DE2944098A1

DE2944098A1 - 4-Amino-5-thiocyano-benzoic acid derivs. prepn. - by reacting 2-substd.-4-amino-benzoic acid deriv. with aq. rhodanide soln. and aq. copper sulphate soln.

Info

Publication number: DE2944098A1
Application number: DE19792944098
Authority: DE
Inventors: Antrag Auf Nichtnennung
Original assignee: CHEMOFIN FEINCHEMIE GmbH
Current assignee: CHEMOFIN FEINCHEMIE GmbH
Priority date: 1979-10-31
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1981-05-14

Abstract

Prepn. of aromatic thiocyano derivs. of formula (I) comprises reacting an aromatic benzene deriv. of formula (II) with an aq. ammonium rhodanide soln. and an aq. copper sulphate soln. in the presence of an organic solvent, and then rotating the reaction prod. R1 is COOH, COOR, CN or CONH2; R2 is 1-4C alkyl, OH or 1-7C alkoxy; R3 is NH2, 1-7C alkylamino, di(1-7C)alkylamino or 1-7C alkylamido; R is opt. branched 1-12C alkyl. (I) areinters in the prepn. of pharmaceuticals. The process is simple to carry out and uses cheap and easily available starting materials. The process is also very versatile and allows for the prepn. of a wide range of (I). The use of elementary halogens and the associated safety precautions necessary in a previous process are avoided.

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Thiocyano-DerivatenProcess for the preparation of aromatic thiocyano derivatives

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen, die Thiocyangruppen enthalten. Aromatische Verbindungen mit Thiocyangruppen besitzen als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutischer Wirkstoffe großes Interesse. Insbesondere besitzen in 5-Stellung die Thiocyanogruppe enthaltende, in 2-Stellung substituierte Derivate der p-Aminobenzoesäure als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln große Bedeutung.The invention relates to a process for the production of aromatic Compounds containing thiocyanate groups. Aromatic compounds with thiocyanate groups have great as intermediate products for the production of therapeutic agents Interest. In particular, have the thiocyano group-containing in the 5-position, Derivatives of p-aminobenzoic acid substituted in the 2-position as intermediates of great importance for the production of pharmaceuticals.

In der JA-PA 131 939/75 wird ein Verfahren zur Herstellung von 5-Thiocyano-4-aminobenzoesäure-Derivaten beschrieben. Bei diesem bekannten Verfahren werden als Ausgangsprodukte Derivate der p-Aminosalicylsäure mit einem Thiocyanat in Essigsäure umgesetzt und dann wird das Reaktionsgemisch mit einem Halogen versetzt.JA-PA 131 939/75 describes a process for the preparation of 5-thiocyano-4-aminobenzoic acid derivatives described. In this known process, derivatives are used as starting materials the p-Aminosalicylic acid reacted with a thiocyanate in acetic acid and then a halogen is added to the reaction mixture.

Bekannt ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 5-Thiocyano-4-aminobenzoesäurederivaten, bei denen die Thiocvanogruppe durch Umsetzung der p-Aminosalicylsäure-Derivate mit Ammoniumthiocyanat und elementarem Chlor oder Brom eingeführt wird.Also known is a process for the preparation of 5-thiocyano-4-aminobenzoic acid derivatives, in which the thiocvano group by reaction of the p-aminosalicylic acid derivatives with Ammonium thiocyanate and elemental chlorine or bromine is introduced.

Diese bekannten Verfahren besitzen den Nachteil, daß elementare Halogene verwendet werden müssen, was den Nachteil mit sich bringt, daß besondere Sicherheitsvorkehrungen angewendet werden müssen.These known methods have the disadvantage that elemental halogens must be used, which has the disadvantage that special safety precautions must be applied.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren für die Herstellung von aromatischen Thiocyanoderivaten zur Verfügung zu stellen. Das erfindungsgemäße Verfahren soll unter Verwendung leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien durchgeführt werden und die Verwendung von Halogen in elementarer Form soll vermieden werden. Außerdem soll das erfahren möglichst er giesparend ablaufen.The present invention is based on the object of a simple Processes for the production of aromatic thiocyano derivatives are available to deliver. The inventive method is intended to use readily available Starting materials are carried out and the use of halogen in elemental Shape should be avoided. In addition, the experience should be as efficient as possible.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Thiocyano-Derivaten der allgemeinen Formel I: worin 1 = -COOH, -COOR, -CN, -CONH2; R2 = -C1-C4-Alkyl, -OH, OCyH2x+1' R3 = -NH2, -NHCxH2x+1, -N(CxH2x+1)2, -NHCCCxH2x+1 bedeuten, wobei in den obigen Formeln x für 1 bis 7 und R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen. Dieses Verfahren ist dadurch gekenzeichnet, daß man ein Benzolderivat der allgerreinen Fcrnel II wobei in der Formel II R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit einer wässrigen Ammoniumrhodanidlösung und einer wässrigen Kupfersulfatlösung umsetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise gewinnt.The invention relates to a process for the preparation of aromatic thiocyano derivatives of the general formula I: wherein 1 = -COOH, -COOR, -CN, -CONH2; R2 = -C1-C4-alkyl, -OH, OCyH2x + 1 'R3 = -NH2, -NHCxH2x + 1, -N (CxH2x + 1) 2, -NHCCCxH2x + 1, where in the above formulas x for 1 to 7 and R represent straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms. This process is characterized by the fact that a benzene derivative of the all-pure Fcrnel II where in formula II R1, R2 and R3 have the above meanings, are reacted in the presence of an organic solvent with an aqueous ammonium thiocyanate solution and an aqueous copper sulfate solution and the reaction product is obtained in a manner known per se.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren läuft die folgende Reaktion ab: Grundsätzlich sind zur Durchführung des erfindungsemäßen Verfahrens alle solchen aromatischen Verbindungen geeignet, die durch geeignete Substitution eine dirigierende Wirkuna auf die einzuführende Thiocyanaruppe ausfiben. Bevorzugt sind die Verbindungen somit in den 1-, 2- und 4-Stellungen substituiert.In the process according to the invention, the following reaction takes place: In principle, all aromatic compounds are suitable for carrying out the process according to the invention which, through suitable substitution, have a directing effect on the thiocyanate group to be introduced. The compounds are thus preferably substituted in the 1-, 2- and 4-positions.

In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12, vorzugsweise 1-8 und am meisten bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Substituenten für R sind insbesondere Methyl-,Xthyl-,n- und Isopropyl- ,N-Butyl- , tert-Butyl- , Pentyl- und Hexylgruppen.In the above general formulas I and II, R means straight-chain or branched alkyl of 1-12, preferably 1-8 and most preferably 1-4 carbon atoms. Preferred substituents for R are, in particular, methyl, ethyl, n and isopropyl , N-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.

Als C1-C4-Alkylgruppe können genannt werden die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- und die isomeren Butylgruppen.As C1-C4-alkyl groups, the methyl, ethyl, n- and isopropyl and the isomeric butyl groups.

In den obigen Formeln steht x für 1 bis 7. Vorzugsweise bedeutet x 1 bis 5, am meisten :,2vorzugt 1 bis 3, und besonders bevorzugt bedeutet x 1.In the above formulas, x is 1 to 7. Preferably, x is 1 to 5, most preferably:, 2 preferably 1 to 3, and particularly preferably x is 1.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Das organische Lösungsmittel muß unter den Reaktionsbedingungen inert sein und ist bevorzugt mit Wasser gut mischbar. Beispiele für solche Lösungsmittel sind die niedr,en Ketone und Alkhole. Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Aceton verwendet.In the process according to the invention, the starting material is used compound used dissolved or suspended in an organic solvent. The organic solvent must be and is inert under the reaction conditions preferably easily miscible with water. Examples of such solvents are the low, en Ketones and alcohol. Acetone is preferably used in the process according to the invention.

Im allgemeinen wird das Ausgangsmaterial in dem organischen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst und dann gibt man gegebenenfalls unter Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 300C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eine Lösung von Ammoniumrhodanid in Wasser zu. Die Konzentration der Ammoniumrhodanidlösung kann innerhalb großer Grenzen variieren. Im allgemeinen wird man jedoch nicht zu verdünnte Ammoniumrhodanidlösungen nehmen, damit das Reaktionsvolumen nicht zu groß wird. Nach Zugabe der Ammoniumrhodanidlösung zu dem Ausgangsmaterial tritt im allgemeinen Lösung ein. Zu der Reaktionslösung gibt man dann eine wässrige Kupfersulfatlösung. Die wässrige Kupfersulfatlösung wird bevorzugt im Lauf von 1 bis 2 Std. zugetropft, man kann die Kupfersulfatlösung jedoch auf einmal zugeben.Beim Zutropfen der Kupfersulfatlösung hält man im allgemeinen die Temperatur bei 300C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 30-400C. Die Reaktion kann jedoch auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Nach der Zugabe des Kupfersulfats erhitzt man im allgemeinen noch 1 bis 5 Std., vorzugsweise 1 Std., zum Sieden. Ob noch ein Erwärmen zur Vervollständigung der Reaktion erforderlich ist oder nicht, kann leicht vom Fachmann durch Vorversuche bestimmt werden.Generally, the starting material is in the organic solvent suspended or dissolved and then optionally with heating on a Temperature in the range of 300C to the reflux temperature of the solvent Solution of ammonium rhodanide in water too. The concentration of the ammonium rhodanide solution can vary within wide limits. In general, however, one will not be too Use dilute ammonium thiocyanate solutions so that the reaction volume is not too large will. After adding the ammonium thiocyanate solution to the starting material, generally occurs Solution one. An aqueous copper sulfate solution is then added to the reaction solution. The aqueous copper sulfate solution is preferably added dropwise in the course of 1 to 2 hours, however, the copper sulfate solution can be added all at once. When the copper sulfate solution is added dropwise the temperature is generally kept at 30 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at 30-400C. However, the reaction can also be carried out at room temperature. After the copper sulfate has been added, the mixture is generally heated for a further 1 to 5 hours. preferably 1 hour to simmer. Whether another warming to complete the Reaction, whether or not required, can easily be determined by the person skilled in the art through preliminary experiments to be determined.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Beispielsweise filtriert man die erhaltene Suspension, mischt den Filterrückstand mit siedendem Aceton und gewinnt dann das gewünschte Produkt aus dem Filtrat und den Waschlösungen in an sich bekannter Weise.After the reaction has ended, the reaction mixture in itself becomes worked up in a known manner. For example, the suspension obtained is filtered, mixes the filter residue with boiling acetone and then wins the desired one Product from the filtrate and the washing solutions in a manner known per se.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, daß es auf einfache Weise durchzuführen ist und daß einfach zugängliche und billige Ausgangsmaterialien verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr vielseitig. Mit ihm kann eine grof Zahl von Ausgangsverbindungen hergestellt werden.The inventive method has the advantage that it is simple Wise to carry out and that readily available and inexpensive raw materials be used. The method according to the invention is very versatile. With him can a large number of starting compounds can be prepared.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.The following example illustrates the invention.

Beispiel In einen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter versehenen 2 l-Kolben werden 37,2 g (0,205 Mol) 2-Methoxy-4-aminobenzoesäuremethylester mit 500 ml Aceton vorgelegt. Die Suspension wird auf 500C erhitzt und eine Lösung von 63,8 g (0,840 Mol) Ammoniumrhodanid in 30 ml Wasser zugegeben. Dabei tritt Lösung ein, in die man im Lauf von 40 Min.Example In one with stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel equipped 2 l flask, 37.2 g (0.205 mol) of 2-methoxy-4-aminobenzoic acid methyl ester presented with 500 ml of acetone. The suspension is heated to 500C and a solution of 63.8 g (0.840 mol) of ammonium thiocyanate in 30 ml of water were added. Solution occurs which you can enter over the course of 40 minutes.

eine Lösung von 110,2 g (0,442 Mol) Kupfersulfat in 300 ml Wasser zutropfen läßt, wobei man die Temperatur auf 35-400C hält. Anschließend erhitzt man 1 Std. lang zum Sieden, filtriert die entstandene Suspension heiß und wäscht den Filterrückstand zweimal mit je 150 ml siedendem Acton.a solution of 110.2 g (0.442 mol) of copper sulfate in 300 ml of water added dropwise, keeping the temperature at 35-400C. Then heated the mixture is boiled for 1 hour, the resulting suspension is filtered hot and washed the filter residue twice with 150 ml of boiling Acton each time.

Diese Waschlösungen vereinigt man mit dem Filtrat und destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum ab. Zu der dabei gebildeten wässrigen Suspension fügt man 300 ml Wasse und filtriert nach dem Erhalten den weißen Feststoff ab. Letzterer wird mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet.These washing solutions are combined with the filtrate and distilled the organic solvent in vacuo. To the aqueous suspension formed in the process 300 ml of water are added and, after this has been obtained, the white solid is filtered off. The latter is washed with water and dried at 500C.

Ausbeute: 4üg = 82 d.Th.Yield: 4ug = 82 of theory

Schmelzpunkt: 178°C IR-Spektrum: Übereinstimmung mit dem eine Vergleichprobe.Melting point: 178 ° C. IR spectrum: agreement with that of a comparison sample.

Claims

Claims 1. Process for the preparation of aromatic thiocyano derivatives of the general formula I. wherein R1 = -COOH, -COOR, -CN, -CONH2; R2 '= -C1-C4-alkyl, -OH, -OCxH2x + 1; R3 = -NH2, -NHCxH2x + 1, -N (CxH2x + 1) 2, -NHCOCxH2x + 1, where in the above formulas x stands for 1 to 7 and R for straight-chain or branched alkyl with 1 to 12 carbon atoms, thereby characterized in that an aromatic benzene derivative of the general formula II where in formula II R1, R2 and R3 have the above meanings, are reacted in the presence of an organic solvent with an aqueous ammonium thiocyanate solution and an aqueous copper sulfate solution and the reaction product is obtained in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e t c h n e t that acetone is used as the organic solvent

3. Procedure according to one of claims 1 or 2, characterized in that one the reaction with heating to a temperature in the range from 30 oC to the reflux temperature of the reaction mixture carried out.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized g e it is not stated that the benzene derivative of the general formula II is copper sulfate and the ammonium rhodanide in a molar ratio of 1 mol of the benzene derivative of the formula II converts to 2 to 2.5 moles of copper sulfate to 4 to 4.5 moles of ammonium thiocyanate.