DE29919506U1 - Microstructured pipettes as dosing systems - Google Patents
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Description
CREAVIS Gesellschaft für Technologie 1 OZ 5496CREAVIS Society for Technology 1 OZ 5496
und Innovation mbH
PATENTE ♦ MARKEN and Innovation Ltd.
PATENTS ♦ TRADEMARKS
Zum definierten Aufnehmen und Verteilen von Flüssigkeiten werden häufig Pipetten oder ähnliche Werkzeuge eingesetzt. Mit Hilfe von Pipetten können definierte Flüssigkeitsmengen aus einem Vorratsbehälter aufgenommen und in ein zweites Behältnis überfuhrt werden. In der Praxis wird eine genaue und reproduzierbare Abgabe der Flüssigkeitsmenge über Einwegpipettenspitzen durchgeführt.Pipettes or similar tools are often used to collect and distribute liquids in a defined manner. Pipettes can be used to collect defined amounts of liquid from a storage container and transfer them to a second container. In practice, the amount of liquid is dispensed precisely and reproducibly using disposable pipette tips.
Insbesondere in der kombinatorischen Chemie und der Biotechnologie werden heute Verfahren, die eine hohe Anzahl von Pipettierschritten benötigen, eingesetzt. Diese Pipettierschritte werden häufig vollautomatisch durch sogenannte Pipettierroboter ausgeführt, die ein vorgegebenes Programm abarbeiten. Mit solchen Systemen kann ein sehr hoher Probendurchsatz erzielt werden. Da man aber zunehmend eine große Anzahl von unterschiedlichen Ansätzen für ein Screening mit kleinsten Mengen einsetzt, müssen immer kleinere Probenansätze gewählt werden. Dies erfordert immer höhere Pipettiergeschwindigkeiten in immer kleineren Systemen. Als technisch äußerst schwierig stellt sich dabei die Ablösung der pipettierten Flüssigkeit von der Pipettenspitze dar, wenn die Flüssigkeitsmengen sehr gering sind. Technisch wird dieser Schritt heute durch ein Eintauchen der Pipettenspitze in das Reaktionsvolumen umgangen. Der Nachteil dieser Methode ist, daß mit dem Eintauchen der Pipette in das Reaktionsvolumen eine Verunreinigung der Pipettenspitze stattfindet. Bei Prozessen, die keine Verunreinigung erlauben, ist es nun nötig, die Pipettenspitze zu wechseln oder durch eine aufwendige Prozedur zu reinigen. Diese Schritte sind sehr kosten- und zeitintensiv. In der Praxis geht man heute dazu über, eine einmal aufgenommene Lösung in mehrere Reaktionsvolumina gleicher Konsistenz zu pipettieren. Dieses Anlegen von sogenannten Kopien hat den Vorteil, daß praktisch keine Verunreinigungen auftreten. Der Nachteil dieser Methode besteht aber in der aufwendigen Handhabung der Reaktionsplatten.
Die vorgenannten Probleme treten nicht auf, wenn sich der Tropfen selbständig von der Pipettenspitze löst. Bei den heute kommerziell erhältlichen Systemen geschientIn combinatorial chemistry and biotechnology in particular, processes that require a large number of pipetting steps are used today. These pipetting steps are often carried out fully automatically by so-called pipetting robots that run a predefined program. Such systems can achieve a very high sample throughput. However, as a large number of different approaches are increasingly being used for screening with very small quantities, smaller and smaller sample approaches must be selected. This requires ever higher pipetting speeds in ever smaller systems. The removal of the pipetted liquid from the pipette tip is technically extremely difficult when the liquid quantities are very small. Technically, this step is now avoided by immersing the pipette tip in the reaction volume. The disadvantage of this method is that the pipette tip becomes contaminated when the pipette is immersed in the reaction volume. In processes that do not allow contamination, it is now necessary to change the pipette tip or clean it using a complex procedure. These steps are very costly and time-consuming. In practice, today we switch to pipetting a solution that has been taken once into several reaction volumes of the same consistency. This creation of so-called copies has the advantage that practically no contamination occurs. The disadvantage of this method, however, is the laborious handling of the reaction plates.
The above-mentioned problems do not occur if the drop separates from the pipette tip on its own. In the systems commercially available today,
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dies typischerweise mit Tropfen in einem Bereich von einigen &mgr;&idiagr;. Bei Reaktionsplatten mit 96 Reaktionsmulden (Wells) stellt dies noch kein Problem dar. da das Reaktionsvolumen deutlich über 1 ml liegt. Bei Systemen mit 348 oder 1 536 Reaktionsmulden werden die Pipettiervolumina immer kleiner, da das eigentliche Reaktionsvolumen hier bis auf 10 &mgr;&idiagr; abfallt. In solche Ansätze werden typischerweise Volumina von lOnl bis 1 &mgr;&idiagr; pipettiert. Das Ablösen eines Tropfens ist bei diesen Reaktionsplatten nur noch durch Eintauchen der Pipettenspitze in das Reaktionsvolumen möglich. Dies fuhrt zu den bereits beschriebenen Verunreinigungen der Pipettenspitze bzw. der Reaktionsflüssigkeit.This is typically done with drops in the range of a few μl. This is not a problem with reaction plates with 96 reaction wells, as the reaction volume is significantly higher than 1 ml. With systems with 348 or 1536 reaction wells, the pipetting volumes become smaller and smaller, as the actual reaction volume drops to 10 μl. Volumes of 10 l to 1 μl are typically pipetted into such batches. With these reaction plates, a drop can only be removed by immersing the pipette tip in the reaction volume. This leads to the contamination of the pipette tip or the reaction liquid described above.
Aus dem Bereich der Klebetechnik und der Jet-Ink-Technologie sind Verfahren bekannt, mit denen sehr kleine Tropfen auf eine Oberfläche aufgetragen werden können. DE 28 19 440 beschreibt ein Verfahren, bei dem aus einem oberhalb der Abgabedüse befindlichen Vorratsbehälter über eine Schlauchleitung Flüssigkeit zur Abgabedüse gefördert wird. An der Öffnung entstehende Tropfen werden durch einen Druckgaspuls abgerissen. Dieses Verfahren kann auch zum Abreißen eines Flüssigkeitstropfens von einer Pipettenspitze genutzt werden und bietet den Vorteil, daß kleinste Tropfen auf eine Oberfläche aufgetragen werden können. Nachteil des Verfahrens ist die schlechte Reproduzierbarkeit der Tropfen, und daß durch den Druckpuls auch Flüssigkeit aus den Vertiefungen hinausgepreßt werden kann.Processes are known from the field of adhesive technology and jet ink technology with which very small drops can be applied to a surface. DE 28 19 440 describes a process in which liquid is conveyed to the dispensing nozzle via a hose line from a reservoir located above the dispensing nozzle. Drops that form at the opening are broken off by a compressed gas pulse. This process can also be used to break off a drop of liquid from a pipette tip and offers the advantage that the smallest drops can be applied to a surface. The disadvantage of the process is the poor reproducibility of the drops and that the pressure pulse can also force liquid out of the depressions.
In DE 19 74 2005 wird ein Verfahren beschrieben, mit denen auch Volumina von weniger als 100 nL aus einer dünnen Kapillare gepreßt werden können. Das herausgepreßte Volumen ist hierbei abhängig vom Durchmesser der Kapillare und dem angelegten Druckpuls. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht zum einen in der sehr aufwendigen Drucktechnik und der schlechten Reproduzierbarkeit der Tropfengröße. In DE 197 42 005 wird eine Weiterentwicklung dieses Verfahrens beschrieben. Es ist auch ein Verfahren bekannt, bei dem der Druck auf piezoelektrischen Weg erzeugt wird. Der Überdruckbehälter wird hier durch einen an die Kapillare montierten Piezomodulator ersetzt. Der Vorteil dieser Methode ist dieDE 19 74 2005 describes a process with which volumes of less than 100 nL can be pressed out of a thin capillary. The volume pressed out depends on the diameter of the capillary and the applied pressure pulse. The disadvantage of this process is the very complex printing technology and the poor reproducibility of the drop size. DE 197 42 005 describes a further development of this process. A process is also known in which the pressure is generated piezoelectrically. The overpressure container is replaced here by a piezo modulator mounted on the capillary. The advantage of this method is the
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verbesserte Reproduzierbarkeit der Pulse und damit der Tropfengröße sowie die einfache elektrische Steuerung.improved reproducibility of the pulses and thus of the droplet size as well as simple electrical control.
11O' 11 O'
Die zu pipettierende Flüssigkeit soll häufig in bereits vorgelegte Lösungen in der Vertiefung eines Wells eingebracht werden. Da sowohl die Vertiefung als auch die vorgelegte Lösung ein geringes Volumen besitzen, ist der Einsatz von Druckimpulsen zur Pipettierung mit der Gefahr verbunden, daß ein Teil der Reaktionslösung aus der Vertiefung gedrückt wird. Die Präzision des pipettierten Volumens, d. h. hier die Tropfengröße, hängt weiterhin in großem Maße vom Abriß des Tropfens von der Pipettenspitze bzw. von der Tropfenbildung an sich ab.The liquid to be pipetted is often introduced into solutions already prepared in the well of a well. Since both the well and the solution prepared have a small volume, the use of pressure pulses for pipetting involves the risk that part of the reaction solution will be forced out of the well. The precision of the pipetted volume, i.e. in this case the drop size, also depends to a large extent on the break-off of the drop from the pipette tip and on the drop formation itself.
Physikalisch ist die Tropfenbildung bisher nur unzureichend beschrieben. Wenn sich ein Tropfen von einer Flüssigkeit abschnürt, versagen die hydrodynamischen Gleichungen, die das Verhalten von Flüssigkeiten normalerweise verläßlich beschreiben. S. Nagel beschreibt in Physical Review Letters, Band 83, 1999, Seite 1147 ff, die Tropfenbildung genauer. Kurz bevor ein Tropfen abreißt, hängt er an einem äußerst schmalen Flüssigkeitsfaden, der sich rasch einschnürt. Diese Einschnürung wird durch die Oberflächenspannung verursacht, die die Oberfläche der strömenden Flüssigkeit so klein wie möglich machen möchte. Kurz bevor der Faden reißt, verliert er die Eigenschaften einer Flüssigkeit. Hier versagen schließlich die hydrodynamischen Gleichungen. Nagel ist es gelungen, durch ein geeignetes Visualisierungsverfahren die Tropfenbildung sehr genau zu beschreiben. Aus der Publikation von Nagel und der von J. Lister in Physical Review Letters, Band 83, 1999, Seite 1151 ff, angegebenen mathematischen Beschreibung dieser Beobachtung, ist es jedoch nicht möglich, die Voraussetzungen für einen schnellen Tropfenabriß wie z. B. die geometrische Formgebung einer Pipettenspitze abzuleiten.Physically, drop formation has not yet been adequately described. When a drop breaks off from a liquid, the hydrodynamic equations that normally reliably describe the behavior of liquids fail. S. Nagel describes drop formation in more detail in Physical Review Letters, Volume 83, 1999, page 1147 ff. Shortly before a drop breaks off, it hangs on an extremely narrow liquid thread that quickly constricts. This constriction is caused by surface tension, which tries to make the surface of the flowing liquid as small as possible. Shortly before the thread breaks, it loses the properties of a liquid. This is where the hydrodynamic equations finally fail. Nagel has succeeded in describing drop formation very precisely using a suitable visualization process. However, from Nagel's publication and the mathematical description of this observation given by J. Lister in Physical Review Letters, Volume 83, 1999, page 1151 ff, it is not possible to derive the prerequisites for rapid droplet break-off, such as the geometric shape of a pipette tip.
Moderne Pipetten, Pipettenspitzen oder Dispenser zum Aufnehmen oder Verteilen von Flüssigkeiten sollen die folgenden Bedingungen erfüllen:
- einsetzbar auch bei Flüssigkeitsmengen kleiner 1 &mgr;&idiagr;Modern pipettes, pipette tips or dispensers for collecting or dispensing liquids should meet the following requirements:
- can also be used for liquid quantities smaller than 1 μg/cm²
keine Verwendung von Druckpulsenno use of pressure pulses
· · &igr; :&idigr; t· · &igr;:&idigr; t
4 OZ. 54964 OZ. 5496
keine Verwendung von antimikrobiziden Materialienno use of antimicrobic materials
keine „Verschleppung" von Reaktionsmedien bei Eintauchen von z. B.no "carryover" of reaction media when immersing e.g.
Pipettenspitzen oder Kapillarspitzen in Flüssigkeiten durch Reste dieserPipette tips or capillary tips in liquids due to residues of these
Flüssigkeiten
5liquids
5
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Pipetten oder Pipettenspitzen bereitzustellen, mit denen Flüssigkeiten rückstandsfrei aufgenommen und verteilt werden können. Es sollen keine Flüssigkeitsreste an der Pipette oder Pipettenspitze verbleiben, die entweder als Verunreinigung weitergeschleppt werden können oder das zu pipettierende Volumen verringern.The object of the present invention was therefore to provide pipettes or pipette tips with which liquids can be taken up and distributed without leaving any residue. No liquid residues should remain on the pipette or pipette tip, which could either be carried further as contamination or reduce the volume to be pipetted.
Aus einem anderen technischen Gebiet ist bekannt, das strukturierte Oberflächen flüssigkeitsabweisend und selbstreinigend sind. Solche Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung sind z. B. in DE 19 80 3787 oder DE 19 91 4007 offenbart. Hier wird beschrieben, wie Tropfen von strukturierten Oberflächen abperlen und dabei Verschmutzungen aufnehmen können.It is known from another technical field that structured surfaces are liquid-repellent and self-cleaning. Such surfaces and methods for their production are disclosed, for example, in DE 19 80 3787 or DE 19 91 4007. This describes how drops can roll off structured surfaces and absorb dirt.
Zwischen dem Abrißverhalten und dem Abrollverhalten eines Tropfens auf einer Oberfläche gibt es signifikante Unterschiede. Physikalisch wirkt beim Abrollen immer eine Komponente der Schwerkraft in die Oberfläche hinein. Erst wenn die Schwerkraft parallel oder sogar von der Oberfläche weg zeigt, kann der Tropfen abreißen. Des weiteren wird das Abrollverhalten wesentlich durch die innere Reibung der Flüssigkeit beschrieben. Diese ist eine Funktion der Oberflächenspannung der Flüssigkeit und der Grenzflächenspannung zwischen der Flüssigkeit und der Oberfläche. Bei Abreißen des Flüssigkeitstropfens spielt nur die Grenzflächenspannung eine wesentliche Rolle. Eine genaue physikalische Beschreibung steht allerdings noch aus (W. Zhang, Physical Review Letters, Bd. 83, S 115IfF, 1999).There are significant differences between the break-off behavior and the rolling behavior of a drop on a surface. Physically, a component of gravity always acts on the surface when rolling. The drop can only break off when gravity is parallel to or even away from the surface. Furthermore, the rolling behavior is essentially described by the internal friction of the liquid. This is a function of the surface tension of the liquid and the interfacial tension between the liquid and the surface. When the liquid drop breaks off, only the interfacial tension plays a significant role. However, a precise physical description is still pending (W. Zhang, Physical Review Letters, Vol. 83, p. 115IfF, 1999).
Überraschenderweise wurde gefunden, das strukturierte Oberflächen, deren Strukturen ein bestimmtes Aspektverhältnis, d. h. ein bestimmtes Verhältnis zwischenSurprisingly, it was found that structured surfaces whose structures have a certain aspect ratio, i.e. a certain ratio between
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Höhe und Mittelwertbreite aufweisen, das Ablösen oder Abreißen von Flüssigkeitstropfen verbessern.height and mean width, improve the detachment or tearing of liquid drops.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Pipetten mit strukturierten Oberflächen, wobei die Oberflächen der Pipetten, die mit einer Flüssigkeit in Kontakt kommen, Erhebungen mit einer mittleren Höhe von 50 nm bis 10 &mgr;&igr;&eegr; und einem mittleren Abstand von 50 nm bis 10 &mgr;&igr;&eegr; sowie Oberflächenenergien von weniger als 19 mN/m aufweisen.The present invention therefore relates to pipettes with structured surfaces, wherein the surfaces of the pipettes which come into contact with a liquid have elevations with an average height of 50 nm to 10 μηι and an average distance of 50 nm to 10 μηι and surface energies of less than 19 mN/m.
Die erfindungsgemäßen Pipetten können vollständig strukturierte Oberflächen oder teilweise strukturierte Oberflächen aufweisen. Wichtig ist, daß die Oberflächen, die mit einer Flüssigkeit in Berührung kommen, ganz oder teilweise strukturiert sind.The pipettes according to the invention can have fully structured surfaces or partially structured surfaces. It is important that the surfaces that come into contact with a liquid are fully or partially structured.
Kommerziell erhältliche Pipetten oder Pipettenspitzen sind innen und außen möglichst glatt, um ein schnelles Abfließen von Flüssigkeiten zu ermöglichen. Die erfindungsgemäßen Pipetten ermöglichen durch eine entgegengesetzte Maßnahme, nämlich der Strukturierung der Oberfläche, eine nahezu restlose Entleerung der Pipette und ein weitgehend spritzfreies Abreißen auch kleinster Flüssigkeitsmengen.Commercially available pipettes or pipette tips are as smooth as possible inside and out to allow liquids to drain away quickly. The pipettes according to the invention use the opposite measure, namely the structuring of the surface, to allow the pipette to be emptied almost completely and even the smallest amounts of liquid to be torn off with almost no splashing.
Die Oberflächenenergie der strukturierten Bereiche, die am unstrukturierten Material bestimmt wird, liegt bei den erfindungsgemäßen Pipetten unter 19 mN/m, bevorzugt bei 10 bis 18 mN/m.The surface energy of the structured areas, which is determined on the unstructured material, is below 19 mN/m in the pipettes according to the invention, preferably between 10 and 18 mN/m.
Die in den erfindungsgemäßen Pipetten eingesetzten strukturierten Oberflächen sind ausgesprochen hydrophob und daher stark wasserabweisend. Sie besitzen gegenüber Wasser einen sehr hohen Randwinkel und begünstigen das Ablösen bzw. Abreißen von Flüssigkeitstropfen.The structured surfaces used in the pipettes according to the invention are extremely hydrophobic and therefore highly water-repellent. They have a very high contact angle with water and promote the detachment or tearing off of liquid drops.
Die Bestimmung des Randwinkels bzw. der Oberflächenenergie erfolgt zweckmäßig an glatten unstrukturierten Oberflächen. Die Materialeigenschaften "Hydrophobie", "Flüssigkeitsabweisend" oder "Flüssigkeitsbenetzend" werden auch durch dieThe determination of the contact angle or the surface energy is conveniently carried out on smooth, unstructured surfaces. The material properties "hydrophobicity", "liquid-repellent" or "liquid-wetting" are also determined by the
&Pgr;!"· OC:O. i O. Kfih &Pgr;&Pgr;!"· OC:O. i O. Kfih &Pgr;
6 OZ. 54966 OZ. 5496
chemische Zusammensetzung der obersten Molekülschichten der Oberfläche mitbestimmt. Ein höherer oder niedrigerer Randwinkel bzw. niedrigere oder höhere Oberflächenenergie eines Materials kann daher auch durch Beschichtungsverfahren erreicht werden.chemical composition of the uppermost molecular layers of the surface. A higher or lower contact angle or lower or higher surface energy of a material can therefore also be achieved by coating processes.
Die hydrophoben Eigenschaften einer Oberfläche können somit über die Oberflächenenergie definiert werden, wobei der Randwinkel am glatten, d. h. unstrukturierten Material von verschiedenen Flüssigkeiten ein Maß für die Oberflächenenergie ist, die in mN/m angegeben wird.The hydrophobic properties of a surface can thus be defined by the surface energy, whereby the contact angle on the smooth, i.e. unstructured material of various liquids is a measure of the surface energy, which is given in mN/m.
Für die erfindungsgemäßen Pipetten können auch andere Dimensionen der Erhebungen zum Einsatz kommen. Bevorzugt liegt die mittlere Höhe der Erhebung bei 50 nm bis 4 &mgr;&pgr;&igr; bei einem mittleren Abstand von 50 nm bis 10 &mgr;&idiagr;&eegr;. Alternativ kann die mittlere Höhe der Erhebungen 50 nm bis 10 &mgr;&idiagr;&eegr; bei einem mittleren Abstand von 50 nm bis 4 &mgr;&eegr;&agr; betragen. Besonders bevorzugt besitzen die Erhebungen einen Höhe von 50 nm bis 4 &mgr;&idiagr;&eegr; bei einem mittleren Abstand von 50 nm bis 4 &mgr;&idiagr;&eegr;.Other dimensions of the elevations can also be used for the pipettes according to the invention. The average height of the elevation is preferably 50 nm to 4 μιη with an average distance of 50 nm to 10 μιη. Alternatively, the average height of the elevations can be 50 nm to 10 μιη with an average distance of 50 nm to 4 μιη. The elevations particularly preferably have a height of 50 nm to 4 μιη with an average distance of 50 nm to 4 μιη.
Das Verhältnis von Höhe zu Breite der Erhebungen, das Aspektverhältnis, ist wie schon erwähnt, von großer Bedeutung. Die Erhebungen können Aspektverhältnisse von 0,5 bis 20, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, aufweisen.As already mentioned, the ratio of height to width of the elevations, the aspect ratio, is of great importance. The elevations can have aspect ratios of 0.5 to 20, preferably 1 to 10, particularly preferably 1 to 5.
Weiterhin ist die chemische Zusammensetzung der obersten Monolage des Materials wichtig.Furthermore, the chemical composition of the top monolayer of the material is important.
Zur Veränderung der chemischen Oberflächeneigenschaften sind Verfahren, bei denen Radikalstellen auf der Oberfläche erzeugt werden, zu nennen. Das strukturierte oder unstrukturierte Material kann mittels Plasma, UV- oder Gammastrahlung sowie speziellen Photoinitiatoren behandelt werden. Nach einer solchen Aktivierung der Oberfläche, d. h. Erzeugung von freien Radikalen können zusätzlich Monomere aufpolymerisiert werden. Ein solches Verfahren generiert eine chemisch besonders widerstandsfähige Beschichtung. Als Monomere kommen z. B. Acrylate,To change the chemical surface properties, processes in which radical sites are created on the surface are mentioned. The structured or unstructured material can be treated using plasma, UV or gamma radiation as well as special photoinitiators. After such activation of the surface, i.e. generation of free radicals, additional monomers can be polymerized. Such a process generates a particularly chemically resistant coating. Monomers can be used, for example, as acrylates,
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Methacrylate und andere Vinylderivate wie z. B. Perfluorhexylethylenmethacrylat in Frage.Methacrylates and other vinyl derivatives such as perfluorohexylethylene methacrylate are possible.
Die Formgebung oder Strukturierung der Oberfläche kann durch Prägen/Walzen oder gleichzeitig beim makroskopischen Formen des Gegenstandes wie z. B. Gießen, Spritzgießen oder anderen formgebenden Verfahren erfolgen. Hierzu sind die entsprechenden Negativformen der erwünschten Struktur erforderlich. Für die Herstellung der erfmdungsgemäßen Pipetten wird zweckmäßig ein Spritzgußverfahren eingesetzt.The shaping or structuring of the surface can be done by embossing/rolling or at the same time as macroscopically shaping the object, such as by casting, injection molding or other shaping processes. For this, the corresponding negative molds of the desired structure are required. An injection molding process is expediently used to produce the pipettes according to the invention.
Negativformen fur &zgr;. B. Spritzgußverfahren lassen sich industriell z. B. mit der Ligatechnik (R. Wechsung in Mikroelektronik, 9, 1995, S. 34 ff.) herstellen. Her werden zunächst eine oder mehrere Masken durch Elektronenstrahllithographie mit den Dimensionen der gewünschten Erhebungen hergestellt. Diese Masken dienen zur Belichtung einer Photoresistschicht durch Röntgentiefenlithographie, wodurch eine Positivform erhalten wird. Die Zwischenräume im Photoresist werden anschließend durch galvanische Abscheidung eines Metalls aufgefüllt. Die so erhaltene Metallstruktur stellt eine Negativform für die gewünschte Struktur dar.Negative molds for injection molding processes can be produced industrially, for example using the Liga technique (R. Wechsung in Mikroelektronik, 9, 1995, p. 34 ff.). First, one or more masks are produced using electron beam lithography with the dimensions of the desired elevations. These masks are used to expose a photoresist layer using X-ray depth lithography, which creates a positive mold. The gaps in the photoresist are then filled by galvanic deposition of a metal. The metal structure thus obtained represents a negative mold for the desired structure.
In einer anderen Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung sind die Erhebungen auf einer etwas gröberen Überstruktur angeordnet. Die Erhebungen weisen die oben aufgeführten Dimensionen auf und können auf einer Überstruktur mit einer mittleren Höhe von 10 &mgr;&tgr;&eegr; bis 1 mm und einem mittleren Abstand von 10 &mgr;&idiagr;&eegr; bis 1 ram aufgebracht werden. Die Erhebungen der Überstruktur können ebenfalls eingeprägt, durch lithographische Verfahren oder formgebende Verarbeitungen, wie Gießen oder Spritzgießen, aufgebracht werden. Die Erhebungen und die Überstruktur können gleichzeitig oder nacheinander, d. h. zunächst die Überstruktur, dann die Erhebungen, mechanisch eingeprägt, durch lithographische Verfahren oder durch formgebende Verarbeitung, wie Gießen oder Spritzgießen, aufgebracht werden.In another embodiment of the present invention, the elevations are arranged on a somewhat coarser superstructure. The elevations have the dimensions listed above and can be applied to a superstructure with an average height of 10 μιη to 1 mm and an average pitch of 10 μιη to 1 ram. The elevations of the superstructure can also be embossed, applied by lithographic methods or shaping processes such as casting or injection molding. The elevations and the superstructure can be applied simultaneously or sequentially, i.e. first the superstructure, then the elevations, mechanically embossed, applied by lithographic methods or by shaping processes such as casting or injection molding.
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Die Formgebung bzw. Strukturierung der Oberflächen erfolgt bei Oberflächen mit Überstruktur wie bei Oberflächen nur mit Erhebungen, zweckmäßig in einem Arbeitsgang. Eine nachträgliche chemische Modifikation einer bereits erzeugten doppeltstrukturierten Oberfläche ist selbstverständlich ebenso möglich.The shaping or structuring of the surfaces is carried out in one operation, both for surfaces with an overstructure and for surfaces with only elevations. Subsequent chemical modification of an already produced double-structured surface is of course also possible.
Mechanische Verfahren zur Einbringung von Strukturen auf unstrukturierten Oberflächen oder unstrukturierten Teilbereichen auf strukturierten Oberflächen sind z. B. Präge- oder Stempelverfahren mit vorgefertigten Formen oder Stempeln (Nadeln). Lithographische Verfahren sind z. B. die Liga-Technik, die Röntgenlithographie aber auch ablative Verfahren z. B. mit Laserstrahlung.Mechanical processes for introducing structures onto unstructured surfaces or unstructured parts onto structured surfaces include, for example, embossing or stamping processes using prefabricated shapes or stamps (needles). Lithographic processes include, for example, the Liga technique, X-ray lithography, but also ablative processes, e.g. using laser radiation.
Ebenso ist es auch möglich, eine geeignete Oberflächenenergie durch das Aufbringen von Lacken oder anderen Beschichtungsmaterialien herzustellen. Die Oberflächenenergie kann in diesem Prozeß oder auch nachträglich auf den gewünschten Wert eingestellt werden. Voraussetzung für dieses Verfahren ist ein inertes Verhalten der Beschichtung gegenüber den zu pipettierenden Flüssigkeiten.It is also possible to create a suitable surface energy by applying paint or other coating materials. The surface energy can be set to the desired value during this process or subsequently. The prerequisite for this process is that the coating is inert towards the liquids to be pipetted.
Die Strukturierung der erfindungsgemäßen Pipetten ist selbstverständlich nur dort nötig, wo die Pipetten mit einer Flüssigkeit in Berührung kommen. Für einen einfachen Produktionsprozeß von z. B. Pipettenspitzen kann auch die gesamte Pipettenoberfläche strukturiert sein.The structuring of the pipettes according to the invention is of course only necessary where the pipettes come into contact with a liquid. For a simple production process of, for example, pipette tips, the entire pipette surface can also be structured.
Die Strukturierung, d. h. die Erhebungen, können auf der inneren (a in Fig. 1) oder der äußeren Oberfläche der Pipette (b in Fig. 2) aufgebracht sein. Es ist auch möglich, die Erhebungen nur auf der Pipettenspitze, d. h. auf den Pipettenauslaß (c in Fig. 3) aufzubringen.The structuring, i.e. the elevations, can be applied to the inner (a in Fig. 1) or the outer surface of the pipette (b in Fig. 2). It is also possible to apply the elevations only to the pipette tip, i.e. to the pipette outlet (c in Fig. 3).
Die für die erfindungsgemäßen Pipetten verwendeten Materialien müssen im unstrukturierten Zustand die geforderten Werte für die Oberflächenenergie aufweisen. Es können z. B. Poly(tetrafluorethylen), Poly(trifluoethylen), Polyvinylidenfluorid), Poly(chlortrifluorethylen), Poly(hexafluorpropylen),The materials used for the pipettes according to the invention must have the required values for surface energy in the unstructured state. Examples of materials that can be used are poly(tetrafluoroethylene), poly(trifluoroethylene), polyvinylidene fluoride), poly(chlorotrifluoroethylene), poly(hexafluoropropylene),
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Poly(perfluorpropylenoxid), Poly(2,2,3,3-tetraflluoroxetan), Poly(2,2-Poly(perfluoropropylene oxide), Poly(2,2,3,3-tetrafluorooxetane), Poly(2,2-
bis(trifluormethyl)-4,5-difluor-l,3-dioxol), Poly(fluoralkylacrylat), Poly(fluoralkylmethacrylat), Poly(vinylperfluoralkylether) oder andere Polymere aus Perfluoralkoxyverbindungen, Poly(ethylen), Poly(propylen), Poly(isobuten), Poly(isopren), Poly(4-methyl-l-penten), Poly(vinylalkanoate) undbis(trifluoromethyl)-4,5-difluoro-l,3-dioxole), poly(fluoroalkyl acrylate), poly(fluoroalkyl methacrylate), poly(vinyl perfluoroalkyl ether) or other polymers of perfluoroalkoxy compounds, poly(ethylene), poly(propylene), poly(isobutene), poly(isoprene), poly(4-methyl-l-pentene), poly(vinyl alkanoates) and
Poly(vinylmethylether) als Homo- oder Copolymer und andere thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe zum Einsatz kommen.Poly(vinyl methyl ether) as homo- or copolymer and other thermoplastically processable plastics are used.
Die Pipetten können z. B. durch ein Spritzgußverfahren in Kombination mit einem durch LIGA-Verfahren hergestellten, konventionellen Spritzgußwerkzeug hergestellt werden. Das LIGA-Verfahren ist ein Strukturierungsverfahren, das auf Grundprozessen der Röntgen-LIthographie, Galvanik und Abformung beruht. Das Verfahren unterscheidet sich von der Mikromechanik dadurch, daß die Strukturen nicht durch ein Ätzprozeß im Grundmaterial erzeugt werden, sondern über ein Werkzeug kostengünstig abgeformt werden können. Im vorliegenden Fall dient das LIGA-Verfahren zur Herstellung des Werkzeugs. Nach der lithografischen Resistbelichtung (strahlungsempfindliches Polymer) und Entwicklung wird die so erzeugte Lackstruktur als Form fur einen Galvanikprozeß verwendet, bei dem in die freigelegten Zwischenräume eine Metallegierung abgeschieden wird. Anschließend wird die Lackstruktur entfernt und die übrig gebliebene Metallstruktur wird zum Abformwerkzeug benutzt (G. Gerlach, W. Dötzel "Grundlagen der Mikrostystemtechnik" Carl Hanser Verlag München, 1997, Seite 6Of).The pipettes can be manufactured, for example, using an injection molding process in combination with a conventional injection molding tool produced using the LIGA process. The LIGA process is a structuring process based on basic processes of X-ray lithography, electroplating and molding. The process differs from micromechanics in that the structures are not created in the base material using an etching process, but can be molded using a tool at low cost. In this case, the LIGA process is used to produce the tool. After lithographic exposure of the resist (radiation-sensitive polymer) and development, the lacquer structure created in this way is used as a mold for an electroplating process in which a metal alloy is deposited in the exposed gaps. The lacquer structure is then removed and the remaining metal structure is used as a molding tool (G. Gerlach, W. Dötzel "Fundamentals of Microsystems Technology" Carl Hanser Verlag Munich, 1997, page 6Of).
Es wurden Pipettenspitzen aus Poly(propylen) mit 0,5 bis 10 &mgr;&idiagr;. Pipettiervolumen durch Spritzguß hergestellt, die am Auslaßende eine mikrostrukturierte Oberfläche, mit Hilfe eines oben beschriebenen Werkzeugs, aufwiesen (s. Fig. 3). Der Abstand der Erhebungen betrug hierbei im Mittel 4 &mgr;&pgr;&igr;, bei einer Höhe von mindestens 4 um und einer Halbwertsbreite von 2 &mgr;&pgr;&igr;. Geometrisch hatten die Strukturelemente die Form eines Kegels.Pipette tips made of poly(propylene) with a pipetting volume of 0.5 to 10 μιδ were produced by injection molding, which had a microstructured surface at the outlet end using a tool described above (see Fig. 3). The distance between the elevations was on average 4 μιδ, with a height of at least 4 μm and a half-width of 2 μιδ. Geometrically, the structural elements had the shape of a cone.
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Anschließend wurden die Pipettenspitzen einer UV-Strahlung von 254 nm für zwei Minuten ausgesetzt. Auf die so aktivierten Oberflächen wurde thermisch Fluoralkylacrylat aufgepfropft (Grafting-from). Durch diese Vorgehensweise wurde die Oberflächenenergie von etwa 28 mN/m auf weniger als 15 mN/m reduziert. Bei nicht strukturierten und nicht hydrophobierten Pipettenspitzen riß der Tropfen erst bei einem Pipettenvolumen von 1,5 mL ab. Bei den erfindungsgemäßen, mikr &ogr; strukturierten und hydrophobierten Pipettenspitzen gelang dies schon bei weniger als 200 nL. Dies konnte mit Flüssigkeiten unterschiedlicher Oberflächenspannung und Viskosität wie z. B. VE-Wasser, Hexadecan, 10 % wäßriger Albuminlösung und DMSO nachgewiesen werden.The pipette tips were then exposed to UV radiation at 254 nm for two minutes. Fluoroalkyl acrylate was thermally grafted onto the surfaces activated in this way (grafting-from). This procedure reduced the surface energy from around 28 mN/m to less than 15 mN/m. With non-structured and non-hydrophobic pipette tips, the droplet only broke off at a pipette volume of 1.5 mL. With the micro-structured and hydrophobic pipette tips according to the invention, this was already possible at less than 200 nL. This could be demonstrated with liquids of different surface tension and viscosity, such as deionized water, hexadecane, 10% aqueous albumin solution and DMSO.
Auf diese Weise hergestellte Pipetten können bei automatischen Pipettiersystem oder Dispensern verwendet werden. /Pipettes manufactured in this way can be used in automatic pipetting systems or dispensers. /
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