DE2910195A1 - 2-Acylamino-piperidino-3,4-di:hydro-quinoline derivs. - with cardiac and circulatory, esp. hypotensive and antiarrhythmic activity - Google Patents

2-Acylamino-piperidino-3,4-di:hydro-quinoline derivs. - with cardiac and circulatory, esp. hypotensive and antiarrhythmic activity

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DE2910195A1 DE19792910195 DE2910195A DE2910195A1 DE 2910195 A1 DE2910195 A1 DE 2910195A1 DE 19792910195 DE19792910195 DE 19792910195 DE 2910195 A DE2910195 A DE 2910195A DE 2910195 A1 DE2910195 A1 DE 2910195A1
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Abstract

Dihydroquinoline derivs. of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are new. In (I), n is 1-3, each R1 is H, 1-6C alkyl or alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy, halo, CF3, OH, NH2, NO2, 1-6C alkoxycarbonyl or sulphamoyl. R2 is H, phenyl, benzyl or 1-4C alkyl, R3 is 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl, 1-6C alkoxy (opt. substd. by OH), 2-6C alkenyloxy, 5-7C cycloalkyl or cycloalkoxy, aryl, mono- or di-aryl-(1-6C) alkyl, aryl-(1-6C)alkoxy, aryloxy; 'aryl' is phenyl, furyl, thienyl or pyridyl and may be substd. by 1-3R1 gps.). Also new are intermediates (IV) of similar structure with NH2 replacing NHCOR3. (I) have cardiac/Circulatory activity, esp. hypotensive and antiarrhythmic activities. (IV) have the same effects. Pref. oral dose is 60-1000 (esp. 100-500) mg/day.

Description

2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline und2- (4-aminopiperidino) -3,4-dihydroquinolines and

Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand des Patents ............ (der Patentanmeldung Nr. P 28 31 447.8) sind 2- (4-Aminopiperidino) -3, 4-dihydrochinoline der Formel die als Substanz oder in Form ihrer Salze wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislauf-wirksame Eigenschaften besitzen und daher als Arzneimittel geeignet sind.Process for their preparation The subject of the patent ............ (patent application No. P 28 31 447.8) are 2- (4-aminopiperidino) -3, 4-dihydroquinolines of the formula which, as a substance or in the form of their salts, have valuable pharmacological, in particular cardiovascular properties and are therefore suitable as medicaments.

In der Formel bedeuten: n eine Zahl von 1 bis 3 R1 gleiche oder verschiedene Reste der Bedeutung: Wasserstoff C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylenc1-dioxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl R2 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, C1-C4-Alkyl und R³ einen Phenylrest, einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, die jeweils mit (R1) n substituiert sind, wobei R1 und n die oben genannte Bedeutung haben.In the formula: n denotes a number from 1 to 3 R1 which are identical or different Residuals of the meaning: hydrogen C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, benzyloxy, methylene-C1-dioxy, Halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, C1-C6-alkoxycarbonyl, sulfamoyl R2 is hydrogen, phenyl, benzyl, C1-C4-alkyl and R³ is a phenyl radical, a furyl, Thienyl or pyridyl radical, each of which is substituted by (R1) n, where R1 and n have the meaning given above.

Es wurde nun gefunden, daß 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinolinderivate, die andere Reste R3 tragen, ebenfalls wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislauf-wirksame, Eigenschaften besitzen und daher als Arzneimittel geeignet sind.It has now been found that 2- (4-aminopiperidino) -3,4-dihydroquinoline derivatives, the other residues R3 carry, also valuable pharmacological, especially cardiovascular effective, Have properties and are therefore suitable as pharmaceuticals.

Die Erfindung betrifft daher 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline der Formel I worin bedeuten: n eine Zahl von 1 bis 3 R1 gleiche oder verschiedene Reste der Bedeutung: Wasserstoff, C1 - C6-Alkyl, C1 - C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, C1 - C6-Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl R2 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, C1-C4-Alkyl und R3 C1 -C6-Alkyl, C1 - C6-Alkenyl, C1 - C6 Alkyloxy, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, C1 - c -Alkenyloxy, Cycloalkyl mit 5 - 7 Kohlenstoff-6 atomen, Cycloalkoxy mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-C1 - C6-alkyl, Diaryl-C1 - C6-alkyl, Aryl-C1 - c -1 6-alkyl, Diaryl-c 1 6 alkyloxy oder Aryloxy, wobei Aryl für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht und wobei die Arylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit C1 -C6-Alkyl, C1 -C6 -Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, 6 Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, cl - C6-Alkoxy-carbonyl oder Sulfamoyl, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to 2- (4-aminopiperidino) -3,4-dihydroquinolines of the formula I. in which: n is a number from 1 to 3 R1 identical or different radicals with the meaning: hydrogen, C1 - C6-alkyl, C1 - C6-alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, C1 - C6- Alkoxycarbonyl, sulfamoyl R2 hydrogen, phenyl, benzyl, C1-C4-alkyl and R3 C1-C6-alkyl, C1-C6-alkenyl, C1-C6-alkyloxy, which is optionally substituted by hydroxy, C1-c -alkenyloxy, cycloalkyl with 5 - 7 carbon atoms, cycloalkoxy with 5 - 7 carbon atoms, aryl C1 - C6 alkyl, diaryl C1 - C6 alkyl, aryl C1 - c -1 6 alkyl, diaryl c 16 alkyloxy or aryloxy, where aryl is phenyl, furyl, thienyl or pyridyl and where the aryl groups can be mono-, di- or trisubstituted with C1 -C6 -alkyl, C1 -C6 -alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy, 6 halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, Amino, cl - C6-alkoxycarbonyl or sulfamoyl, and their physiologically acceptable salts.

Falls er Arylrest di- oder trisubstituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.If the aryl radical is di- or trisubstituted, the substituents can be the same or different.

Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht R1 für R1: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methylendioxy, Chlor, Nitro, Amino für n: die Zahl 1 oder 2 für R2: Wasserstoff, Phenyl für R3: geradkettiges oder verzweigtes C1 - Alkyl bzw. C1 - C4-Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes C1 - C4-Alkyloxy wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Isobutyloxy, tert.Butyloxy, mit Hydroxy substituiertes C1 - C-Alkoxy wie z.B. 2-Hydroxy-3-methyl-propyloxy, geradkettiges oder verzweigtes C1 - C4-Alkenyloxy wie 2-Methyl-propenyloxy, Cyclohexyl, Benzyl, Diphenyl-methyl, Benzyloxy, Phenoxy.Preferred substituents are R1 for R1: hydrogen, Methyl, ethyl, methylenedioxy, chlorine, nitro, amino for n: the number 1 or 2 for R2: Hydrogen, phenyl for R3: straight-chain or branched C1 - alkyl or C1 - C4-alkenyl, straight-chain or branched C1 - C4-alkyloxy such as methoxy, ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, hydroxy-substituted C1-C-alkoxy such as 2-hydroxy-3-methyl-propyloxy, straight-chain or branched C1 - C4-alkenyloxy such as 2-methyl-propenyloxy, cyclohexyl, benzyl, diphenyl-methyl, benzyloxy, phenoxy.

Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislauf-wirksame , Eigenschaften und sind als Arzneimittel geeignet. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten.The compounds have valuable pharmacological, in particular Cardiovascular effective, properties and are suitable as medicinal products. the The invention therefore also relates to medicaments based on these compounds and theirs Use in the treatment of cardiovascular diseases.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein 2-Alkylthio-3,4-dihydrochinolin der Formel II worin R1 R2 und n die zur Formel 1 genannte Bedeutung haben und Alk C1 - C3-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet, mit einem 4-Aminopiperidin der Formel III, worin R³ die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder b) ein 2-Alkoxy-3,4-dihydrochinolin der Formel IV worin R1 R2 und n die zur Formel I und Alk die zur Formel II genannte Bedeutung haben, mit einem 4-Aminopiperidin der Formel III umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel V worin R1, R2 und n die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einercarbonsäure der Formel HooC-R3 bzw.The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that a) a 2-alkylthio-3,4-dihydroquinoline of the formula II wherein R1, R2 and n have the meaning given for formula 1 and Alk is C1 - C3-alkyl, preferably methyl or ethyl, with a 4-aminopiperidine of the formula III, wherein R³ has the meaning given for formula I, or b) a 2-alkoxy-3,4-dihydroquinoline of the formula IV in which R1, R2 and n are as defined for formula I and Alk are as defined for formula II, with a 4-aminopiperidine of the formula III, or c) a compound of the formula V in which R1, R2 and n have the meaning given for formula I, with a carboxylic acid of the formula HooC-R3 or

einem Carbonsäurehalogenid bzw. Halogenkohlensäurederivat der Formel Hal--CO-R3 oder einem Carbonsäureanhydrid der Formel (R3CO) 20, worin R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R³ einen C1 - C4 Alkenylrest bedeutet, in bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I, worin R3 einen mit Hydroxy substituierten C1 - C6 Alkoxyrest darstellt, überführt und gegebenenfalls die Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.a carboxylic acid halide or halocarbonic acid derivative of the formula Hal - CO-R3 or a carboxylic acid anhydride of the formula (R3CO) 20, wherein R3 is the for Formula I has the meaning mentioned and Hal denotes a halogen atom, converts, if appropriate a compound obtained in which R³ is a C1 - C4 alkenyl radical, in known Way into a compound of formula I in which R3 is one substituted by hydroxy C1 - C6 alkoxy radical, converted and optionally the compounds into their transferred to physiologically compatible salts.

Nach dem Verfahren a kann die Umsetzung eines 2-Alkylthio-3,4-dihydrochinolins der Formel II mit einem 4-Aminopiperidin der Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Werden Lösungsmittel verwendet, so kommen beispielsweise Äther wie Dioxan oder Diglym, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Chlorbenzol, Alkohole wie Äthanol oder Isoamylalkohol, aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen in Frage. Die Reaktion wird bei einer Temperatur Im Bereich von 50 bis 200°c, vorzugsweise zwischen 60 und 1800 C unter Verwendung von vorzugsweise äquimolaren Mengen des Amins der Formel III ausgeführt.According to process a, the reaction of a 2-alkylthio-3,4-dihydroquinoline can be carried out of the formula II with a 4-aminopiperidine of the formula III in the absence of a solvent be made. If solvents are used, ethers, for example, are used such as dioxane or diglyme, aromatic hydrocarbons such as toluene or chlorobenzene, Alcohols such as ethanol or isoamyl alcohol, aprotic solvents such as dimethylformamide, Dimethylacetamide or the like. The reaction takes place at a temperature In the range of 50 to 200 ° C, preferably between 60 and 1800 C using carried out by preferably equimolar amounts of the amine of formula III.

Nach dem Verfahren b werden für die Umsetzung der 2-Alkoxy-3,4-dihydrochinoline IV mit Aminopiperidinen III im Prinzip die für Verfahren a beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet, jedoch sind im allgemeinen im Vergleich zur Reaktion der 2-Alkylthioverbindungen etwas höhere Reaktionstemperaturen und längere Reaktionszeiten erforderlich.In process b, the 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolines are used IV with aminopiperidines III in principle the reaction conditions described for process a applied, however, are generally compared to the response of the 2-alkylthio compounds somewhat higher reaction temperatures and longer reaction times necessary.

Die Ausgangsverbindungen V der Verfahrens c können nach den Verfahren a) oder b) aus den Verbindungen der Formel II oder IV und 4-Aminopiperidin hergestellt werden. Vorzugsweise wird jedoch zunächst mit einem geschützten 4-Aminopiperidin umgesetzt. Als Schutzgruppe der 4-Aminofunktion können die aus der Peptidchemie bekannten Aminoschutzgruppen. z.B. die tert.-Butyloxycarbonyl-, die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, die Trifluoracetyl-, die 2-Nitro-4-methoxyphenylsulfenylschutzgruppe udgl., verwendet werden.The starting compounds V of process c can be prepared by the process a) or b) prepared from the compounds of the formula II or IV and 4-aminopiperidine will. However, it is preferred first to use a protected 4-aminopiperidine implemented. As a protective group for the 4-amino function, those from peptide chemistry known amino protecting groups. e.g. the tert-butyloxycarbonyl, the p-methoxybenzyloxycarbonyl, the trifluoroacetyl, the 2-nitro-4-methoxyphenylsulfenyl protective group, etc., are used will.

In den so erhaltenen Vrbindun4en der Formel V a lassen sich die Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden unter Bildung der Verbindungen V abspalten.In the compounds of the formula V a the protective groups can be split off with the formation of the compounds V by methods known per se.

VorzugsweIse wird die tert.Butyloxycarbonylschutzgruppe verwendet, die quantitativ, z. B. mit Salzsäure/Eisessig oder Trifluoressigsäure unter Bildung der Verbindung V abgespalten werden kann.The tert-butyloxycarbonyl protective group is preferably used, the quantitative, z. B. with hydrochloric acid / glacial acetic acid or trifluoroacetic acid with formation the compound V can be split off.

Die Acylierung der Verbindungen V unter Bildung der Verbindungen I erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion mit den obengenannten Carbonsäuren HOOC-R³, z.B. in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid bzw. mit den oben genannten Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Chlorkohlensäureestern der Formel C1-CO-R3.The acylation of the compounds V to form the compounds I. takes place according to methods known per se by reaction with the abovementioned carboxylic acids HOOC-R³, for example in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide or with the above-mentioned acid halides, acid anhydrides or chlorocarbonic acid esters of the formula C1-CO-R3.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in freier Form als Salze isoliert, je nach den angewandten Reaktions- bedingungen. Die freien Basen können nach Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmakologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Siilfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.The compounds of general formula I are in free form as Salts isolated, depending on the reaction conditions. The free bases can react with inorganic or organic acids be converted into their pharmacologically acceptable salts. Such acids are e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or silicon acids such as acetic acid, Tartaric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, Hydroxyethanesulfonic acid or synthetic resins that contain acidic groups.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Verwendung als Arzneimittel geeignet. Sie zeigen insbesondere blutdrucksenkende und antiarrythmische Eigenschaften.The compounds of the invention are for use as medicaments suitable. In particular, they show antihypertensive and anti-arrhythmic properties.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Sie können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche oder tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.The new compounds can be used either alone or with physiological compatible auxiliaries or carriers are used mixed. You can orally, administered parenterally or intravenously. Can be used for oral use the active compounds mixed with the substances customary for this purpose and through customary Methods brought into suitable dosage forms, such as tablets, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily suspensions Solutions. Magnesium carbonate, lactose or corn starch can be used as inert carriers can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. Here can they can be prepared as dry or wet granules. As an oily carrier or solvents are particularly suitable such as vegetable or animal oils e.g. sunflower oil or cod liver oil.

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.As a solvent of the corresponding physiologically compatible salts of the active compounds for intravenous administration are, for example: Water, physiological saline solution or alcohols such as ethanol, propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as e.g. glucose or Mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind innerhalb eines breiten Dosierungsbereiches wirksam. Die Menge Wirksubstanz pro Dosierungseinheit bzw. die täglich zu verabreichende Dosis kann daher ebenfalls variieren. Sie hängt ab von der Art der Applikation, vom Zustand, Gewicht usw. des zu Behandelnden. Die tägliche Dosierung bei oraler Applikation liegt vorzugsweise zwischen 50und 10,00,r.: Wirksubstanz, insbesondere zwischen 100 und 500 mg. Eine Dosierungseinheit wie z.B. eine Tablette enthält vorzugsweise 50 bis 250 mg. Für die i.v. Anwendung beträgt die tägliche Dosierung vorzugsweise 10 bis 200 mg, insbesondere 20 bis 100 mg.The compounds of the invention are within a wide dosage range effective. The amount of active substance per dosage unit or that to be administered daily The dose can therefore also vary. It depends on the type of application, the condition, weight, etc. of the person being treated. The daily dosage for oral Application is preferably between 50 and 10.00, r .: active substance, in particular between 100 and 500 mg. A dosage unit such as a tablet preferably contains 50 to 250 mg. For the i.v. Use, the daily dosage is preferably 10 to 200 mg, especially 20 to 100 mg.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.The invention is illustrated in more detail by the following examples, but not limited.

Beispiel 1 2-(4-Cyclohexan-carbonylamino-1-piperidyl)-3t4-dihydrochinolin Ein Gemisch aus 5,3 g (0,03 Mol) 2-Methylthio-3,4-dihydrochinolin und 6,3 g (0,03 Mol) 4-Cyclohexancarbonylamino-piperidin wird 4 Stunden auf 1400C erhitzt. Der kristalline erkaltete Rückstand (Titelverbindung) wird mit Äther verrieben, abgesaugt und mit Äther gewaschen.Example 1 2- (4-Cyclohexane-carbonylamino-1-piperidyl) -3t4-dihydroquinoline A mixture of 5.3 g (0.03 mol) of 2-methylthio-3,4-dihydroquinoline and 6.3 g (0.03 Mol) 4-cyclohexanecarbonylamino-piperidine is heated to 1400C for 4 hours. The crystalline cooled residue (title compound) is triturated with ether, filtered off with suction and with Ether washed.

Base: Ausbeute 2,6 g (77 % d.Th.), Schmp. 173 -- 175°C.Base: yield 2.6 g (77% of theory), melting point 173-175 ° C.

Hydrochlorid Schmp. 260 - 2620C unter Zersetzung Die Verbindungen der folgenden Beispiele werden in Analogie zu Beispiel 1 aus 2-Methvlthio-3,4-dihvdrochinolin und den entsprechenden Piperidinderivaten dargestellt.Hydrochloride melting point 260-2620C with decomposition. The compounds of the following examples are prepared in analogy to Example 1 from 2-methylthio-3,4-dihydroquinoline and the corresponding piperidine derivatives shown.

Beispiel 2 2-(4-Phenylacetyl-amino-1-piperidyl)-3,4-dihydrochinolin Base: Ausbeute 55 % d.Th., Schmp. 169 - 1700C Hydrochlorid: Schmp.> 140°C unter Zersetzung Beispiel 3 2-(4-Butyryl-amino-1-piperidyl)-3,4-dihydrochinolin Base: Ausbeute 77 % d.Th., Schmp. 113 - 1150C Hydrochlorid: Schmp. 239 - 2410C unter Zersetzung Beispiel 4 2-(4-Methoxy-carbonylamino-1-piperidyl)-3,4-dihydrochinolin Ein Gemisch aus 2,29 g (0,01 Mol) 2-(4-Amino-1-piperidyl)-3,4-dihydrochinolin, 1,9 g (0,02 Mol) Chlorameisensäuremethylester, 10 g Kaliumcarbonat und 2,5 ml Toluol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Example 2 2- (4-Phenylacetyl-amino-1-piperidyl) -3,4-dihydroquinoline Base: yield 55% of theory, m.p. 169-1700C Hydrochloride: m.p.> 140 ° C below Decomposition Example 3 2- (4-butyryl-amino-1-piperidyl) -3,4-dihydroquinoline base: Yield 77% of theory, m.p. 113-1150C hydrochloride: mp 239-2410C with decomposition Example 4 2- (4-Methoxycarbonylamino-1-piperidyl) -3,4-dihydroquinoline A mixture from 2.29 g (0.01 mol) 2- (4-amino-1-piperidyl) -3,4-dihydroquinoline, 1.9 g (0.02 mol) Methyl chloroformate, 10 g of potassium carbonate and 2.5 ml of toluene is used for 18 hours stirred at room temperature.

Nach Zugabe von 100 ml Methylendichlorid wird 4 x mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.After adding 100 ml of methylene dichloride, it is washed 4 times with water and the solvent removed in vacuo.

Der ölige Rückstand der organischen Phase wird in Aceton gelöst, mit einem geringen überschuß an äthanolischer Salzsäure versetzt und zweimal mit Aceton abgedampft.The oily residue of the organic phase is dissolved in acetone with a small excess of ethanolic hydrochloric acid and twice with acetone evaporated.

Der kristalline Rückstand (Titelverbindung) wird mit Aceton aufgekocht, abgesaugt und mit Aceton gewaschen.The crystalline residue (title compound) is boiled with acetone, suctioned off and washed with acetone.

Ausbeute an Hydrochlorid: 2,5 g (78 % d.Th.) Schmp. 231 - 2320C unter Zersetzung.Yield of hydrochloride: 2.5 g (78% of theory) melting point 231-2320C below Decomposition.

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 5 bis 7 werden in Analogie zu Beispiel 4 aus 2-(4-Amino-1-piperidyl)-3,4-dihydrochinolin und der entsprechenden Verbindung ClCOR3 dargestellt.The compounds of Examples 5 to 7 below are made in analogy to Example 4 from 2- (4-amino-1-piperidyl) -3,4-dihydroquinoline and the corresponding Connection ClCOR3 shown.

Beispiel 5 2-/4-(2-Methyl-2-propenyl)oxycarbonylamino-1-piperidyl 7- 3t4-dihydrochinol in Base: öl, Ausbeute: 60 % d. Th.Example 5 2- / 4- (2-methyl-2-propenyl) oxycarbonylamino-1-piperidyl 7-3t4-dihydroquinol in base: oil, yield: 60% of theory. Th.

Hydrochlorid: Schmp. 225 - 2270C Beispiel 6 2- (4-Benzyloxvcarbonylamino-1 -piperidyl) -3, 4-dihydrochinolin Base: öl, Ausbeute: 65 % d. Th.Hydrochloride: m.p. 225-2270C Example 6 2- (4-Benzyloxycarbonylamino-1 -piperidyl) -3, 4-dihydroquinoline base: oil, yield: 65% of theory. Th.

Hydrochiorid: Schmp. 172 - 1740C.Hydrochloride: m.p. 172-1740C.

Beispiel 7 2-(4-Diphenylacetylantino-1-piperidyl)3,4-dihydrochinolin Base: Harz, Ausbeute: 52 % d.Th.Example 7 2- (4-Diphenylacetylantino-1-piperidyl) 3,4-dihydroquinoline Base: resin, yield: 52% of theory

Hydrochlorid: Schmp. 260 - 2620C unter Zersetzung.Hydrochloride: m.p. 260-2620C with decomposition.

Beispiel 8 2-/4-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)oxycarbonyl-amino-1-piperidyl7-3, 4-dihydrochinolin 3,8 g (0,01 Mol) 2-/4-(2-Methyl-2-propenyl)oxycarbonylamino-1-piperidyl~/-3,4-dihydrochinolin (Beispiel 5) werden in 30 ml 60 prozentiger Schwefelsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wird mit konzentrierter wässriger Sodalösung alkalisch gestellt und 4 x mit je 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Der Rückstand der organischen Phase wird über Kieselgel 60 (0,063 -0,2 mm, Merck, desaktiviert mit 10 % Wasser) mit Chloroform^Methanol: konz. Ammoniak (100:10:1 )chromatographiert.Example 8 2- / 4- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) oxycarbonyl-amino-1-piperidyl7-3, 4-dihydroquinoline 3.8 g (0.01 mol) 2- / 4- (2-methyl-2-propenyl) oxycarbonylamino-1-piperidyl ~ / -3,4-dihydroquinoline (Example 5) are dissolved in 30 ml of 60 percent sulfuric acid and 18 hours leave at room temperature. The solution is made with concentrated aqueous soda solution made alkaline and extracted 4 times with 50 ml of methylene dichloride each time. The residue the organic phase is deactivated over silica gel 60 (0.063-0.2 mm, Merck with 10% water) with chloroform ^ methanol: conc. Ammonia (100: 10: 1) chromatographed.

Die Titelverbindung wird als Harz eluiert. Ausbeute 2 g (58 % d.Th.). Das Hydrochlorid schmilzt bei 212 - 213 C.The title compound is eluted as a resin. Yield 2 g (58% of theory). The hydrochloride melts at 212-213 C.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCRE 1. Verbindungen der Formel I worin bedeuten: n eine Zahl von 1 bis 3 R1 gleiche oder verschiedene Reste der Bedeutung: Wasserstoff C1 - C6-Alkyl, C1 - C6-Alkoxy, 1 ci Benzyloxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl , Hydroxy, Nitro, Amino, C1 - C6-Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl R2 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, C1 - C4-Alkyl und R3 einen Phenylrest, einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, die jeweils mit (R1 ) substituiert sind, wobei R1 und n die oben genannte Bedeutung haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze gemäß Patent {Patentanmeldung P 28 31 447.8), dadurch gekennzeichnet, daß R3 C1 - C6-Alkyl, C1 - C6-Alkenyl, C1 - C6-Alkyloxy, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, C1 - C6-Alkenyloxy, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyclolkoxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-C1 - C-alkyl, Diaryl-C1 -c6-alkyl, Aryl-C1 - C6-alkyloxy oder Aryloxy, wobei Aryl für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht und wobei die Arylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit C1 - C6-Alkyl, C1 - C6-Alkoxy, Benzyloxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, C1 - C6 Alkoxy-carbonyl oder Sulfamoyl bedeutet.PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula I in which: n is a number from 1 to 3 R1 identical or different radicals meaning: hydrogen C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, 1 ci benzyloxy, methylenedioxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, C1-C6 -Alkoxycarbonyl, sulfamoyl R2 is hydrogen, phenyl, benzyl, C1-C4-alkyl and R3 is a phenyl radical, a furyl, thienyl or pyridyl radical, each of which is substituted by (R1), where R1 and n have the meanings given above, and their physiologically tolerable salts according to patent (patent application P 28 31 447.8), characterized in that R3 C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkenyl, C1 - C6 alkyloxy, which is optionally substituted by hydroxy, C1 - C6 alkenyloxy, Cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms, cyclolkoxy with 5 to 7 carbon atoms, aryl-C1-C-alkyl, diaryl-C1-C6-alkyl, aryl-C1-C6-alkyloxy or aryloxy, where aryl stands for phenyl, furyl, thienyl or pyridyl and where the aryl groups can be mono-, di- or trisubstituted with C1-C6-alkyl, C1 - is C6-alkoxy, benzyloxy, methylenedioxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, C1-C6 alkoxycarbonyl or sulfamoyl. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 2-Alkylthio-3,4-dihydrochinolin der Formel II worin R1, R2 und n die zur Formel I genannte Bedeutung haben und Alk C1 - C3-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet, mit einem 4-Aminopiperidin der Formel III worin R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder b) ein 2-Alkoxv-3,4-dihydrochinolin der Formel IV worin R , R2 und n die zur Formel I und Alk die zur Formel II genannte Bedeutung haben, mit einem 4-Aminopiperidin der Formel III umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel V worin R1, R2 und n die zur Formel I genannte Bedeutung haben mit einer Carbonsäure der Formel HooC-R3 bzw. einem Carbonsäurehalogenid bzw.2. Process for the preparation of compounds according to Claim 1, characterized in that a) a 2-alkylthio-3,4-dihydroquinoline of the formula II in which R1, R2 and n have the meaning given for formula I and alk is C1-C3-alkyl, preferably methyl or ethyl, with a 4-aminopiperidine of the formula III in which R3 has the meaning given for formula I, or b) a 2-alkoxy-3,4-dihydroquinoline of the formula IV wherein R, R2 and n have the meanings given for formula I and Alk have the meanings given for formula II, with a 4-aminopiperidine of the formula III, or c) a compound of the formula V wherein R1, R2 and n have the meaning given for formula I with a carboxylic acid of the formula HooC-R3 or a carboxylic acid halide or Halogenkohlensäurederivat der Formel Hal-CO- R3 oder einem Carbonsäureanhydrid der Formel (R (R³-Co)20, worin R3 die zur Formel 1 genannte Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin einen C1 - C4 Alkenylrest bedeutet, in bekannter Weise in eine Verbindung der Formel 1, worin R³ einen mit Hydroxy substituierten C1 - C6 Aikoxyrest darstellt, überführt und gegebenenfalls die Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.Halocarbonic acid derivative of the formula Hal-CO-R3 or a carboxylic acid anhydride of the formula (R (R³-Co) 20, in which R3 has the meaning given for formula 1 and Hal means a halogen atom, converts, possibly a received Compound in which a C1-C4 alkenyl radical is converted in a known manner into a A compound of the formula 1 in which R³ is a hydroxy-substituted C1-C6 alkoxy radical represents, converted and optionally the compounds in their physiologically compatible Salts transferred. 3.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbinden3 gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeJ.i schen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.3.) Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that a compound 3 according to claim 1, optionally with conventional pharmazeJ.i chemical carriers and / or stabilizers, in a therapeutically suitable dosage form brings. 4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.4.) Medicines, characterized by a content of a compound according to claim 1 or consisting of such a compound. 5.) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Krankheiten.5.) Use of a compound according to claim 1 for the treatment of Cardiovascular diseases.
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