DE2944661A1 - 2- Or 3-imidazolyl-1-isopropyl-4-methyl cyclohexane derivs. - prepd. by reaction of imidazole with halo- or sulphonyloxy-1-isopropyl-4-methyl-cyclohexane - Google Patents
2- Or 3-imidazolyl-1-isopropyl-4-methyl cyclohexane derivs. - prepd. by reaction of imidazole with halo- or sulphonyloxy-1-isopropyl-4-methyl-cyclohexaneInfo
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Abstract
Description
1-Methylethyl-methyl-cyclohexyl-imidazole, Verfahren zu1-methylethyl-methyl-cyclohexyl-imidazole, method too
ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die vorliegende Erfindurg betrifft neue 1-Mcthy1cthylmethyl-cyclohexyl-imidai:ole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre \'erwendung in Arzneimitteln, insbesondere in Mitteln mit antithromboembolischer Wirkung.Their manufacture and their use in pharmaceuticals The present The invention relates to new 1-methyl-methyl-cyclohexyl-imidai: ols, a process for their production as well as their \ 'use in pharmaceuticals, especially in agents with anti-thromboembolic effect.
Thrombose und arteriosk:erotische Gefäßwandveränderungen werden vor allem durch die Wechselwirkung zweier Metaboliten der Arachidonsäure, nämlich durch das Thromboxan A2 (TXA2) auf der einen und durch das Prostacyclin (PGI2) auf der anderen Seite gesteuert. TXA2 wirkt auf die Blutplättchen aggregierend und PGI2 hat eine antiaggregierende Wirkung. Darüber hinaus wirkt TXA2 vasokonstriktorisch und PGI2 vasodilatatorisch.Thrombosis and arteriosk: erotic changes in the vessel wall are presented mainly through the interaction of two metabolites of arachidonic acid, namely through thromboxane A2 (TXA2) on one side and prostacyclin (PGI2) on the other other side controlled. TXA2 has an aggregating effect on the platelets and PGI2 has an anti-aggregating effect. In addition, TXA2 has a vasoconstrictor effect and PGI2 vasodilator.
Bei einer Reihe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen führt Hyperaggrebilität der Plättchen bzw. ein erhöhter Plättchenverbrauch zu einer ge- steigerten Thromboxansynthese, so daß das T:<A2- und PGI2-Gleichgewicht gestört ist. Es ist deshalb zur Therapie und Prophylaxe von thrombo-embolischen und ischämischen Erkrankungen wünschenswert, dis Thromboxansynthese ZU hemmen und damit die protektive Eigenschaft des PGI2 zu erhöhen.For a range of thromboembolic and ischemic diseases leads to hyperaggrebility of the platelets or an increased platelet consumption ge increased thromboxane synthesis so that the T: <A2 and PGI2 equilibrium is disturbed. It is therefore used for therapy and prophylaxis of thrombo-embolic and ischemic diseases, it is desirable to inhibit the synthesis of thromboxane and thus increasing the protective property of the PGI2.
Aus der Europäischen Patentanmeldung Nr. 951 ist bereits bekannt, daß Imidazolderivate als Mittel zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen verwendet werden können. Auf Seite 43, Zeile 12 dieser Europäischen Anmeldung ist die Verwendung 1-Cyclohexylmethyl-imidazol namentlich erwähnt und auf Seite 30, letzte Zeile wird die Werbindung 1-(4-Methylcyclohexylmethyl)-imidazol namentlich genannt. Für beide Verbindungen sind pharmakolocische Wirkungen angegeben.From the European patent application No. 951 it is already known that imidazole derivatives as agents for the treatment of thromboembolic diseases can be used. On page 43, line 12 of this European application is the use of 1-cyclohexylmethyl-imidazole is mentioned by name and on page 30, The last line is 1- (4-methylcyclohexylmethyl) -imidazole by name called. Pharmacological effects are given for both compounds.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-LNethylethylmethyl-cyclohexylimidazole der allgemeinen Formel (I) wobei der Imidazolrest sowohl in 2- als auch in 3-Position des Cyclohexylringes stehen kann, und wobei die 3 chiralen Zentren der Verbindungen der Formel (I) sowohl die R.- als auch die S-Konfiguration besitzen können oder als Racemate vorliegen, als solche oder in Form ihre pharmakologisch verträglichen Salze.The present invention relates to new 1-L-methylethylmethyl-cyclohexylimidazoles of the general formula (I) where the imidazole radical can be in both the 2- and 3-position of the cyclohexyl ring, and the 3 chiral centers of the compounds of the formula (I) can have both the R. and the S configuration or exist as racemates, as such or in the form of their pharmacologically acceptable salts.
Es wurde gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man Imidazole der allgemeinen Formel (II) in welcher R für Wasserstoff oder für ein Alkalimetall steht, mit Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel (III) in welcher X für Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylsulfonylsäurerest in 2- oder in 3-Position steht, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umsetzt.It has been found that the compounds of the general formula (I) are obtained if imidazoles of the general formula (II) in which R stands for hydrogen or for an alkali metal, with cyclohexane derivatives of the general formula (III) in which X stands for halogen or an optionally substituted alkyl or arylsulfonyl acid radical in the 2- or 3-position, optionally in the presence of inert organic solvents at temperatures between 0 and 1500C.
Verwendet man als Ausgangsstoffe Imidazolyl-natrium und p-Toluolsulfonsäure-65-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexy17-ester, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: In der allgemeinen Formel (II) steht R vorzugsweise für Wasserstoff, Lithium, Natrium oder Kalium. Als bekannte Verbindung (vgL.: Beilstein, Band 23 (2) Seite 35) sein genannt: Imidazol, Imidzolyi-lithium, Imidazolyl-natrium und Imidazolyl-kalium.If imidazolyl-sodium and p-toluenesulfonic acid-65-methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexy17-ester are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation: In the general formula (II), R preferably represents hydrogen, lithium, sodium or potassium. The following are known compounds (cf. Beilstein, Volume 23 (2), page 35): imidazole, imidzolyi-lithium, imidazolyl-sodium and imidazolyl-potassium.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclohexane der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: N. Phillips, J.Chem.Soc. Band 127, Seite 2584 (1925); L. Horner, H. Oediger und H. Hoffmann, Liebigs Ann.Chem.The cyclohexanes of the general formula used as starting materials (III) are also known or can be prepared by known methods (see: N. Phillips, J. Chem. Soc. Volume 127, page 2584 (1925); L. Horner, H. Oediger and H. Hoffmann, Liebigs Ann.Chem.
Band 626, Seite 26 (1959)).Volume 626, page 26 (1959)).
In der allgemeinen Formel (III) steht X vorzugsweise für Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Chlor oder Brom, oder für einen Alkylsulfonylsäurerest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für einen Arylsulfonsäurerest, insbesondere für einen Phenylsulfonsäurerest, der gegebenenfalls einmal durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch Chlor oder Brom substituiert ist, insbesondere für den p-Toluolsulfonsäurerest.In the general formula (III), X preferably represents chlorine or bromine or iodine, especially for chlorine or bromine, or for an alkylsulfonylic acid radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, in particular with 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, or for an arylsulfonic acid residue, in particular for a phenylsulfonic acid residue, optionally once by alkyl having 1 to 2 carbon atoms or by chlorine or bromine is substituted, in particular for the p-toluenesulfonic acid residue.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) seien beispielhaft genannt: p-Toluolsulfon:säure-(5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexyl)-ester, -Methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexylchlorid, 5-Methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexylbromid, p-Toluolsulfonsäure-(2-methyl-5-(1-methylethyl)-cyclohexyl)-ester.Examples of compounds of the general formula (III) include: p-Toluenesulfone: acid (5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl) ester, -Methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexylchloride, 5-methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexylbromid, p-Toluenesulfonic acid (2-methyl-5- (1-methylethyl) cyclohexyl) ester.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise cyclische oder acyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, aliphatische Carbonsäurenitrile wie Acetonitril oder Propionitril, aliphatische N-substit-uierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Phosphorsäureamide wie Hexamethy1phosphorssiuretriamid und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid.All inert organic solvents can be used as diluents in question. These preferably include cyclic or acyclic ethers such as tetrahydrofuran, Dioxane or dimethoxyethane, aliphatic carboxylic acid nitriles such as acetonitrile or Propionitrile, aliphatic N-substituted carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, phosphoric acid amides such as Hexamethy1phosphorssiuretriamid and Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
Es ist nicht notwendig, die Imidazolyl-Metallverbindungen als solche einzusetzen. Es genügt in vielen Fällen, diese im Verdünnungsmittel aus Imidazol und entsprechenden Metallverbindungen herzustellen und direkt mit dem Cyclohexanderivat der Formel (III) weiter reagieren zu lassen.It is not necessary to use the imidazolyl metal compounds as such to use. In many cases it is sufficient to use this in the diluent made from imidazole and produce corresponding metal compounds and directly with the cyclohexane derivative of the formula (III) to react further.
Geeignete Metallverbindungen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Kal ium-tert . -butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenyllithium.Suitable metal compounds are, for example, alkali hydroxides such as Sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium methylate, potassium tert . -butylate, alkali hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, organometallic compounds such as butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und etwa 1500C, vorzugsweise zwischen 10 und 1000C.The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range will. Generally one works between 0 and about 1500C, preferably between 10 and 1000C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol der Verbindung (III) init 2 bis 6 Mol, vorzugsweise mit 2 bis 4 Mol Imidazol oder bei Verwendung von Imidazoliden mit 0,9 bis 1,1 Mol und vorzugsweise mit 0,95 bis 1,0 Mol Imidazolid um.When carrying out the process according to the invention, 1 Moles of the compound (III) with 2 to 6 moles, preferably with 2 to 4 moles of imidazole or when using imidazolides with 0.9 to 1.1 mol and preferably with 0.95 to 1.0 mole of imidazolide.
Die Reaktionsdauer ist von der Temperatur abhängig und liegt zwischen 1 und 12 Stunden.The reaction time depends on the temperature and is between 1 and 12 hours.
Falls erforderlich, karn eine Reinigung entweder durch Umkristallisation, Destillation oder durch Chromatographie erfolgen.If necessary, purification can be carried out either by recrystallization, Be carried out by distillation or chromatography.
Überraschenderweise hemmen die bisher noch nicht bekannten 1-Methylethyl-methyl-cyclohexyl-imidazole der allgemeinen Formel (I) die Thromboxansynthese erheblich stärker als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolderivate. Diese starke und sehr spezifische Wirkung dieser speziellen Imidazolderivate konnte auch bei Kenntnis des Standes der Technik nicht erwartet werden. Sie stellen als erfinderische Auswahl aus der Vielzahl der bekannten Imidazolderivate eine Bereicherung der Pharmazie dar.Surprisingly, the hitherto unknown 1-methylethyl-methyl-cyclohexyl-imidazoles inhibit of the general formula (I) the thromboxane synthesis is considerably stronger than that from imidazole derivatives known from the prior art. This strong and very specific Effect of these special imidazole derivatives could also with knowledge of the state of the technology are not expected. They pose as an inventive choice from the A large number of known imidazole derivatives represent an enrichment for pharmacy.
Die chiralen Zentren der erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl R- als aus S-konfiguriert sein. Die Verbindungen können auch als Racemate vorliegen. Bei ihrer pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen als solche oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze eingesetzt werden.The chiral centers of the compounds according to the invention can both R- to be configured as from S-. The compounds can also exist as racemates. In their pharmaceutical application, the compounds can be used as such or can be used in the form of their physiologically harmless salts.
Als ubereitungsformen kommen die üblichen galenischen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Cremes, Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen. Diese Zubereitungsformen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt unter Verwendung üblicher ililfs- und Trägerstoffe.The usual pharmaceutical application forms are used as preparation forms in question, for example creams, tablets, pills, capsules, suppositories, emulsions, Infusion and injection solutions. These forms of preparation are after per se known methods produced using conventional auxiliaries and carriers.
Der Einsatz der so hergestellten Arzneimittel erfolgt je nach Bedarf z.B. durch lokale, parenterale oder orale Verabreichung.The pharmaceuticals produced in this way are used as required e.g. by local, parenteral or oral administration.
Besonders geeignet sind Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% enthalten. Besonders bevorzugt sind wäßrige Lösungen, die gegebenenfalls auf einen pH-Wert von 6 bis 8 gepuffert sind.Particularly suitable formulations are those according to the invention Compounds from about 0.1 to 10 wt .-% contain. Aqueous are particularly preferred Solutions, optionally buffered to a pH of 6 to 8.
Die Dosierung der erfindungsgernäßen Verbindungen liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg, insbesondere von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.The dosage of the compounds according to the invention is preferably in a range from 0.05 to 100 mg / kg, in particular from 0.1 to 20 mg / kg of body weight.
Ausführungsbe ispiele Beispiel 1 N-(5-MethYl-2-(1-methylethYl)-csclohexyl)-imidazol Zu 3,4 g Imidazol in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man portionsweise 1,49 g Natriumhydrid (80 %ig).Working examples Example 1 N- (5-MethYl-2- (1-methylethYl) -csclohexyl) -imidazole 1.49 g of sodium hydride (80%) are added in portions to 3.4 g of imidazole in 50 ml of absolute dimethylformamide.
Man rührt bis zum Ende der Gasentwicklung bei einer Temperatur, die unter 200C liegt. Darauf läßt man 15,5 g p-Toluolsulfonsäure-(5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexyl)-ester (1R, 25, 5R) (Tosylierung von in 50 ml absolutem Dimethylformamid einfließen und kocht 9 Stunden unter Rückfluß. Das Dimethylformamid wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Essigester digeriert, vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 11,6 g Rückstand, der an Kieselgel mit Methylenchlorid/ 5 % Methanol chromatographiert 3,7 g N-(5-Methyl-2-(1-methylethyl-) cyclohexyl) -imidazol liefert (Ausbeute: 36 %).The mixture is stirred until the evolution of gas has ended at a temperature which is below 200C. 15.5 g of p-toluenesulfonic acid (5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl) ester are then left (1R, 25, 5R) (tosylation of pour in 50 ml of absolute dimethylformamide and refluxes for 9 hours. The dimethylformamide is distilled off, the residue Digested in 100 ml of ethyl acetate, the insolubles filtered off and the filtrate in a water jet vacuum evaporated. 11.6 g of residue are obtained, which on silica gel with methylene chloride / 5% methanol chromatographed 3.7 g of N- (5-methyl-2- (1-methylethyl-) cyclohexyl) -imidazole gives (yield: 36%).
1H-NMR (CDCl3): 6 = 7,60 (s, 1H), 6,86-7,20 (m, 2H) und 4,40-4,71 ppm (m, 1H).1 H-NMR (CDCl3): 6 = 7.60 (s, 1H), 6.86-7.20 (m, 2H) and 4.40-4.71 ppm (m, 1H).
Beispiel 2 N- (2-Methyl-5- (1 -methylethyl) -cyclohexyl) -imidazol Darstellung aus dem Carvomenthyltosylat analog Beispiel 1. Man erhält -(2-Methyl-5-(l-methylethyl)cyclohexyl)-imidazol in einer Ausbeute von 29 %.Example 2 N- (2-Methyl-5- (1-methylethyl) -cyclohexyl) -imidazole Preparation from the carvomenthyl tosylate analogously to Example 1. - (2-Methyl-5- (1-methylethyl) cyclohexyl) -imidazole is obtained in a yield of 29%.
IR (Film): f = 2950, 2980, 1600, 1505 und 1463 cm 1.IR (film): f = 2950, 2980, 1600, 1505 and 1463 cm -1.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| US6417218B1 (en) * | 1999-01-18 | 2002-07-09 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
-
1979
- 1979-11-06 DE DE19792944661 patent/DE2944661A1/en not_active Withdrawn
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| US6417218B1 (en) * | 1999-01-18 | 2002-07-09 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
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