolyse der N-Niederalkyllactame IX eingesetzten basischen Lösungen gleichzeitig zur Neutralisation der bei der Acylierung freiwerdenden Halogenwasserstoffe dienen.The Friedel-Crafts alkylation of D-chloropropionanilides V or the Ring expansion of the benzocycloalkanones VI to the lactams VIII takes place according to known methods Procedure. For the alkylation, the lactams VIII are either with the exclusion of moisture in inert solvents such as ethers, dimethylformamide, toluene, with sodium amide or sodium hydride or with sodium hydroxide solution and then with the usual alkylating agents R3-Y, where R3 is a lower alkyl group and Y is a leaving group, implemented. The alkylating agents include methyl iodide, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, Ethyl iodide, propyl bromide. The N-lower alkyl lactams IX are obtained by vigorous heating in basic solution (temperatures from 1000 to 1600C, if necessary using an autoclave) converted into the starting compounds II. Appropriately the compounds II are after removal of excess solvent without isolation reacted further with the sulfonyl derivatives III to give the compounds according to the invention, since undesired yield losses are avoided in this way. They can also be used for hydrolysis the N-Niederalkyllactams IX used basic solutions at the same time for neutralization the hydrogen halides released during the acylation are used.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N-NiederalkyllactamiX in basischer Lösung hydrolysiert und mit einem SulfonylderivatlII acyliert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Säuren oder Salze ineinander überführt. The invention therefore also provides a method for production of the compounds I and their salts, which is characterized in that one N-NiederalkyllactamiX hydrolyzed in basic solution and treated with a sulfonyl derivative acylated and, if desired, subsequently obtained free acids or salts in one another convicted.

Diese vorteilhafte Ausführung schließt jedoch nicht aus, daß gewünschtenfalls die w-(2-Niederalkyl amino-phenyi )-alkansäuren 11 nach der Hydrolyse in Form der Salze isoliert werden und in einem gesonderten Schritt acyliert werden, wobei gegebenenfalls andere basische Lösungen eingesetzt werden. However, this advantageous embodiment does not preclude that, if desired the w- (2-lower alkyl aminophenyi) alkanoic acids 11 after hydrolysis in Form of the salts are isolated and acylated in a separate step, where appropriate, other basic solutions are used.

Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen I*, I**, I*** bzw.To produce the connections of the configurations I *, I **, I *** respectively.

I**** werden entsprechende Ausgangsmaterialien II*, II**, II*** bzw.I **** are corresponding starting materials II *, II **, II *** or

II****, II 1*, III**, III*** bzw. III****, IV*, IV**, IV*** bzw. IV****, IX*, IX**, IX*** bzw. IX****, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.II ****, II 1 *, III **, III *** or III ****, IV *, IV **, IV *** or IV ****, IX *, IX **, IX *** or IX ****, in which the substituents have the meaning given above have implemented.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzbaren Sulfonylderivate III sind dem Fachmann bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Unter den Säurehalogeniden III sind die -chloride bevorzugt. Die Ausgangsverbindungen IV für die Verfahrensvariante b) werden ebenfalls nach bekannten Verfahren erhalten. So werden sie beispielsweise durch Umsetzung von w-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl3-alkylverbindungen der allgemeinen Formel XIII worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und m die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine Fluchtgruppe bedeutet, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat,in Gegenwart basischer Kondensationsmittel und anschließende Verseifung des erhaltenen substituierten Malonesters gewonnen. Als Fluchtgruppe Z kommen die bei nucleophilen Substitutionen üblichen Fluchtgruppen, wie Halogenatome, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder Alkylsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, z.B. eine Mesyloxy-oder eine p-Tol-ylsulfonyloxygruppe, in Betracht. Die Reaktion der Verbindungen XIII mit den Dialkylmalonaten erfolgt nach üblichen Malonestersynthesen (vgl. Fieser und Fieser: Organische Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstraße Ei965]537); so werden beispielsweise die Verbindungen XIII in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen (vorzugsweise Ethanol), Amiden, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Dimethylsulfoxid oder mit dem Anion eines Dialkylmalonats umgesetzt. Das Anion des Dialkylmalonats wird vorzugsweise in situ hergestellt, z.B. aus Natriumethylat und Diethylmalonat. Es kann jedoch auch in Form eines vorher hergestellten Alkalimetallsalzes, z.B. als Natriummalonester, eingesetzt werden. Der erhaltene substituierte Malonester wird in üblicher Weise verseift, z.B. mit alkoholischem Kaliumhydroxid. Aus der so erhaltenen Lösung können die substituierte freie Malonsäure oder ihr Salz nach bekannten Methoden erhalten werden. Verseifung und erfindungsgemäße Decarboxylierung werden üblicherweise getrennt ausgeführt. Dies schließt jedoch ihre Durchführung als Eintopfreaktion nicht aus. Die Alkylverbindungen XIII werden aus den entsprechenden Benzoe- oder Essigsäuren oder nach der Verfahrensvariante a) erhaltenen Alkansäuren I nach an sich bekannten Methoden, durch Reduktion der -COOH-Gruppe zur -CH2-OH-Gruppe und deren anschließende Umwandlung in die -CH2-Z-Gruppe hergestellt. Die Reduktion der COOH-Gruppe kann beispielsweise mit Natriumhydridoborat in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zwischen 0° und 50 0C vorgenommen werden. Die Z-CH2-Gruppe (Z = Halogen) erhält man aus der HO-CH2-Gruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden oder Phosgen, jedoch ebenso durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren und deren konzentrierten wäßrigen Lösungen, wobei beliebige inerte Lösungsmittel in Anwendung kommen können. Die Umsetzung der HO-CH2-Gruppe in die Z-CH2-Gruppe, in der Z eine Sulfonyloxygruppe darstellt, erfolgt durch Reaktion mit Alkansulfonyl- oder Benzolsulfonylhalogeniden, z.B.The sulfonyl derivatives III which can be used for the process according to the invention are known to the person skilled in the art or can be prepared by known processes. Among the acid halides III, the chlorides are preferred. The starting compounds IV for process variant b) are likewise obtained by known processes. For example, by reacting w-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl3-alkyl compounds of the general formula XIII wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6 and m have the meaning given above and Z is a leaving group, obtained with a dialkyl malonate, preferably a di-lower alkyl malonate, in the presence of basic condensing agents and subsequent saponification of the substituted malonic ester obtained. As the leaving group Z, the leaving groups customary in nucleophilic substitutions, such as halogen atoms, for example a chlorine or bromine atom, or alkylsulfonyloxy or benzenesulfonyloxy groups, for example a mesyloxy or a p-tol-ylsulfonyloxy group, come into consideration. The reaction of the compounds XIII with the dialkyl malonates takes place by customary malonic ester syntheses (cf. Fieser and Fieser: Organische Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim / Bergstrasse Ei965] 537); for example, the compounds XIII are reacted in anhydrous solvents such as lower alkanols (preferably ethanol), amides, optionally halogenated hydrocarbons, ethers, dimethyl sulfoxide or with the anion of a dialkyl malonate. The anion of the dialkyl malonate is preferably produced in situ, for example from sodium ethylate and diethyl malonate. However, it can also be used in the form of a previously prepared alkali metal salt, for example as sodium malonic ester. The substituted malonic ester obtained is saponified in the usual way, for example with alcoholic potassium hydroxide. The substituted free malonic acid or its salt can be obtained from the solution thus obtained by known methods. Saponification and decarboxylation according to the invention are usually carried out separately. However, this does not exclude their implementation as a one-pot reaction. The alkyl compounds XIII are obtained from the corresponding benzoic or acetic acids or alkanoic acids I obtained according to process variant a) by methods known per se, by reducing the -COOH group to the -CH2-OH group and then converting it to the -CH2-Z -Group made. The COOH group can be reduced, for example, with sodium hydridoborate in anhydrous or water-containing solvents between 0 ° and 50 ° C. The Z-CH2 group (Z = halogen) is obtained from the HO-CH2 group, for example, by reaction with sulfur or phosphorus halides or phosgene, but also by reaction with hydrohalic acids and their concentrated aqueous solutions, any inert solvent being used can. The conversion of the HO-CH2 group into the Z-CH2 group, in which Z represents a sulfonyloxy group, is carried out by reaction with alkanesulfonyl or benzenesulfonyl halides, e.g.

Mesylchlorid oder p-Toluolsulfonylbromid, nach üblichen Verfahren, bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln, wie Toluol, in Gegenwart eines Protonenacceptors.Mesyl chloride or p-toluenesulfonyl bromide, according to conventional methods, preferably in aprotic solvents, such as toluene, in the presence of a proton acceptor.

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Die Angabe der Temperaturen erfolgt in °C, Fp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp.The following examples serve to illustrate the invention. The temperatures are stated in ° C., mp means melting point, bp.

Siedepunkt (bei ... Torr).Boiling point (at ... Torr).

Beispiele Beispiel 1 4-E2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenylj-buttersäure R3 = R4 = -CH3, R5 = R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) 4,5 g 2-Aza-2-methyl-benzoEc]-cycloheptanon und 6,4 g Kaliumhydroxid werden in 15 ml Ethylenglycolmonoethylether gelöst und in einem Glasautoklaven 6 Stunden auf 150° erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 250 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,5 gebracht und mit 10 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach Zugabe von 4,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wird die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 90-100° erhitzt. Anschließendes Ansäuern, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase, Trocknen und Einengen ergibt 7 g zähes U1, das aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert wird zu 6,5 g 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, Fp. 115-116°. Examples Example 1 4-E2- (N-methyl-4-methylbenzenesulfonamido) -phenylj-butyric acid R3 = R4 = -CH3, R5 = R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) 4.5 g of 2-aza-2-methyl-benzoEc] -cycloheptanone and 6.4 g of potassium hydroxide are dissolved in 15 ml of ethylene glycol monoethyl ether and heated to 150 ° in a glass autoclave for 6 hours. After cooling, the mixture becomes mixed with 250 ml of water and extracted several times with diethyl ether. The watery one Phase is brought to pH 8.5 with dilute hydrochloric acid and with 10 g of sodium hydrogen carbonate offset. After adding 4.8 g of p-toluenesulfonyl chloride, the mixture is under Stirring heated to 90-100 ° for 2 hours. Subsequent acidification, extraction with methylene chloride, Washing the organic phase, drying and concentrating gives 7 g of viscous U1, which from Ethyl acetate / petroleum ether is crystallized to give 6.5 g of 4- [2- (N-methyl-4-methylbenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid, 115-116 °.

b) 30,0 g a-Tetralonoxim werden in 100 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung langsam mit 100 ml Phosphoroxidchlorid in 250 ml Pyridin versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0° gerührt, dann wird die Lösung mit 300 ml Chloroform verdünnt. Das Gemisch wird vorsichtig auf 1 kg Eis und 400 ml konzentrierte Salzsäure gegossen (heftige Reaktion!). Nach Rühren bis zur Beendigung der Reaktion wird die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit 3mal 300 ml Chloroform extrahiert; die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 17,4 g (59 % d.Th.) 2-Aza-benzoEc]-cycloheptanon (Fp. 141-1420).b) 30.0 g of a-tetralone oxime are dissolved in 100 ml of pyridine and taken under Ice cooling slowly mixed with 100 ml of phosphorus oxychloride in 250 ml of pyridine. It is stirred for 2 hours at 0 °, then the solution is diluted with 300 ml of chloroform. The mixture is carefully poured onto 1 kg of ice and 400 ml of concentrated hydrochloric acid (violent reaction!). After stirring until the reaction is complete, the organic Phase separated. The aqueous phase is extracted with 3 times 300 ml of chloroform; the combined extracts are dried over sodium sulfate, concentrated and extracted Recrystallized ethanol. Yield 17.4 g (59% of theory) of 2-aza-benzoEc] -cycloheptanone (M.p. 141-1420).

Dieses wird in 200 ml Dimethylformamid/Toluol (1:1) gelöst; nach Zugabe von 3,6 g Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach werden 8,4 g Dimethylsulfat zugegeben und 1 Stunde auf 500 erwärmt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 800 ml Wasser und 30 ml 2 N Natronlauge versetzt, 10 Minuten gerührt und dann mit 2 N Salzsäure angesäuert. Extraktion mit Essigsäureethylester (4mal 300 ml), Trocknen und Einengen ergibt einen festen Rückstand, der aus Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) umkristallisiert wird und 17,1 g 2-Aza-2-methyl-benzotc]-cycloheptanon (Ausbeute 90 % d.Th.) als zähes U1 ergibt. This is dissolved in 200 ml of dimethylformamide / toluene (1: 1); after Addition of 3.6 g of sodium hydride (80% in paraffin oil) is made for 30 minutes at room temperature stirred, then 8.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is heated to 500 for 1 hour. After cooling, the mixture is washed with 800 ml of water and 30 ml of 2 N Sodium hydroxide solution is added, the mixture is stirred for 10 minutes and then acidified with 2N hydrochloric acid. Extraction with ethyl acetate (4 times 300 ml), drying and concentration results a solid residue which recrystallizes from ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) and 17.1 g of 2-aza-2-methyl-benzotc] -cycloheptanone (yield 90% of theory) as tough U1 results.

Beispiel 2 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 - R6 = -H, n = 3 Analog zu Beispiel 1 werden 4,5 g 2-Aza-2-methyl-benzo[c]-cycloheptanon mit Kaliumhydroxid hydrolysiert und anschließend in gepufferter Lösung mit 6,1 g 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Umkristallisation erhält man 3,1 g der Titelverbindung, Fp. 113-114°.Example 2 4- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 - R6 = -H, n = 3 Analogously to Example 1, 4.5 g of 2-aza-2-methyl-benzo [c] -cycloheptanone hydrolyzed with potassium hydroxide and then reacted in buffered solution with 6.1 g of 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride. To Working up and recrystallization gives 3.1 g of the title compound, melting point 113-114 °.

Beispiel 3 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 4,5 g 2-Aza-2-methyl-benzo[c]-cycloheptanon werden in 100 ml 6 N-Natronlauge 60 Stunden am Rückfluß erhitzt; nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N-Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und auf 500 erwärmt. Nach Zugabe von 6,1 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid wird durch Zutropfen von 1 N-Natronlauge (ca. 1 Stunde) und Rühren der pH zwischen 8 und 9 gehalten. Es wird noch 20 Minuten auf 800 erhitzt und danach wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 3,6 g 4-C2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, Fp. 127-129°.Example 3 4- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 4.5 g of 2-aza-2-methyl-benzo [c] -cycloheptanone are refluxed for 60 hours in 100 ml of 6N sodium hydroxide solution; after cooling down diluted with water and washed with diethyl ether. The aqueous solution is with 2 N hydrochloric acid adjusted to pH 8.5 and heated to 500. After adding 6.1 g 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride is added dropwise with 1N sodium hydroxide solution (approx Hour) and stirring, the pH is kept between 8 and 9. It will be on for another 20 minutes 800 heated and then worked up as in Example 1. 3.6 g of 4-C2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid are obtained, 127-129 °.

Beispiel 4 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 3 Analog zu Beispiel t, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man nach Aufarbeiten und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether 4,9 g 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, Fp. 133-135° (Ausbeute 53 % d.Th.).Example 4 4- [2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 3 Analogous to example t, however using 4-chlorobenzenesulfonyl chloride, are obtained after working up and Recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether 4.9 g of 4- [2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid, Mp. 133-135 ° (yield 53% of theory).

Beispiel 5 3-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure R³ = R4 = -CH3, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 2 a) Eine gemäß b) frisch hergestellte wäßrig-basische Lösung von Methylamino)-phenyl]-propionsäure wird mit 2 N Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt. Nach Zugabe von 12,2 g 4-p-Toluolsulfonylchlorid und 25 g Natriumhydrogencarbonat wird 2 Stunden auf 900 erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt 14 g der Titelverbindung, Fp. 125-126°.Example 5 3- [2- (N-Methyl-4-methylbenzenesulfonamido) -phenyl] -propionic acid R³ = R4 = -CH3, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 2 a) A freshly prepared according to b) Aqueous basic solution of methylamino) phenyl] propionic acid is treated with 2N hydrochloric acid adjusted to pH 8.5. After adding 12.2 g of 4-p-toluenesulfonyl chloride and 25 g of sodium hydrogen carbonate is heated to 900 for 2 hours. Work-up analogous to the example 1 gives 14 g of the title compound, melting point 125-126 °.

b) 10,4 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on werden mit 12,2 g Kaliumhydroxid in 45 ml Ethylenglykolmonoethylether 3,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen. Die frisch bereitete Lösung wird ohne weitere Aufarbeitung unter a) eingesetzt.b) 10.4 g of N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one with 12.2 g of potassium hydroxide in 45 ml of ethylene glycol monoethyl ether heated to reflux for 3.5 hours. After cooling, it is diluted with 400 ml of water and twice with 200 ml of diethyl ether each time extracted. The organic extracts are discarded. The freshly prepared solution is used under a) without further work-up.

Beispiel 6 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 2 Analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, Fp. 158-160° (Ausbeute 26 % d.Th.).Example 6 3- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 2 Analogous to Example 5, but below Using 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride, 3- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid is obtained, Mp. 158-160 ° (yield 26% of theory).

Beispiel 7 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 = R6 = -H, n = 2 Analog zu Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 10,4 g 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, Fp. 181-182° (Ausbeute 45 % d.Th.).Example 7 3- [2- (N-Methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 = R6 = -H, n = 2 Analogous to Example 5, but using 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride, 10.4 g of 3- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid are obtained, Mp. 181-182 ° (yield 45% of theory).

Beispiel 8 3-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 Analog zu Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 10,6 g der Titelverbindung, Fp. 147-149°.Example 8 3- [2- (N-Methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 Analogous to Example 5, but using 4-chlorobenzenesulfonyl chloride, 10.6 g of the title compound are obtained, M.p. 147-149 °.

Beispiel 9 4-[5-Methoxy-2-(N-methyl-4-brombenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure R1 = -OCH3, R3 = -CH3, R = -Br, R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) Zu der gemäß b) erhaltenen wäßrig-basischen Lösung gibt man 8,3 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid und erhitzt 2 Stunden auf 2000. Aufarbeitung analog Beispiel 1 führt zu 6,9 g der Titelverbindung (zähes U1).Example 9 4- [5-Methoxy-2- (N-methyl-4-bromobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid R1 = -OCH3, R3 = -CH3, R = -Br, R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) To that obtained according to b) 8.3 g of 4-bromobenzenesulfonyl chloride are added to the aqueous-basic solution and the mixture is heated 2 Hours to 2000. Working up as in Example 1 leads to 6.9 g of the title compound (tough U1).

b) Schmidt-Reaktion: 4 g Natriumazid werden portionsweise zu 8,3 g 7-Methoxyl-tetralon in 35 ml Eisessig zugegeben. Anschließend tropft man 17 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, ohne daß die Temperatur 400 übersteigt; dann wird auf Eis gegossen und mit 2 N Natronlauge neutralisiert. Die sich abscheidende Kristallmasse wird abgetrennt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 6,4 g 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrol-H-l-benzazepin-2-on (Fp. 137-138°).b) Schmidt reaction: 4 g of sodium azide are added in portions to 8.3 g 7-methoxyl-tetralone in 35 ml of glacial acetic acid was added. 17 ml of concentrated product are then added dropwise Sulfuric acid without the temperature exceeding 400; then it is poured onto ice and neutralized with 2 N sodium hydroxide solution. The precipitating crystal mass is separated and recrystallized from ethyl acetate. 6.4 g of 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrol-H-1-benzazepin-2-one are obtained (M.p. 137-138 °).

Methylierung: Das durch Schmidt-Reaktion erhaltene Benzazepinon wird analog Beispiel 1 b) mit Natriumhydrid und Dimethylsulfat N-methyliert. Methylation: The benzazepinone obtained by Schmidt reaction is analogously to Example 1 b) N-methylated with sodium hydride and dimethyl sulfate.

Nach Aufarbeitung ergeben sich 6,8 g 8-Methoxy-l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-H-l-benzazepin-2-on. After working up, 6.8 g of 8-methoxy-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-1-benzazepin-2-one are obtained.

Hydrolyse: Das durch N-Methylierung erhaltene Methylbenzazepinon wird gemäß Beispiel 1 b) mit überschüssigem Kaliumhydroxid in Ethylenglykolmonoethylether hydrolysiert, aufgearbeitet und als wäßrig-basische Lösung (pH 8,5) in a) eingesetzt. Hydrolysis: The methylbenzazepinone obtained by N-methylation is according to Example 1 b) with excess potassium hydroxide in ethylene glycol monoethyl ether hydrolyzed, worked up and used as an aqueous-basic solution (pH 8.5) in a).

Beispiel 10 3-[5-Chlor-2-(N-methyl-2,5-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure = R4 = R5 = -C1, R3 = -CH3, R2 = R6 = -H, n = 2 a) 10,2 g 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on werden analog zu Beispiel 1 a) hydrolysiert und bei pH 8,5 nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat mit 11,4 g 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid behandelt.Example 10 3- [5-Chloro-2- (N-methyl-2,5-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid = R4 = R5 = -C1, R3 = -CH3, R2 = R6 = -H, n = 2 a) 10.2 g of 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are hydrolyzed analogously to Example 1 a) and at pH 8.5 after addition of sodium hydrogen carbonate treated with 11.4 g of 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride.

Nach Aufarbeitung erhält man 4,5 g der Titelverbindung, die während 4 Wochen nicht kristallisiert werden kann. After work-up, 4.5 g of the title compound are obtained, which during Can not be crystallized for 4 weeks.

b) 17,6 g 3-Chlorpropion-4-chloranilid werden zusammen mit 32,4 g Aluminiumchlorid 3 Stunden auf 1100 erhitzt. Die noch heiße Flüssigkeit wird mit 600 ml Eiswasser verrührt. Nach Versetzen mit 20 ml 2 N Salzsäure wird dreimal mit je 200 ml Essigsäureethylester extrahiert.b) 17.6 g of 3-chloropropion-4-chloroanilide are added together with 32.4 g Aluminum chloride heated to 1100 for 3 hours. The liquid is still hot 600 ml of ice water stirred. After adding 20 ml of 2N hydrochloric acid, it is mixed with three times extracted 200 ml of ethyl acetate each time.

Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen und Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) ergibt 10,2 g 6-Chlor-1,2',3,4-tetrahydrochinolin-2-on (Ausbeute 70 % d.Th.), Fp. 165-167°. Drying the organic phase over sodium sulfate, concentrating and recrystallizing from ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) gives 10.2 g of 6-chloro-1,2 ', 3,4-tetrahydroquinolin-2-one (Yield 70% of theory), melting point 165-167 °.

Beispiel 11 3-[5-Methyl-2-(N-ethyl-4-fluorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure R1 = -CH3, R3 = -CH2-CH3, R4 = -F, R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 a) Analog zu Beispiel 1 a) hydrolysiert man 9,4 g 1-Ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit Kaliumhydroxid in einem Autoklaven bei 150°. Nach Entfernen neutraler Bestandteile und Einstellen des pH auf 8,5 wird mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid acyliert. Nach Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung als erstarrtes O1.Example 11 3- [5-Methyl-2- (N-ethyl-4-fluorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid R1 = -CH3, R3 = -CH2-CH3, R4 = -F, R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 a) Analogous to the example 1 a) one hydrolyzes 9.4 g of 1-ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one with Potassium hydroxide in an autoclave at 150 °. After removing neutral components and adjusting the pH to 8.5 is acylated with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride. To Working up, the title compound is obtained as solidified O1.

b) Zu 9,6 g 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on in 150 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 1,4 g Benzyltriethylammoniumchlorid (TEBA) und ein Lösung von 12 g Natronlauge in 12 ml Wasser. Nach 20 Minuten werden 23,2 g Diethylsulfat langsam dazugetropft; man läßt 20 Stunden rühren, davon die letzten 4 Stunden unter Rückfluß. Durch Zugabe von 100 ml 4 n Natronlauge wird überschüssiges Diethylsulfat zersetzt.b) To 9.6 g of 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one in 150 ml of methylene chloride 1.4 g of benzyltriethylammonium chloride (TEBA) and a solution are added with stirring of 12 g of sodium hydroxide solution in 12 ml of water. After 20 minutes, 23.2 g of diethyl sulfate are added slowly added dropwise; the mixture is left to stir for 20 hours, of which the last 4 hours are below Reflux. Excess diethyl sulfate is removed by adding 100 ml of 4N sodium hydroxide solution decomposed.

Darauf wird angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. It is then acidified and extracted several times with methylene chloride.

Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel; Methylenchlorid). Man erhält 9,4 g 1-Ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on als U1 (83 % d.Th.). After drying and evaporation of the organic phase, the residue becomes chromatographed on silica gel (mobile phase; methylene chloride). 9.4 g of 1-ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are obtained as U1 (83% of theory).

Beispiel 12 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 a) 12,5 g 2-[2-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyl]-malonsäure werden 2,5 Stunden auf 1700 erhitzt, wobei Kohlendioxid abgespalten wird. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und ergibt nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) 4,8 g (42 % d.Th.) der Titelverbindung, Fp. 127-1290 b) 40,7 g 2-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-essigsäure werden mit 35 g Oxalylchlorid in Toluol 2 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dioxan aufgenommen und zu 4,2 g Natriumborhydrid in 100 ml Dioxan getropft.Example 12 4- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 a) 12.5 g of 2- [2- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) - phenyl] ethyl] malonic acid are heated to 1700 for 2.5 hours, with carbon dioxide being split off. The residue is purified by chromatography and yields after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) 4.8 g (42% of theory) of the title compound, melting point 127-1290 b) 40.7 g of 2- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl3- acetic acid are stirred with 35 g of oxalyl chloride in toluene for 2 hours and then in vacuo evaporated. The residue is taken up in 150 ml of dioxane and added to 4.2 g of sodium borohydride dropped into 100 ml of dioxane.

Danach wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt und anschließend im Eisbad 2 N Salzsäure bis zum Abklingen der Gasentwicklung zugegeben. Extraktive Aufarbeitung mit Diethylether ergibt 34,6 g 2- 2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethanol als U1, das ohne Reinigung in 200 ml Toluol mit 80 g Pyridin und 35,5 g Tosylchlorid zum Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyltosylat umgesetzt wird (20 Stunden Rühren bei 500); die Ausbeute nach chromatographischer Reinigung an Silicagel mit Methylenchlorid beträgt 16,4 g (31 % d.Th.). It is then heated to 1000 for 5 hours and then in an ice bath 2 N hydrochloric acid was added until the evolution of gas had subsided. Extractive work-up with diethyl ether gives 34.6 g of 2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] ethanol as U1, which without purification in 200 ml of toluene with 80 g of pyridine and 35.5 g of tosyl chloride is converted to methyl 3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] ethyl tosylate (20 Stirring at 500 hours); the yield after chromatographic purification on silica gel with methylene chloride is 16.4 g (31% of theory).

Dieses Tosylat wird in 160 ml Ethanol zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 120 ml Ethanol und 12 g Diethylmalonat getropft; anschließend wird 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung durch Extraktion mit Methylenchlorid und chromatographische Reinigung über Kieselgel mit Chloroform ergeben 14,5 g Diethyl-2-[2-[2-N-methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-ethyl3-malonat (89 X d.Th.) als U1. 14,2 g des Uls werden in 150 ml Toluol gelöst und mit 1,9 g Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol versetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird die 2-02-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyl}-malonsäure durch Ansäuern und durch Extraktion mit Chloroform als U1 isoliert. This tosylate is converted into a solution of 1.5 g of sodium in 160 ml of ethanol added dropwise to 120 ml of ethanol and 12 g of diethyl malonate; then it will be 24 hours heated to reflux. Work-up by extraction with methylene chloride and chromatographic Purification over silica gel with chloroform gives 14.5 g of diethyl 2- [2- [2-N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl3-ethyl3-malonate (89 X d.Th.) as U1. 14.2 g of the Ul are dissolved in 150 ml of toluene and 1.9 g Potassium hydroxide in 40 ml of methanol was added. After stirring for 4 days at room temperature 2-02- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -ethyl} -malonic acid isolated as U1 by acidification and extraction with chloroform.

Beispiel 13 5-2-(N-Methyl-2-chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonamido)-phenyl3-valeriansäure R³ = -CH3, R4 = -Cl, R5 = -CF3, R¹ = R² = R6 = -H, n = 4 a) Die nach b) erhaltene Lösung wird analog Beispiel 1 a) mit 14,5 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei die Einhaltung eines schwach basischen Milieus durch einen Oberschuß an Natriumhydrogencarbonat gewährleistet wird. Nach Aufarbeitung resultieren 13,2 g der Titelverbindung (60 % d.Th.).Example 13 5-2- (N-Methyl-2-chloro-5-trifluoromethylbenzenesulfonamido) -phenyl-3-valeric acid R³ = -CH3, R4 = -Cl, R5 = -CF3, R¹ = R² = R6 = -H, n = 4 a) The one obtained according to b) Solution is analogous to Example 1 a) with 14.5 g of 2-chloro-5-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride implemented, with the observance of a weakly basic environment by an excess of sodium hydrogen carbonate is guaranteed. After working up, the result is 13.2 g of the title compound (60% of theory).

b) Analog Beispiel 9 b) werden 11,5 g Benzo-Eb]-suberon nach Schmidt zum Lactam ringerweitert und anschließend am Stickstoff methyliert; man erhält 8,5 g 2-Aza-2-methylbenzoEc]-cyclooctanon als 51 (Gesamtausbeute 73 % d.Th.). Dieses wird in Ethylenglykolmonoethylether mit Natriumhydroxid zu 5-(2-N-Methylaminophenyl )-valeriansäure hydrolysiert; die wäßrig-basische Lösung wird in a) eingesetzt.b) Analogously to Example 9 b), 11.5 g of benzo-Eb] suberone according to Schmidt are obtained expanded to lactam and then methylated on nitrogen; one obtains 8.5 g of 2-aza-2-methylbenzoEc] cyclooctanone as 51 (overall yield 73% of theory). This becomes 5- (2-N-methylaminophenyl) in ethylene glycol monoethyl ether with sodium hydroxide ) -valeric acid hydrolyzed; the aqueous-basic solution is used in a).

Beispiel 14 Ampullen mit 600 mg 3-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, Chargengröße 250 kg, werden wie folgt hergestellt: Es werden 25 kg 1,2-Propylenglykol und 150 kg aqua bidestillata vorgelegt, 15 kg 3-t2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure zugegeben und anschließend langsam, unter Rühren, ca. 12 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit verdünnter Salzsäure der pH auf 7,5 - 8,0 eingestellt. 0,0625 kg Natriumpyrosulfit werden zugegeben, und die Mischung wird gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und bei 1200 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.Example 14 ampoules with 600 mg of 3-E2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid, Batch size 250 kg, are produced as follows: 25 kg of 1,2-propylene glycol are produced and 150 kg of aqua bidestillata, 15 kg of 3-t2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid added and then slowly, with stirring, approx. 12 kg sodium hydroxide solution (10% by weight NaOH) was added. When everything has dissolved, the pH is adjusted with dilute hydrochloric acid set to 7.5 - 8.0. 0.0625 kg of sodium pyrosulfite are added and the Mixture is stirred until everything has dissolved. With aqua bidestillata, 250 kg filled up. The solution is filled into 10 ml ampoules and stored at 1200 for 30 minutes sterilized in an autoclave.

Beispiel 15 Ampullen mit 600 mg 4-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenylI-buttersäure, Chargengröße 250 kg, werden wie folgt hergestellt: 50 kg 1,2-Propylenglykol und 150 kg aqua bidestillata werden vorgelegt.Example 15 ampoules with 600 mg 4-E2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) -phenylI-butyric acid, Batch size 250 kg, are produced as follows: 50 kg 1,2-propylene glycol and 150 kg of aqua bidestillata are presented.

Dann werden unter Rühren 15 kg 4-L2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure zugegeben. Anschließend werden ca. 12 kg 10-%ige Natronlauge hinzugegeben, und dann wird die Lösung mit verdünnter Salz- säure auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wirdin 10 ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 1200 im Autoklaven sterilisiert.Then, while stirring, 15 kg of 4-L2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid are added admitted. Then about 12 kg of 10% sodium hydroxide solution are added, and then the solution is washed with dilute salt acid to pH 8.0 set. With aqua bidestillata it is added to 250 kg. The solution will be in 10 ml-ampoules filled and sterilized for 30 minutes at 1200 in the autoclave.

Beispiel 16 Tabletten mit 50 mg 3-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure werden wie folgt hergestellt: 25 kg 3-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-propionsäure, 25 kg Xylit und 26 kg Calciumphosphat werden mit 2,5 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ~25 000; MG = Molekulargewicht) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden 8 kg Carboxymethylcellulose, 2,5 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 6 kg.Example 16 Tablets containing 50 mg of 3-E2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] propionic acid are produced as follows: 25 kg 3-E2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl3-propionic acid, 25 kg of xylitol and 26 kg of calcium phosphate are mixed with 2.5 kg of polyvinylpyrrolidone (MG ~ 25,000; MG = molecular weight) granulated in approx. 6 l of water. The granules will be sifted through a sieve of 1.25 mm mesh size and after drying it will be used 8 kg of carboxymethyl cellulose, 2.5 kg of talc and 1 kg of magnesium stearate were added. The dry granules are compressed to tablets 8 mm in diameter and 250 mg in weight and a hardness of 5 - 6 kg.

Beispiel 17 Tabletten mit 100 mg 4-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure werden wie folgt hergestellt: 40 kg 4-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 24 kg Xylit und 16 kg Calciumphosphat werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG-25 000) in ungefähr 5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tablatten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 kg verpreßt.Example 17 Tablets containing 100 mg of 4-E2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid are produced as follows: 40 kg 4-E2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid, 24 kg of xylitol and 16 kg of calcium phosphate are mixed with 4 kg of polyvinylpyrrolidone (MG-25 000) in about 5.5 l of water and granulated through a sieve of 1.25 mm mesh size pressed. After drying, 10 kg of carboxymethyl cellulose, 4 kg of talc and 2 kg of magnesium stearate were added. The granulate becomes too large on an eccentric machine Compressed tablets with a diameter of 9 mm, a weight of 250 mg and a hardness of 4 - 5 kg.

Beispiel 18 Tabletten mit 300 mg 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure werden wie folgt hergestellt: 60 kg 3-E2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 12 kg Xylit und 8 kg Calciumphosphat werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG~ 25 000) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6 - 7 kg verpreßt.Example 18 Tablets containing 300 mg of 3- [2- (N-methyl-2,4-dichloro-benzenesulfonamido) -phenyl] -propionic acid are produced as follows: 60 kg 3-E2- (N-methyl-2,4-dichloro-benzenesulfonamido) -phenyl] -propionic acid, 12 kg xylitol and 8 kg calcium phosphate are mixed with 4 kg polyvinylpyrrolidone (MW ~ 25 000) in about 6 l of water and granulated through a sieve of 1.25 mm mesh size pressed. After drying, 10 kg of carboxymethyl cellulose, 4 kg of talc and 2 kg of magnesium stearate were added. on that will be for a rotary machine Granules to form tablets with a diameter of 11 mm, a weight of 500 mg and a hardness of 6 - 7 kg pressed.

Beispiel 19 10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg 4-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenylj-buttersäure, 495 mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.Example 19 10,000 capsules with an active ingredient content of 50 mg of 4-E2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid are made from the following ingredients: 500 g 4- [2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) -phenylj-butyric acid, 495 microcrystalline cellulose and 5 g of amorphous silica are mixed well and Filled in size 4 hard gelatine capsules.

Beispiel 20 10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 495 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.Example 20 10,000 capsules with an active ingredient content of 50 mg 4- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid are made from the following ingredients: 500 g 4- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) phenyl] butyric acid, 495 g of microcrystalline cellulose and 5 g of amorphous silica are mixed well and filled in size 4 hard gelatine capsules.

PHARMAKOLOGIE Die erfindungsgemäßen w-E2-(N-Niederal kyl -s u7 fonami do ) -phenyll -al kan -säuren hemmen die Glucosebildung in der Leber und senken den Blutglukosespiegel, wobei sie sich in ihrer chemischen Struktur und ihrer Wirkungsweise grundlegend von pankeaswirksamen, betacytotropen Substanzen (z.B. PHARMACOLOGY The w-E2- (N-lower alkyl -s u7 fonami do) -phenyll -al kan -acids inhibit the formation of glucose in the liver and reduce it the blood glucose level, whereby they differ in their chemical structure and their mode of action fundamentally of pankeas-active, betacytotropic substances (e.g.

Sulfonylharnstoffen) durch ihre extrapankreatische, insbesondere hepatische Wirkung unterscheiden und extrapankreatisch wirkenden Handelspräparaten (z.B. Buformin und Phenformin) überlegen erweisen.Sulfonylureas) by their extrapancreatic, especially hepatic Differentiate effect and extrapancreatic commercial preparations (e.g. Buformin and phenformin) prove superior.

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zuzuordnen ist: Lfd. Nr. Name der Verbindung 1 Buformin 2 Phenformin 3 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure 4 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure 5 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure 6 4-C2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure In Tabelle 1 werden Untersuchungen des Einflusses von Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Glucosebildung der isoliert perfundierten Rattenleber wiedergegeben.In Spalte A wird die durch Substanzzugabe (0,20 mmol/l) zum Perfusionsmedium der isoliert perfundierten Rattenleber maximal erreichbare Hemmung der Gluoosebildung aus Lactat/Pyruvat angegeben. Die Werte in Spalte B (ID50 in mmol/l) stellen die aus der Dosis-Wirkungs-Kurve graphisch ermittelten Substanzkonzentrationen im Perfusat dar, die eine 50 %ige Hemmung der Glucosebildung in der Leber bewirken.The compounds examined are listed in the table below identified by a sequential number, which can be assigned as follows: Serial. No. Name of the compound 1 Buformin 2 Phenformin 3 4- [2- (N-Methyl-4-methylbenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid 4 4- [2- (N-methyl-2,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid 5 4- [2- (N-methyl-3,4-dichlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid 6 4-C2- (N-methyl-4-chlorobenzenesulfonamido) -phenyl] -butyric acid In Table 1 are Investigations into the influence of representatives of the compounds according to the invention on the glucose formation of the isolated perfused rat liver in column A is isolated by adding substance (0.20 mmol / l) to the perfusion medium perfused rat liver maximum achievable inhibition of gluose formation from lactate / pyruvate specified. The values in column B (ID50 in mmol / l) represent those from the dose-effect curve graphically determined substance concentrations in the perfusate represent a 50% Effect inhibition of glucose production in the liver.

Tabelle I Verbindung Glucosebildung Nr. (Leber, in vitro) Hemmung (in %) 1D50 (mmol/l) A B 1 1 2 2 3 84 0,055 4 93 0,035 5 100 0,021 6 94 0,025 Spalte A = Maximale Hemmung (in %) der Glucosebildung aus Lactat/Pyruvat an der isoliert perfundierten Rattenleber durch 0,20 mmol/l Substanz im Perfusionsmedium.Table I. Connection glucose formation No. (liver, in vitro) Inhibition (in%) 1D50 (mmol / l) AWAY 1 1 2 2 3 84 0.055 4 93 0.035 5 100 0.021 6 94 0.025 Column A = maximum inhibition (in%) of glucose formation from lactate / pyruvate on the isolated perfused rat liver by 0.20 mmol / l substance in the perfusion medium.

Spalte B = Konzentration, die eine 50 %ige Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat bewirkt.Column B = concentration that inhibits glucose formation by 50% from lactate and pyruvate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Vergleichsverbindungen durch eine wesentlich stärkere Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat in der Leber aus. Während Buformin und Phenformin keine Hemmung bewirken, lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmeffekte bis zu ca. 100 % erzielen.The compounds according to the invention are distinguished from the comparison compounds by a much stronger inhibition of the glucose formation from lactate and pyruvate in the liver. While Buformin and Phenformin do not cause any inhibition, leave Inhibiting effects of up to about 100% can be achieved with the compounds according to the invention.

Die Hemmung der Glucosebildung an der isoliert perfundierten Rattenleber wurde nach folgender Methode untersucht: Zur Verwendung kommen junge männliche Sprague-Dawley-Ratten (160-200 g).The inhibition of glucose formation in the isolated perfused rat liver was investigated by the following method: Young male Sprague-Dawley rats are used (160-200 g).

Den Tieren wird 20 bis 22 Stunden vor der Operation das Futter entzogen. Wasseraufnahme erfolgt ad libitum. Operation und Perfusion der Leber erfolgen nach der Technik von R.Scholz et al, EEur.J.Biochem. The animals are deprived of food 20 to 22 hours before the operation. Water intake takes place ad libitum. Operation and perfusion of the liver are performed after the technique of R.Scholz et al, EEur.J.Biochem.

38(1973)64-72). Als Perfusionsflüssigkeit wird Krebs-Henseleit-Bicarbonat-Puffer (pH 7,4), der mit einer Sauerstoff/Kohlendioxid-Mischung (95/5) gesättigt ist und 1,6 mmol/l L-Lactate und 0,2 rimol/l Pyruvat enthält, verwandt. Die Perfusionsflüssigkeit wird über eine in die Pfortader eingeführte Kanüle in die Leber gepumpt. Die austretende Perfusionsflüssigkeit wird über eine in die Vena cava eingeführte Kanüle gesammelt und-dann an einer Sauerstoffelektrode vorbeigeleitet. Die Leber wird ca. 2 Stunden perfundiert. Die Testverbindungen werden von der 32. bis 80. Minute der Perfusion in steigender Konzentration (0,02, 0,06, 0,20 mmol/l) infundiert. 38 (1973) 64-72). Krebs-Henseleit bicarbonate buffer is used as the perfusion fluid (pH 7.4), which is saturated with an oxygen / carbon dioxide mixture (95/5) and Contains 1.6 mmol / l L-lactate and 0.2 rimol / l pyruvate. The perfusion fluid is pumped into the liver through a cannula inserted into the portal vein. The exiting Perfusion fluid is collected through a cannula inserted into the vena cava and then passed an oxygen electrode. The liver will take about 2 hours perfused. The test compounds are from the 32nd to 80th minute of perfusion infused in increasing concentration (0.02, 0.06, 0.20 mmol / l).

Proben der Austrittsperfusionsflüssigkeit werden in Einminutenintervallen gesammelt und auf Glucose, Lactat und Pyruvat nach enzymatischen Standardmethoden analysiert. Der Sauerstoffgehalt wird kontinuierlich mittels einer Platin-Elektrode bestimmt. Die in Tabelle I angegebenen Hemmkonstanten (ID50) beziehen sich auf den vor und nach Zugabe der Verbindungen vorliegenden Zustand, wobei die durch Lactat und Pyruvat allein bedingte Glucosebildung gleich 100 % gesetzt wurde.Samples of the outlet perfusion fluid are taken at one minute intervals and collected on glucose, lactate and pyruvate according to standard enzymatic methods analyzed. The oxygen content is measured continuously by means of a platinum electrode certainly. The inhibition constants given in Table I (ID50) relate to the before and after addition of the compounds present state, the lactate and glucose formation caused by pyruvate alone was set equal to 100%.

Zusammenfassung w-L2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alka-nsäuren der allgemeinen Formel I worin n eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, Rt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkylcarbonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind neue Verbindungen.Summary w-L2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alka-nsäuren of the general formula I. where n is a positive integer from 2 to 5, Rt is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercapto group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group, R2 is a hydrogen atom, a halogen atom, means a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R3 means a lower alkyl group, R4 means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkylcarbonyl group or a trifluoromethyl group, R5 means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases are new compounds.

Sie wirken hypoglykämisch und hemmen die Glucosebildung in der Leber.They have a hypoglycemic effect and inhibit the formation of glucose in the liver.

Verfahren zu ihrer Herstellung werden angegeben.Methods for their preparation are given.

Claims

Claims 1. # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I in which n denotes a positive integer from 2 to 5, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a Ni ederalkylmercapto group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group, R2 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, means a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R3 means a lower alkyl group, R4 means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkylcarbonyl group or a trifluoromethyl group, R5 means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

2. w-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl) -alkanoic acids of the general formula I * where n * denotes a positive integer from 2 to 5, R1 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group, a methoxy group or a phenyl group, R2 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a methoxy group, R3 denotes a straight-chain lower alkyl group, R4 denotes a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a trifluoromethyl group, R denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R a hydrogen atom, represents a chlorine atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

3. # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I ** where n ** denotes a positive integer from 2 to 5, R1 ** denotes a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a chlorine atom, a bromine atom or a phenyl group, R² ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group, R3 ** means an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, R4 ** means a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group or a trifluoromethyl group, R5 ** means a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R6 ** a Represents hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases.

4. # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I *** where n *** denotes 2 or 3, denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, denotes a hydrogen atom or a methyl group, denotes a methyl group or an ethyl group, denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R5 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R6 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases.

5. # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I **** wherein n **** means 2 or 3, R1 ****. represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, R² **** represents a hydrogen atom, R³ **** represents a methyl group, R4 **** represents a hydrogen atom or a chlorine atom, R5 **** represents a hydrogen atom or denotes a chlorine atom, R6 **** denotes a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases.

6. Medicaments containing one or more compounds according to claim 1 to 5.

7. Process for the preparation of # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I. where n is a positive integer from 2 to 5, R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercapto group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a -Lower alkoxy group, R2 is a hydrogen atom, a halogen atom , denotes a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R3 denotes a lower alkyl group, R4 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkylcarbonyl group or a trifluoromethyl group, R5 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R6 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, and its salts with inorganic or organic bases, characterized in that a) a - (2-lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general formula II wherein n, R1, R2 and R3 have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III wherein X is a halogen atom and R4, R5 and R6 have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, then converted free acids into their salts or obtained salts into the free acids or b) a 2 - (# - [2- (N-Lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkyl) malonic acid of the general formula where R1, R2, R3> R4, R5 and R6 have the meaning given above and m is a positive integer from 1 to 4, or a salt thereof is decarboxylated and, if desired, then obtained free acids into their salts or obtained salts into the free acids convicted.

8. Process for the preparation of w-C2- (N-Niederakyl-sulfonamido) -phenyl alkanoic acids of the general formula I * where n * denotes a positive integer from 2 to 5, R1 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom denotes a lower alkyl group, a methoxy group or a phenyl group, R2 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a methoxy group, R3 denotes a straight-chain lower alkyl group, R denotes a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a trifluoromethyl group, R5 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R6 * a hydrogen atom, denotes a chlorine atom or a lower alkyl group, and its salts with inorganic or organic bases, characterized in that a) a w- (2-lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general formula II * wherein n *, R¹ *, R² * and R³ * have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III * where X is a halogen atom and R4 *, R5 and R6 have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, subsequently converted free acids into their salts or obtained salts converted into the free acids, or b) a 2 - (# - [2 - (N-Lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkyl) malonic acid of the general formula in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6t are as defined above and m * is a positive integer from 1 to 4; or a salt thereof is decarboxylated and, if desired, subsequently obtained free acids are converted into their salts or obtained salts are converted into the free acids.

9. Process for the preparation of # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I ** where n ** denotes a positive integer from 2 to 5, R¹ ** denotes a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a '' chlorine atom; denotes a bromine atom or a phenyl group, R² ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group, R³ ** denotes an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, R4 ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group or denotes a trifluoromethyl group, R5 ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, R6 ** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, and their salts with inorganic or organic bases, characterized in that a) a w- ( 2-lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general formula II ** in which n **, R1 **, R2 ** and R3 ** have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III ** wherein X is a halogen atom and R4 **, R5 ** and R6 ** have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, then converted free acids into their salts or obtained salts into the free acids or b) a 2- (-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenylJ-alkyl) -malonic acid of the general formula where R1 **, R2 **, R3 **, R4 **, R5 ** and R6 ** have the meaning given above and m ** is a positive integer from 1 to 4, or a salt thereof is decarboxylated and, if desired subsequently obtained free acids are converted into their salts or obtained salts are converted into the free acids.

10. Process for the preparation of # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I *** where n *** denotes 2 or 3, R¹ *** denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, R² *** denotes a hydrogen atom or a methyl group, R³ *** denotes a methyl group or an ethyl group, R4 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R5 *** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, a hydrogen atom or a chlorine atom, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases, characterized in that a) a w- (2 -Lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general formula II *** in which n ***, R¹ ***, R² *** and R³ *** have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III * k * where X is a halogen atom and R4 ***, R5 *** and R6 *** have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, subsequently obtained free acids are converted into their salts or obtained salts are converted into the free acids, or b) a 2 - (# - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkyl) -malonic acid of the general formula IV *** wherein R¹ ***, R² ***, R³ ***, R4 ***, R5 *** and R6 *** are as defined above and m *** is 1 or 2, or a salt thereof is decarboxylated and, if desired, subsequently obtained free acids are converted into their salts or obtained salts are converted into the free acids.

11. Process for the preparation of # - [2- (N-Niederalkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkanoic acids of the general formula I **** where n **** denotes 2 or 3, R1 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, denotes a hydrogen atom, R denotes a methyl group, R4 **** denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R5 *** * denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, R6 **** denotes a hydrogen atom, and its pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic bases, characterized in that a) a w- (2-lower alkylaminophenyl) alkanoic acid of the general Formula II **** wherein n ****, R¹ ****, R² **** and R³ **** have the meaning given above, or a salt thereof with a sulfonyl derivative of the general formula III **** where X is a halogen atom and R4 ****, R5 **** and R6 **** have the meaning given above, acylated in basic solution and, if desired, then converted into their salts or obtained salts into the free acids or b) a 2- (w-E2- (N-lower alkyl-sulfonamido) -phenyl] -alkyl) -malonic acid of the general formula IV **** wherein R¹ ****, R² ****, R³ ****, R4 ****, R5 **** and R6 **** have the meaning given above and m **** 1 or 2 means, or a salt thereof is decarboxylated and, if desired, subsequently obtained free acids are converted into their salts or obtained salts are converted into the free acids.