DE2854308A1 - ANTICHOLINERGIC SUBSTANCES WITH ANTISECRETORIC EFFECT, THEIR PRODUCTION AND USE - Google Patents
ANTICHOLINERGIC SUBSTANCES WITH ANTISECRETORIC EFFECT, THEIR PRODUCTION AND USEInfo
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Description
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INTERx RESEARCH CORPORATIONINTERx RESEARCH CORPORATION
Lawrence, Kansas 66o44 V.St.A.Lawrence, Kansas 66o44 V.St.A.
Anticholinergische Substanzen raib antisekretoriseher Wirkung, ihre Herstellung und VerwendungAnticholinergic substances raib antisecretory Effect, their production and use
Die Erfindung betrifft bestimmte Anticholinergika mit antisekretorischer Wirkung, insbesondere "weiche" anticholinergische und antisekretorische Substanzen, die entsprechend im wesentlichen anticholinergisch und antisekretorisch wirken und in der kosmetischen wie therapeutischen Anwendung nur geringe Toxizität aufweisen sowie pharmazeutischeThe invention also relates to certain anticholinergics antisecretory effect, especially "soft" anticholinergic and antisecretory substances that are substantially anticholinergic and antisecretory, respectively act and have only low toxicity in cosmetic and therapeutic use, as well as pharmaceuticals
und kosmetische Mittel, die diese Substanzen enthalten, einschließlich ihrer Anwendung.and cosmetic compositions containing these substances, including their use.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der FormelnThe invention relates to compounds of the formulas
R c - C - X - CH - N ^- iß (I)R c - C - X - CH - N ^ - iß (I)
RO-C-X- CH -N^ Y0 (II), R4 0RO-CX-CH -N ^ Y 0 (II), R 4 0
in denen bedeuten:in which mean:
N^ ein tertiäres Amin,N ^ a tertiary amine,
ein ungesättigtes Arain,an unsaturated arain,
909825/087A909825 / 087A
7S AT 207 BOD SI 7S AT 207 BOD SI
SI/rmSI / rm
Rp, R-, und Rjj zugleich oder unabhängigRp, R-, and Rjj simultaneously or independently
H, eine offenkettige C.- bis Cq-H, an open chain C.- to Cq-
Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Alkyl group,
a cycloalkyl or cycloalkenyl
gruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine C1- bis Cg-Alkoxyalkylgruppe, eine C.- bis Cg-Acyloxyalkylgruppe, eine C..- bis Cn-Halogenalkylgruppe, eine C^- bis Cg-Carboxyalkylgruppe, eine Cp- bis Cg-Alkenylphenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine mit Halogen, C1- bis C^-O-Alkyl, O-Acyl, Nitro, Carboxyl oder Carbäthoxy substituierte Arylgruppe, -CH2-OH, -CH2-OCOR1 1, wobei R1' dasselbe wie unten R1 oder -CH2-ONO2 bedeutet,group with up to 8 carbon atoms, a C 1 - to Cg-alkoxyalkyl group, a C- to Cg-acyloxyalkyl group, a C ..- to Cn-haloalkyl group, a C ^ - to Cg-carboxyalkyl group, a Cp- bis Cg-alkenylphenyl group, an aryl group or by halogen, C 1 - to C ^ substituted -O-alkyl, O-acyl, nitro, carboxy or carbethoxy aryl group, -CH 2 -OH, -CH 2 -OCOR 1 1, wherein R 1 'means the same as below R 1 or -CH 2 -ONO 2 ,
-OH, Halogen, -OCOR1 mit R1 wie unten oder -ONO2,-OH, halogen, -OCOR 1 with R 1 as below or -ONO 2 ,
wobei mindestens zwei der Substituenten R3, R, und R1^ von Wasserstoff verschieden sind und R2, R, und R1, zusammen mindestens b C-Atome aufweisen oder Rp, R, und Rj, zusammen mit dem ot-c-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarbocyclischen oder polyheterocyclischen Ring bilden,where at least two of the substituents R 3 , R, and R 1 ^ are different from hydrogen and R 2 , R, and R 1 , together have at least b C atoms or Rp, R, and Rj, together with the ot-c- Atom to which they are attached form a condensed polycarbocyclic or polyheterocyclic ring,
R1 dasselbe wie R2, R-. oder Ri},R 1 the same as R 2 , R-. or R i} ,
X -0- oder -S-X -0- or -S-
undand
Y ein Halogen oder ein äquivalentesY is halogen or an equivalent
organisches oder anorganisches einwertiges Anion.organic or inorganic monovalent anion.
909825/0874909825/0874
- yar - - yar -
Die Verbindungen besitzen anticholinergische, antisekretorische Wirksamkeit. The compounds have anticholinergic, antisecretory activity.
Bereits bekannte anticholinergisch und antisekretorisch wirksame Mittel wie Banthine und Probanthine^ zeigen zwar im wesentlichen anticholinergische und antisekretorische Wirksamkeit, besitzen jedoch neben diesen Hauptwirkungen auch zahlreiche toxische Nebenwirkungen, die sich durch Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen, trockenem Mund u. dgl. äußern.Already known anticholinergic and antisecretory Effective agents such as banthines and probanthines are essentially anticholinergic and antisecretory Effectiveness, however, besides these main effects also have numerous toxic side effects, which can be seen through Express the occurrence of dizziness, blurred vision, dry mouth and the like.
Erfindungsgemäß wurde anhand eingehender experimenteller Untersuchungen analoger herkömmlicher Verbindungen festgestellt, daß alle derartigen Verbindungen eine 2-C-Atom-Bindung zwischen dem X in den Formeln (I) und (II) entsprechenden Substituenten und dem benachbarten Stickstoffatom der Aminogruppe aufweisen.According to the invention, on the basis of detailed experimental investigations of analogous conventional compounds, it was found that that all such compounds have a 2-carbon atom bond between the X in formulas (I) and (II) Have substituents and the adjacent nitrogen atom of the amino group.
Aufgrund umfangreicher experimenteller Untersuchungen wurde festgestellt, daß beim Vorliegen einer aus einem C-Atom bestehenden Brücke zwischen dem Substituenten X und dem benachbarten Stickstoffatom der Aminogruppe des restlichen Gesamtmoleküls eine im wesentlichen anticholinergische und antisekretorische Wirksamkeit vorliegt. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die resultierenden Verbindungen aufgrund des Vorliegens dieser aus einem C-Atom bestehenden Brücke sehr leicht hydrolytisch und/oder enzymatischOn the basis of extensive experimental investigations, it was found that when a carbon atom is present existing bridge between the substituent X and the adjacent nitrogen atom of the amino group of the remainder Entire molecule has an essentially anticholinergic and antisecretory activity. Furthermore it was found that the resulting compounds were made up of one carbon atom due to the presence of them Bridge very easily hydrolytically and / or enzymatically
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gespalten werden können, was zu einer nichts toxischen und nicht-anticholinergischen Wirksamkeit der resultierenden Nebenprodukte führt. Die weitere Untersuchung ergab ferner, daß dieser Effekt auf einer Zerstörung des quaternären Zentrums des Gesamtmoleküls wie folgt beruht:can be split, resulting in a non-toxic and non-toxic non-anticholinergic effectiveness of the resulting Byproducts. Further investigation also showed that this effect is due to a destruction of the quaternary Center of the entire molecule is based as follows:
R_-C-C-O-CH-N^ Y bzw. R3-C-C-O-CH-N:R_-CCO-CH-N ^ Y or R 3 -CCO-CH-N:
R4OR 4 O
R4OR 4 O
H2OH 2 O
R -C-COOH + R1-CHO +
3 ι 'R -C-COOH + R 1 -CHO +
3 ι '
HY + N^ bzw.HY + N ^ or
4
Die erfindungsgemäßen ausgewählten Verbindungen besitzen
hohe Wirksamkeit gegenüber peripheren Rezeptorstellen wie etwa der Magenwand, Schweißdrüsen u. dgl. und besitzen im
wesentlichen keine zentrale anticholinergische Wirksamkeit, da sie die Blut-Gehirn-Barriere nicht zu durchdringen
vermögen und nach ihrem Eindringen in den allgemeinen Kreislauf gespalten werden.4th
The selected compounds according to the invention have high activity against peripheral receptor sites such as the stomach wall, sweat glands and the like and have essentially no central anticholinergic activity since they are unable to penetrate the blood-brain barrier and are split after their penetration into the general circulation will.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige anticholinergisch wirksame Substanzen mit einer wesentlichen antisekretorischen Wirksamkeit anzugeben, die aufgrund ihrer molekularen Struktur bei der kosmetischen bzw. insbesondere der therapeutischen Anwendung praktisch nichttoxisch bleiben, ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen sowie ihre Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Mitteln.The invention is based on the object of novel anticholinergic to indicate effective substances with a substantial antisecretory effectiveness due to their molecular structure remain practically nontoxic in cosmetic or, in particular, therapeutic use, as well as a method for producing these Substances and their use, in particular in pharmaceutical compositions.
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Die Aufgabe wird gemäß dem Anspruch, gelöst.The object is achieved according to the claim.
In den obigen Formeln wird unter einer Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, unter Halogen jeweils ein geeignetes Halogen wie beispielsweise Chlor, Brom oder Jod verstanden^ unter 'Acyl' in Bezeichnungen wie Acyloxyalkyl und O-Acyl werden geeignete Carboacylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl u. dgl. verstanden. Das Adjektiv "substituiert" bedeutet im Zusammenhang mit der substituierten Arylgruppe, daß die Arylfunktion mit einem oder mehreren der dazu angegebenen Substituenten substituiert sein kann. Wenn der Substituent Y kein Halogen bedeutet, stellt er vorzugsweise Methansulfonat, Fluorsulfonat oder Tosylat dar.In the above formulas, an aryl group is a phenyl or naphthyl group, and a halogen group is a suitable one Halogen such as chlorine, bromine or iodine is understood as meaning 'acyl' in terms such as acyloxyalkyl and O-acyl become suitable carboacyl groups such as Formyl, acetyl, propionyl, benzoyl and the like are understood. The adjective "substituted" means in context with the substituted aryl group that the aryl function can be substituted with one or more of the substituents specified for this purpose. When the substituent Y means no halogen, it preferably represents methanesulphonate, fluorosulphonate or tosylate.
Unter dem Ausdruck "ungesättigtes Amin" werden ^-heterocyclische ungesättigte Systeme mit 3 bis 10 Ringgliedern sowie substituierte Derivate davon verstanden, deren Ungesättigtheit der maximalen Zahl nicht kumulierter Doppelbindungen mit der Voraussetzung entspricht, daß das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom als Substituenten trägt. Diese Definition wird durch die nachstehend aufgeführten beispielhaften Gruppen erläutert:The term "unsaturated amine" means ^ -heterocyclic Unsaturated systems with 3 to 10 ring members and substituted derivatives thereof understood their unsaturation corresponds to the maximum number of non-cumulative double bonds with the prerequisite that the nitrogen atom does not have a hydrogen atom as a substituent. This definition is supplemented by those listed below exemplified groups:
1-Methyl-azirin 9H31-methyl-azirine 9 H 3
1-Methyl-pyrrol1-methyl-pyrrole
1-Methyl-imidazol1-methyl-imidazole
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1-Methyl-pyrazol Pyridin TqJ1-methylpyrazole pyridine TqJ
Pyrazin Pyridazin (\ Pyrazine pyridazine (\
CH.CH.
2-Me thy1-isoindol 3-H-lndol OMnolin2-methy1-isoindole 3-H-indole OMnolin
IsochinolinIsoquinoline
Phtbalazin Ohinoxalin Chinazolin Phenazine IsothiazolPhtbalazine Ohinoxaline Quinazoline Phenazine Isothiazole
PyrimidinPyrimidine
—CH.—CH.
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- a» - a »
10-Methyl-phenothiazin-10-methyl-phenothiazine-
IsoxazolIsoxazole
FurazanFurazan
LiLi
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind "bestimmte Verbindtingen bevorzugt, wie im folgenden im einzelnen erläutert ist. Hierunter sind die nachstehenden Verbindungen besonders bevorzugt:Of the compounds of the invention of the formulas (I) and (Ii) "Certain compounds are preferred, as follows is explained in detail. Of these, the following compounds are particularly preferred:
1. [d,1-d-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -triäthyl-1. [d, 1-d-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -triethyl-
-ammoniumchlorid.-ammonium chloride.
2. 1-fd,1- ol-Cyclopentylphenylacetoxymethyi] -1-methyl- -morpholiniumchlorid.2. 1-fd, 1- ol-Cyclopentylphenylacetoxymethyi] -1-methyl- -morpholinium chloride.
3 · 1 - [d, 1- d-Cyclopentylphenylacet o:xymethyl] -1 -methyl- -pyrroljdiniumchlorid.3 · 1 - [d, 1- d-Cyclopentylphenylacet o: xymethyl] -1 -methyl- pyrrolidinium chloride.
4·. 1-Ld,l-o(--CyclopentylphenylacetoDς7Πιethyl] -3-methyl- -imidazoliurachlorid.4 ·. 1-Ld, l-o (- CyclopentylphenylacetoDς7Πιethyl] -3-methyl- -imidazoliurachloride.
5· 1-[d,l- oL-OyclopentylphenylacetosymethylJ-i .2-cli- -methylpyrrolidiniumchlorid.5 · 1- [d, l- oL-OyclopentylphenylacetosymethylJ-i .2-cli- -methylpyrrolidinium chloride.
6. 1 -[d, 1- oL-CyclopentylphenylacetoxymetlTyl] -chinuclidiniumchlorid. 6. 1 - [d, 1- oL-Cyclopentylphenylacetoxymetyl] -quinuclidinium chloride.
809825/0874809825/0874
7. 1 - [d, 1- at-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -3-acetoxy- -cMnuclidiniumclilorid.7. 1 - [d, 1- at-Cyclopentylphenylacetoxymethyl] -3-acetoxy- -cMnuclidinium chloride.
8. i-^djl-oC-Cyclopentylphenylacetoxynethyl] -3-äthoxycexbonylpyridiniumchlorid. 8. i- ^ djl-oC-Cyclopentylphenylacetoxynethyl] -3-ethoxycexbonylpyridinium chloride.
9. 1 - [d., 1- ol-Cyclopentylphenylacet o^methyl] -tri^propoxy- -äthylammoniumchlorid.9.1 - [d., 1- ol-Cyclopentylphenylacet o ^ methyl] -tri ^ propoxy- ethylammonium chloride.
10. /lO-[d,l-oL-Oyclopentylphenylacet03q5nnethyl] -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.10. / 10- [d, l-OL-cyclopentylphenylacetate03q5nnethyl] -10-methyl- phenothiazinium chloride.
11. [d,1-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl]-triäthylammoniumchlorid. 11. [d, 1-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -triethylammoniumchlorid.
12. 1-[d,l-cjL-CyclohexylphenylacetO3qymethylj -1 -mettiylmorpholinitiinclilorid. 12. 1- [d, l-cjL-CyclohexylphenylacetO3qymethylj -1 -mettiylmorpholinitiinclilorid.
13· 1 - [d, 1- cL-CyclohexylphenylacetoaqTmetliyl] -1 -methyl- -pyrrolidiniumchlorid.13 · 1 - [d, 1- cL-CyclohexylphenylacetoaqTmetliyl] -1 -methyl- pyrrolidinium chloride.
14. 1 - [a, 1-Oi. -Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazoliumchlorid.14. 1 - [a , 1-Oi. -Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazolium chloride.
15. 1-[d, l-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.15. 1- [d, l-oL-Oyclohexylphenylacetoxymethyl] -1.2-dimethyl- pyrrolidinium chloride.
16. 1 - |_d, 1- d-Cyclohexylphenylacetoxymethyi] -chinu- -clidiniumchlorid.16. 1 - | _d, 1- d-Cyclohexylphenylacetoxymethyi] -chinu- -clidinium chloride.
17· i-fdjl-ct-Cyclohe^lplienylacetoxymethyl] -3-aceto3qy- -chinuclidiniumchlorid.17 · i-fdjl-ct-Cyclohe ^ lplienylacetoxymethyl] -3-aceto3qy- -quinuclidinium chloride.
18. i-fdjl-oL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj-3-ä.thoxy- -carbonylpyridiniumchlorid.18. i-fdjl-oL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj -3-Ä.thoxy- carbonylpyridinium chloride.
Θ09825/0874Θ09825 / 0874
19. i-fdjl-dL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj -triLpropoxy- -äthylammoniumchlorid.19. i-fdjl-dL-Cyclohexylphenylacetoxymethylj -triLpropoxy- ethylammonium chloride.
20. 10-[d,l-oL-Cyclohexylphenylacetoxyniethyl] -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.20. 10- [d, l-oL-Cyclohexylphenylacetoxyniethyl] -10-methyl- -phenothiazinium chloride.
21. [d,l-2-Phenylbutyrylo:xymethyl]-triäthylammonium- -chlorid.21. [d, l-2-phenylbutyrylo: xymethyl] -triethylammonium- -chloride.
22. 1 - [d, 1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -1 -methylniorplioliiiiuni- -chlorid.22. 1 - [d, 1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -1 -methylniorplioliiiiuni- -chloride.
23. 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -1-methylpyrrolidinium- -chlorid.23. 1- [d, 1-2-phenylbutyryloxymethyl] -1-methylpyrrolidinium- -chloride.
24. 1-[d,l-2-Phenylbutyryloxymethyl] -3-methylimidazoli-um- -chlorid.24. 1- [d, l-2-phenylbutyryloxymethyl] -3-methylimidazolium- -chloride.
25. 1-[d,l-2-Phenylbutyrylosyaiethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.25. 1- [d, l-2-phenylbutyrylosyaiethyl] -1.2-dimethyl- pyrrolidinium chloride.
26. 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -chinuclidinium- -chlorid.26. 1- [d, 1-2-phenylbutyryloxymethyl] -quinuclidinium- -chloride.
27« 1-£d j 1-2-PhenylbutyryloxymethylJ -3-acetoxychinu- -clidiniumchlorid.27 «1- £ d j 1-2-phenylbutyryloxymethylJ -3-acetoxychin- -clidinium chloride.
28e 1 - [d 51-2-Ph.enylbutyryloxymethyl] -3-äthoxycarbonyl- -pyridiniumchlorid.28 e 1 - [d 51-2-Ph.enylbutyryloxymethyl] -3-ethoxycarbonyl-pyridinium chloride.
29.1 - [d, X-2-PhenylbutyrylO3iyme thylj -tri-propoxyäthyl- -ammoniumcb-lorid.29.1 - [d, X-2-PhenylbutyrylO3iyme thylj -tri-propoxyethyl- -ammoniumcb-lorid.
30„ 10-f d, l-2-Phenylbutyryl03q7methyl] -1O-.methylph.eno- -thiaziniumchlorid.30 "10-f d, l-2-phenylbutyryl03q7methyl] -1O-.methylph.eno- -thiazinium chloride.
909825/0874909825/0874
31. [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyi] -triäthylammoniumchlorid. 31. [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -triethylammonium chloride.
32. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1 -methylmorpholinium- -chlorid.32.1 - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -1 -methylmorpholinium- -chloride.
33. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1 -methylpyrrolidinium- -chlorid.33. 1 - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -1 -methylpyrrolidinium- -chloride.
34. 1-[d,l-2-Methylbutyrylo3q7metliyl] -3-methylimidazolium- -chlorid.34. 1- [d, l-2-methylbutyrylo3q7metliyl] -3-methylimidazolium- -chloride.
35. Ί - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.35. Ί - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -1.2-dimethyl- pyrrolidinium chloride.
- 1 -[d, 1-2-Methylbutyiyloxymethyl] -chinuclidinium- -chlorid.- 1 - [d, 1-2-methylbutyiyloxymethyl] -quinuclidinium- -chloride.
· 1 -[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -3-acetoxychinu- -clidiniumchlorid.· 1 - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -3-acetoxychin- -clidinium chloride.
38. 1 -[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -3-äthoxycarbonyl- -pyridiniumchlorid.38.1 - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -3-ethoxycarbonyl- pyridinium chloride.
39. 1 - [d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -tr^propoxyäthyl- -ammoniumchlorid.39. 1 - [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -tr ^ propoxyethyl- -ammonium chloride.
40. 10-[d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl] -10-methylph.eno- -thiaz iniumchlorid.40.10- [d, 1-2-methylbutyryloxymethyl] -10-methylph.eno- -thiaz inium chloride.
41. [Tricyclo(3.3»1-1 )decan-1-carboxymethyl]-triäthyl- -ammoniumchlorid.41. [Tricyclo (3.3 »1-1) decane-1-carboxymethyl] -triethyl- -ammonium chloride.
42. 1-[Tricyclo(3.3.1.1^'^)decaii-1-carboxymethyl] -1- -methylmorpholiniumchlorid.42. 1- [Tricyclo (3.3.1.1 ^ '^) decaii-1-carboxymethyl] -1- -methylmorpholinium chloride.
909825/0874909825/0874
4-3. 'l-[4-3. 'l- [
Hnethylpyrrolidinrumchlorid.Methyl pyrrolidine rum chloride.
44. 1-44. 1-
-metbylimidazolitunchlorid.-metbylimidazolite chloride.
4-5. 1-["Tricyclo(3.3.1.i5'^)decan-1-carboxymethyl]-1.2-di -methylpyrrolidirLiumchlorid.4-5. 1 - ["Tricyclo (3.3.1.i5 '^) decane-1-carboxymethyl] -1.2-di -methylpyrrolidirLiumchlorid.
46. 1-[a}ricyclo(3.3.1.1^#l'7)decaa-'1-carbo3q5nnethyl]-chinuclidiniumchlorid. 46. 1- [a} ricyclo (3.3.1.1 ^ #l ' 7 ) decaa-'1-carbo3q5nnethyl] -quinuclidinium chloride.
4-7. 1-[Tricyclo(3.5.1.i5-7)decan_-i_car-bOXymet]iyi] -3-acet -oxychinuclidiniumchlorid.4-7. 1- [Tricyclo (3.5.1.i5-7) d ecan _-i_ car -b OX y me t] iyi] -3-acet -oxyquinuclidinium chloride.
46. 1-[Tricyclo(3.3./l./l5'7)decan-1-carbo3q5rmethyl]-3- -äthoxycarbonylpyridiniumchlorid.46. 1- [Tricyclo (3.3. / L. / L 5 ' 7 ) decane-1-carbo3q5rmethyl] -3- -ethoxycarbonylpyridinium chloride.
4-9. 1-[!rricyclo(3.3.1./l5'^)decan-1-carboxymethyl] -tri- -propoxyäthylammoni-umchlorid.4-9. 1 - [! Rricyclo (3.3.1. / 15 '^) decane-1-carboxymethyl] -tri- -propoxyethylammonium chloride.
50. 10
-methylphenothiazini-umclilorid.50. 10
-methylphenothiazini-umclilorid.
51. [d- oL-Oycloliex-S-enylpheiiylacetoxyme-bliylJ -triäthylammoniumclilorid. 51. [d- oL-Oycloliex-S-enylpheiiylacetoxyme-bilylJ -triethylammonium chloride.
52. 1 - [d- oL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl -morpholiniumchlorid.52.1 - [d- oL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl] -1-methyl -morpholinium chloride.
· 1 - [d- d. -Oycloh.ex-2-enylpherLyl acetoxymethylj -1 -methyl -pyrrolidiniumchlorid.· 1 - [d- d. -Oycloh.ex-2-enylpherLyl acetoxymethylj -1 -methyl pyrrolidinium chloride.
54·. 1 - [d- cL-0yclohex-2-enylphenylacetoxymet3iyl] -3-tnethyl -imidazoli-umchlorid.54 ·. 1 - [d-cL-cyclohex-2-enylphenylacetoxymethyl] -3-methyl -imidazolium chloride.
089825/0874089825/0874
55. 1 - [d- dL-Cyclohex-2-enylplienylacetoxymethyl] -1.2-di- -metbylpyrrolidiniumchlorid.55.1 - [d- dL-Cyclohex-2-enylplienylacetoxymethyl] -1.2-di- methylpyrrolidinium chloride.
56. 1 - [d- oL -Gyclohex^-enylpkenylacetoxymethyl] -chinu- -clidiniumclilorid.56.1 - [d- oL -Gyclohex ^ -enylpkenylacetoxymethyl] -chinu- -clidinium chloride.
57 · 1 - [d- oi- -Gyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -3-acetoxy- -chinuclidiniumchlorid.57 · 1 - [d- oi- -Gyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -3-acetoxy- -quinuclidinium chloride.
58. 1-[d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -3-äthoxy- -carbonylpyridiniumchlorid.58. 1- [d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -3-ethoxy- carbonylpyridinium chloride.
59· 1 - [d- cL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -tri- -propoxyäthylammoniumchlorid.59 · 1 - [d- cL-Oyclohex-2-enylphenylacetoxymethylJ -tri- -propoxyethylammonium chloride.
60. 10-[d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -10- -methylphenothiaz iniumchlorid.60.10- [d-oL-0yclohex-2-enylph.enylacetoxymethyl] -10- -methylphenothiazine chloride.
61. [l- oL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl]-triäthyl- -ammoniumchlorid.61. [l- oL-Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -triethyl- -ammonium chloride.
62. 1 - [l- c^-Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl- -morpholiniumclilorid.62.1 - [1- c ^ -Cyclopropylphenylacetoxymethyl] -1 -methyl- -morpholinium chloride.
63. 1-[l- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl]-1-methyl- -pyrrolidiniumclilorid.63. 1- [l- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -1-methyl- -pyrrolidinium chloride.
64. 1 - JjL- cL-Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazoliumclilorid.64.1 - JjL- cL-Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -3-methyl- -imidazolium chloride.
65. I-Ll-OL-Oyclopropylphenylacetoxymethylj -1.2-dimethyl- -pyrrolidiniumchlorid.65. I-Ll-OL-Oyclopropylphenylacetoxymethylj -1,2-dimethyl- pyrrolidinium chloride.
66. 1 - JjL- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -chinu- -clidiniumclilorid.66.1 - JjL- oL -Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -chinu- -clidinium chloride.
909825/0874909825/0874
67. 1-[l-dL--Cyclopropylphenylacetoxyniet;hyl) -3-acetoxy- - chinuclidiniumchlorid.67. 1- [l-dL - Cyclopropylphenylacetoxyniet; hyl) -3-acetoxy- - quinuclidinium chloride.
68. 1- [l- <± -Cyclopropylphenylacetoxyinethyl] -J-äthoxy- -carbonylpyridiiiiumchlorid.68. 1- [1- <± -Cyclopropylphenylacetoxyinethyl] -I-ethoxy- carbonylpyridium chloride.
69. 1- [l- ri^-CyclopropylphenylacetoxymethylJ -tri_.propoxy- -ätnyl ammoniumchl ο r i d.69. 1- [l- ri ^ -CyclopropylphenylacetoxymethylJ -tri_.propoxy- -ätnyl ammoniumchl ο r i d.
70. 10- [l- oi -Oyclopropylphenylacetoxymethylj -10-methyl- -phenothiaziniumchlorid.70.10- [l- oi -Oyclopropylphenylacetoxymethyl] -10-methyl- -phenothiazinium chloride.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können günstigerweise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den in der US-PS 3 998 815 beschriebenen Verfahrensweisen.The compounds of the invention can favorably can be prepared by processes known per se, for example those described in US Pat. No. 3,998,815 Procedures.
Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht demgemäß darauf, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIA particularly favorable process for the preparation of the compounds according to the invention is accordingly based on the fact that a compound of the general formula III
Rn 0 R,
12 Ii ,1 R n 0 R,
12 II, 1
R3-C-C-X-CH- Hai (III)R 3 -CCX-CH- Hai (III)
mit R1, Rp, R^, Rh und X wie oben und Hai = Halogenwith R 1 , Rp, R ^, Rh and X as above and Hai = halogen
mit einem tertiären Amin (N ~) oder einem ungesättigten Amin (N^) umgesetzt wird,with a tertiary amine (N ~) or a unsaturated amine (N ^) is converted,
Die Reaktanten werden im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengenverhältnissen eingesetzt; die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie beispielsweise Äther, Acetonitril, CH2Cl2 u.dgl. bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lö-The reactants are generally used in approximately equimolar proportions; the reaction is carried out in the presence of an inert solvent such as ether, acetonitrile, CH 2 Cl 2 and the like at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent
909825/0374909825/0374
sungsmittels während 2 bis 2k h durchgeführt.solvent carried out for 2 to 2k h.
Alternativ dazu kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Zusammenmischen der beiden Reaktanten und Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur oder zwischen 20 und 70 0C während 2 bis 2k h vorgenommen werden.Alternatively, the reaction can also be carried out in the absence of a solvent by mixing the two reactants together and maintaining a reaction temperature of room temperature or between 20 and 70 ° C. for 2 to 2 k h.
In beiden Fällen kann das erhaltene kristalline Salz durch Umkristallisieren aus Äther-Äthanol-Gemischen u.dgl. gereinigt werden.In both cases, the crystalline salt obtained by recrystallization from ether-ethanol mixtures and the like. getting cleaned.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, können durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds R1 The starting materials of the formula III, in which X is oxygen, can be obtained by reacting the corresponding aldehyde R 1
HC=OHC = O
mit dem entsprechenden Säurehalogenid der Formelwith the corresponding acid halide of the formula
R, - C - C - Hai 3 ι IlR, - C - C - Hai 3 ι Il
R4 0R 4 0
mit R^, Rp, R,, R1, und Hai wie oben hergestellt werden.with R ^, Rp, R ,, R 1 , and Hai as above.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, in der X Schwefel bedeutet, sind durch Umsetzung des AldehydsThe starting materials of formula III in which X is sulfur means are by reaction of the aldehyde
?1?1
HC=OHC = O
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
R, - C - C - SH 3 l ii R, - C - C - SH 3 l ii
R1. 0R 1 . 0
909825/0874909825/0874
über das Zwischenproduktabout the intermediate
R9 0 R1 C-C-S-CH-R 9 0 R 1 CCS-CH-
R7J-C-C-S-CH-OH 3 ιR 7 JCCS-CH-OH 3 ι
zugänglich, das anschließend mit einem Phosphorpentahalogenid zum erwünschten Ausgangsmaterial der Formel III umgesetzt werden kann.accessible, which are then reacted with a phosphorus pentahalide to form the desired starting material of the formula III can.
Ein anderer Weg zu den Ausgangsmaterialien der Formel III beruht darauf, daß eine Verbindung der FormelAnother route to the starting materials of formula III is based on a compound of the formula
R„ 0 12 HR "0 1 2 H
R3-C-C-X-MR 3 -CCXM
mit Rp, R, und R^ wie oben,with Rp, R, and R ^ as above,
in der M ein Ion eines geeigneten Metalls wie Na, K oder Tl bedeutet,in which M is an ion of a suitable metal such as Na, K or Tl,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
Hai - CH - HaiHai - CH - Hai
R1 x mit R^ und Hai wie obenR 1 x with R ^ and shark as above
umgesetzt wird, in der die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können. Wenn die beiden Halogenatome gleich sind, wird ein großer Überschuß der entsprechenden Dihalogenverbindung angewandt.is implemented, in which the two halogen atoms can be the same or different. When the two halogen atoms are the same a large excess of the corresponding dihalo compound is used.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II, in denen X Sauerstoff bedeutet, beruht auf der Umsetzung eines tertiären Amins (N ~ ) oder eines ungesättigten Amins (N ^) mit einem Acylhalogenid der FormelAn alternative process for the preparation of the compounds of the formulas I and II in which X is oxygen is based on the reaction of a tertiary amine (N ~) or an unsaturated amine (N ^) with an acyl halide of the formula
- 28a 009825/087* - 28a 009825/087 *
R0 O
R3-C-C-HaIR 0 O
R 3 -CC-Hal
mit Rp, R,, Rj, und Hal wie obenwith Rp, R ,, Rj, and Hal as above
und anschließende Umsetzung des Reaktionsgemischs mit einem Aldehyd der Formeland subsequent reaction of the reaction mixture with an aldehyde of the formula
HC=OHC = O
mit R1 wie oben,with R 1 as above,
Das Amin und das Acylhalogenid werden allgemein in äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei das Gemisch 2 bis 24 h auf Raumtemperatur gehalten wird; anschließend wird eine äquimolare Menge des Aldehyds zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bis 75 0C) 2 bis 48 h gerührt.The amine and the acyl halide are generally used in equimolar amounts, the mixture being kept at room temperature for 2 to 24 hours; then an equimolar amount of the aldehyde is added and the mixture is stirred at room temperature or elevated temperature (up to 75 ° C.) for 2 to 48 hours.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen beruht auf der Quaternisierung einer Verbindung der Formel IVAnother process for the preparation of certain selected compounds according to the invention is based on Quaternization of a compound of the formula IV
h 9 ?i „ h 9? i "
R3-C-C-X-CH-Nd (IV)R 3 -CCX-CH-Nd (IV)
mit R1, R2, R3, R^ und X wie oben,with R 1 , R 2 , R 3 , R ^ and X as above,
wobei N<^ den Rest eines beliebigen sekundären Amins bedeutet.where N <^ the remainder of any secondary amine means.
Dieses Verfahren ist aufgrund der Alkylierung eines sekundären Amins von besonderem Interesse, bei der ein Alkylhalogenid mit dem oben angegebenen sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder etwa Nitromethan umgesetzt wird.This process is of particular interest because of the alkylation of a secondary amine in which a Alkyl halide with the secondary amine indicated above in a suitable solvent such as acetonitrile or about nitromethane is implemented.
- 28b 609825/0874 - 28b 609825/0874
Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der FormelThe starting materials of the formula IV can in turn by reacting a compound of the formula
R0 O
R, -C-C-X-MR 0 O
R, -CCXM
R4 R 4
mit R2, R,, R1^ und X wie oben,with R 2 , R ,, R 1 ^ and X as above,
in der M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder ein anderes geeignetes Metall, beispielsweise Na, K, Tl, bedeutet,in which M is an alkali or alkaline earth metal or another suitable metal, for example Well, K, Tl, means
mit einer Verbindung der Formel Vwith a compound of the formula V.
HaI-CH-NC (V)HaI-CH-NC (V)
mit R. wie oben,with R. as above,
in der N< den Rest eines sekundären Amins bedeutet,in which N <means the remainder of a secondary amine,
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran hergestellt werden.in a suitable solvent such as dichloromethane or Tetrahydrofuran can be produced.
Die Verbindungen der Formel V können durch Umsetzung von 2 mol eines beliebigen sekundären Amins wie beispielsweise eines DialkylaminSj eines cycloalxphatischen Amins wie Morpholine Piperidin oder Piperazin oder eines ungesättigten Amins j in dem die ungesättigte Bindung nicht dem Stickstoffatom benachbart ist, beispielsweise Imidazol, mit einem Aldehyd der FormelThe compounds of the formula V can, for example, by reacting 2 mol of any secondary amine of a dialkylamine Sj of a cycloalphatic amine such as Morpholine piperidine or piperazine or an unsaturated one Amine j in which the unsaturated bond is not adjacent to the nitrogen atom, for example imidazole, with an aldehyde of the formula
HP-OHP-O
mit R1 wie obenwith R 1 as above
unter basischen Reaktionsbedingungen und anschließende Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formelunder basic reaction conditions and subsequent reaction of the resulting compound of the formula
^N-CH- N<
mit einem Benzoylhalogenid in Äther oder Tetrahydrofuran^ N-CH- N <
with a benzoyl halide in ether or tetrahydrofuran
909825/0874 - 28c-909825/0874 - 2 8c-
hergestellt werden, worauf die erwünschte Verbindung der Formel V erhalten wird.can be prepared, whereupon the desired compound of formula V is obtained.
Wenn andererseits erfindungsgemäße Verbindungen angestrebt sind, bei denen Y kein Halogen bedeutet, beispielsweise die 5-Sulfosalicylate oder Verbindungen, bei denen Y -R2SO-, darstellt, wobei R2 C1- bis C20 Alkyl ist, beispielsweise Methansulfonate, oder Y Phenyl, substituiertes Phenyl, insbesondere alkylsubstituiertes Phenyl wie entsprechende p-Toluolsulfonate oder Naphthylj darstellt, können die oben angegebenen Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bzw. IIIf, on the other hand, compounds according to the invention are sought in which Y is not halogen, for example the 5-sulfosalicylates or compounds in which Y is -R 2 SO-, where R 2 is C 1 - to C 20 alkyl, for example methanesulfonates, or Y Phenyl, substituted phenyl, in particular alkyl-substituted phenyl such as corresponding p-toluenesulfonates or naphthylj, can use the procedures given above for the preparation of the compounds of the formulas I and II
angewandt werden, in denen Y Halogen bedeutet, worauf das Gegenion ausgetauscht wird.can be used in which Y is halogen, whereupon the counterion is exchanged.
Der Austausch des Gegenions im quaternären Ammoniumsalz kann zB mit einem Anionenaustauscherharz erfolgen. Bei dieser Verfahrensweise wird das quaternäre Ammoniumsalz zunächst in seine OH-Form übergeführt und anschließend mit der konjugierten Säure der erwünschten Base neutralisiert. Es wurde allerdings festgestellt, daß in manchen Fällen eine hiervon abweichende und im allgemeinen günstigere Verfahrensweise zum Austausch des Gegenions in den quaternären Ammoniumsalzen angewandt werden kann, die wie folgt schematisch abläuft!The exchange of the counterion in the quaternary ammonium salt can take place, for example, with an anion exchange resin. In this procedure, the quaternary ammonium salt is first converted into its OH form and then neutralized with the conjugate acid of the desired base. It was found, however, that in some Cases a different and generally more favorable procedure for exchanging the counterion in the quaternary ammonium salts can be applied, which proceeds schematically as follows!
R-I /T\R-I / T \
?2 Fl Φ R^-C-C-X-CH-N ? 2 Fl Φ R ^ -CCX-CH-N
3iii R11O 3iii R 11 O
R0 R 0
I 2 ι χ wI 2 ι χ w
bzw. R^-C-C-X-CH-N^and R ^ -C-C-X-CH-N ^, respectively
θ 3 ι μ \θ 3 ι μ \
1 R4O γ.1 R 4 O γ.
HYHY
CH,OHCH, OH
R4OR4O
bzw.respectively.
flfl
CHCH
■B■ B
CH3Y1 + H2O ,CH 3 Y 1 + H 2 O,
909825/0874909825/0874
- 28d -- 28d -
- *8ö -- * 8ö -
wobei Y1 J, Br oder Clwhere Y 1 J, Br or Cl
bedeuten.mean.
Br, Cl, -CH3SO,, -CgH5SC re geeignete SäureionenBr, Cl, -CH 3 SO ,, -CgH 5 SC re suitable acid ions
oder ande-or other-
Gemäß dem obigen Schema wird eine methanolische Lösung der Säure HY2 mit dem quaternären Ammoniumhalogenid
unter Bildung des entsprechenden Methylhalogenids sowie
des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes · Y- umgesetzt.
According to the above scheme, a methanolic solution of the acid HY 2 with the quaternary ammonium halide to form the corresponding methyl halide as well
of the corresponding quaternary ammonium salt · Y- reacted.
Dieses Verfahren ist in der Publikation von
J.J. Kaminski, K.W. Knudsen und N.S. Bodor 1A Convenient
Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts1, Tetrahedron
VoI 34 (1978) S. 28-57, beschrieben.This procedure is in the publication of
JJ Kaminski, KW Knudsen and NS Bodor 1 A Convenient Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts 1 , Tetrahedron VoI 34 (1978) pp 28-57.
9098-25/08749098-25 / 0874
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.The invention is explained in more detail below with reference to exemplary embodiments, the details of which are not restrictive are.
Dabei erläutert Beispiel 1 unter 1. bis 7. und 10. bis 11. die Herstellung von Ausgangsmaterialien; die Schritte 8. und 9· beziehen sich auf die Erläuterung der Verfahrensweise zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.Example 1 explains the production of starting materials under 1. to 7. and 10. to 11.; the steps 8. and 9 · relate to the explanation of the procedure for the preparation of compounds according to the invention.
Die übrigen Beispiele betreffen sämtlich erfindungsgemäße Verbindungen.The remaining examples all relate to compounds according to the invention.
Die folgenden 'weichen1 Alkylierungsmittel wurden aus den entsprechenden Acylhalogeniden und Paraformaldehyd durch Erhitzen eines äquimolaren Gemische beider Komponenten auf 90 bis 100 0C in Gegenwart einer katalytischen Menge ZnCl2 hergestellt. Die rohen Produkte wurden wie folgt gereinigt und charakterisiert:The following 'soft 1. Alkylating agent a catalytic amount of ZnCl 2 of both components were prepared from the corresponding acyl halides and paraformaldehyde by heating an equimolar mixtures to 90 to 100 0 C in the presence prepared. The raw products were purified and characterized as follows:
1. Chlormethyl-d,1- oi-cgrclopentylphenylaeetat:1. Chloromethyl-d, 1- oi-cgrclopentylphenylaeetat :
Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074- bis 0,150 mm,The crude product was transferred to Florisil (0.074 to 0.150 mm,
Ö09825/0S74Ö09825 / 0S74
100 bis 200 mesh) (Chloroform) chromatographiert; IR-Spektrum (rein): 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1110, 1025, 760 und 700 cm"1; PHR (CDGl5): 4 7,3 (s, 5H), 5,7 bis 5,2 (m, 2H), 3,3 (d, 1H) und 3,0 bis 0,8 (bm, 9H) ppm.100 to 200 mesh) (chloroform) chromatographed; IR spectrum (pure): 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1110, 1025, 760 and 700 cm "1; PHR (CDGl 5 ): 4 7.3 (s, 5H), 5.7 to 5, 2 (m, 2H), 3.3 (d, 1H) and 3.0-0.8 (bm, 9H) ppm.
2. Chlormethyl-d,1- Ql-cyclohexylphenylacetat:2. Chloromethyl-d, 1- Ql-cyclohexylphenyl acetate :
Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) chromatographiert und im Vakuum zu einem weißen Feststoff getrocknet; F. 53 "bis 54 0C; IP-Spektrum (KBr): 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 125O, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 und 690 cm"1; PMR (CDCl,): 6 7,3 (s, 5H), 5,7 bis 5,5 (m, 2H), 3,3 (d, 1H) und 2,4 bis 0,5 (bm, 11H) ppm.The crude product was chromatographed on Florisil (0.074-0.150 mm, 100-200 mesh) (chloroform) and dried in vacuo to a white solid; F. 53 "to 54 0 C; IP Spectrum (KBr): 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 125O, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 and 690 cm "1; PMR (CDCl,): 6 7.3 (s, 5H), 5.7 to 5.5 (m, 2H), 3.3 (d, 1H) and 2.4 to 0.5 (bm, 11H) ppm.
Analysenerffebnisse: berechnet für C^cH^qo Analysis results: calculated for C ^ cH ^ qo
C: 67,54 0M H: 7,18 %. gefunden: C: 67,40 %\ H: 7,22 %. C: 67.54 0 M H: 7.18%. found: C: 67.40 % \ H: 7.22 %.
3. Chlormethylphenylacetat:3. Chloromethylphenyl acetate :
Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 132 bis 134 0C /14 Torr (Literatur: Kp. I38 bis I5O 0C; B. % 435); IR-Spektrum (rein): 3040, 1760, 15OO, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 und 720 cm"1; PMR (CDCl3): 6 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) und 3,6 (s, 2H) ppm.The crude product was chromatographed on Florisil (0.074-0.150 mm, 100-200 mesh) (chloroform) to give a colorless liquid; Bp 132 to 134 0 C / 14 Torr (Literature: Kp I38 to I5O 0 C; B.% 435th). IR spectrum (pure): 3040, 1760, 150, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 and 720 cm "1; PMR (CDCl 3 ): 6 7.3 (s, 5H), 5, 6 (s, 2H) and 3.6 (s, 2H) ppm.
909825/OS74909825 / OS74
4. Chlormethyl-d,1-2-phenylbutyrat:4. Chloromethyl-d, 1-2-phenylbutyrate :
Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 103 "bis 105 0C/ /1,8 Torr; IR-Spektrum (rein): 2970, 1750, 1490, 1450,The crude product was chromatographed on Florisil (0.074-0.150 mm, 100-200 mesh) (chloroform) to give a colorless liquid; Bp. 103 "to 105 0 C / / 1.8 Torr; IR spectrum (pure): 2970, 1750, 1490, 1450,
1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 und 700 cm"1; PMR (CDCl3): 4 7,2 (s, 5H), 5,5 (s, 2H), 3,4 (t, 1H), 2,5 bis 1,4 (m, 2H) und 0,9 (t, 3H) ppm.1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 and 700 cm "1; PMR (CDCl 3 ): 4 7.2 (s, 5H), 5.5 (s, 2H), 3.4 (t, 1H), 2.5 to 1.4 (m, 2H) and 0.9 (t, 3H) ppm.
5. Chlormethyl-d,1-2-methylbutyrat;5. chloromethyl-d, 1-2-methylbutyrate ;
Das Rohprodukt wurde destilliert, worauf eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde; Kp. 34 bis 37 °C/1 Torr; IR-Spektrum (rein): 2950, 2930, 2870, 1750, 1450, 1110, 1070, 1030 und 710 cm"1; PMR (rein): <J 5,7 (s, 2H), 2,7 bis 2,1 (m, 1H), 2,0 bis 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm.The crude product was distilled, whereupon a colorless liquid was obtained; Bp 34 to 37 ° C / 1 torr; IR spectrum (pure): 2950, 2930, 2870, 1750, 1450, 1110, 1070, 1030 and 710 cm "1; PMR (pure): <J 5.7 (s, 2H), 2.7 to 2, 1 (m, 1H), 2.0 to 1.3 (m, 2H), 1.2 (d, 3H) and 0.9 (t, 3H) ppm.
6. Chlorinethyl-d, 1-2-phenylpropionat:6. Chlorinethyl-d, 1-2-phenylpropionate :
Das Rohprodukt wurde an Plorisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; Kp. 101 bis 105 °C/1,9 mm; IR-Spektrum (rein): 3Ο5Ο, 3020, 2970, 293Ο, I75O, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 und 7OO cm"1; PMR (CDCl3): A 7,2 (s, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,8 (q, 1H) und 1,5 (d, 3H) ppm.The crude product was chromatographed on Plorisil (0.074-0.150 mm, 100-200 mesh) (chloroform) to obtain a colorless liquid; Bp 101-105 ° C / 1.9 mm; IR spectrum (pure): 3Ο5Ο, 3020, 2970, 293Ο, I75O, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 and 700 cm "1; PMR (CDCl 3 ): A 7.2 (s, 5H), 5.6 (s, 2H), 3.8 (q, 1H) and 1.5 (d, 3H) ppm.
909825/0S74909825 / 0S74
7· Chlormethyl-tricyclo Γ3»3>1 »1 J decan-1-carbo:xylat;7 · chloromethyl-tricyclo Γ3 »3> 1» 1 J decane-1-carbo: xylate ;
Das Rohprodukt wurde an Florisil (0,074 bis 0,150 mm, 100 bis 200 mesh) (Chloroform) unter Erhalt einer farblosen Flüssigkeit chromatographiert; IR-Spektrum (rein): 2910, 2860, 1750, 14-50, 1215, Ή85, 1065, 750 und 710 cm"1; PMR (ODOl5): j 5,7 (s, 2H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.The crude product was chromatographed on Florisil (0.074-0.150 mm, 100-200 mesh) (chloroform) to give a colorless liquid; IR spectrum (neat): 2910, 2860, 1750, 14-50, 1215, Ή85, 1065, 750 and 710 cm "1; PMR (ODOL 5 ): j 5.7 (s, 2H) and 2.2 bis 1.6 (m, I5H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C,, CH^qCIN2O2: Analysis results: calculated for C ,, CH ^ qCIN 2 O 2 :
0: 61,12 %; H: 6,50 %; N: 9,50 %. gefunden: C: 60,94 %; H: 6,76 %; N: 9,37 %.0: 61.12%; H: 6.50%; N: 9.50 %. found: C: 60.94%; H: 6.76%; N: 9.37%.
8. Phenylacet 03gymethyl-1 -methylmorpholiniumchlorid:8. Phenylacetate 03gymethyl-1-methylmorpholinium chloride :
Ein Gemisch von 1-Methylmorpholin (1,8 ml, 0,016 mol) und Ohlormethylphenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) in wasserfreiem Chloroform (25 ml) wurde über Nacht auf 80 0C erhitzt. Es wurde ein weißer Niederschlag gewonnen, der aus einem Äthanol-lther-Gemisch umkristallisiert wurde, worauf Phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholiniumchlorid erhalten wurde; F. 184 bis I85 0C (0,9 g, 0,003 mol, Ausbeute 20 %); iR-Spektrum (KBr); 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 und 710 cm"1; PMR (D2O): <} 7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 1H), 4,2 bis 3,8 (m, 7H), 3,5 bis 3,3 (m, 4H) und 3,2 (s, 2H) ppm.A mixture of 1-methylmorpholine (1.8 ml, 0.016 mol) and chloromethylphenyl acetate (3.0 g, 0.016 mol) in anhydrous chloroform (25 ml) was heated to 80 ° C. overnight. A white precipitate was collected, which was recrystallized from an ethanol-ether mixture, whereupon phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholinium chloride was obtained; F. 184 to I85 0 C (0.9 g, 0.003 mol, yield 20%); iR spectrum (KBr); 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 and 710 cm "1; PMR (D 2 O): <} 7.4 (s, 5H), 5 , 4 (s, 1H), 4.2 to 3.8 (m, 7H), 3.5 to 3.3 (m, 4H) and 3.2 (s, 2H) ppm.
9. d. l-3-( 1-Methylpyrrolidinium)phthalidbromid;9. d. 1-3- (1-methylpyrrolidinium) phthalid bromide ;
Ein Gemisch von 1-Methylpyrrolidin (0,73 ml, 0,007 mol)A mixture of 1-methylpyrrolidine (0.73 ml, 0.007 mol)
609825/0874609825/0874
und 3-Bromphthalid (1,5 g, 0,007 mol) wurde 30 min auf 90 °0 erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff mit trockenem Äther verrieben, filtriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, wonach ein weißer Feststoff erhalten wurde; F. 162 bis 165 0O (1,6 g, 0,005 mol, Ausbeute 76 %); IR-Spektrum (KBr): 1790 cm"1; PMR (D2O): J 8,1 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3 bis 3,7 (m, 4-H), 2,9 (s, 3H) und 2,6 bis 2,2 (m, 4H) ppm.and 3-bromophthalide (1.5 g, 0.007 mol) was heated to 90 ° 0 for 30 min. After cooling to room temperature, the resulting solid was triturated with dry ether, filtered and recrystallized from an ethanol-ether mixture. The product was dried in vacuo to give a white solid; M.p. 162 to 165 0 (1.6 g, 0.005 mol, yield 76%); IR spectrum (KBr): 1790 cm "1; PMR (D 2 O): J 8.1 (m, 4H), 6.9 (s, 1H), 4.3 to 3.7 (m, 4- H), 2.9 (s, 3H) and 2.6 to 2.2 (m, 4H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C ,j ,H^2 Analysis results: calculated for C, j, H ^ 2
G: 52,37 0M H: 5,41 %; N: 4,70 %. gefunden: C: 52,38 %; H: 5,40 %; N: 4,93 %> G: 52.37 0 M H: 5.41%; N: 4.70 %. found: C: 52.38%; H: 5.40%; N: 4.93 %>
10. Chlormethyl^thioacetat:10. Chloromethyl thioacetate :
(1) Herstellung von Hydroxymethylacetylsulfid:(1) Manufacture of hydroxymethylacetyl sulfide :
21,97 B (0,29 mol) Thioessigsäure wurden mit einem N2-StIOm 15 min lang von Sauerstoff befreit. Anschließend wurden 8,7 g (0,29 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h gerührt und auf 97 0O erwärmt wurde. Danach war die gesamte Menge an Paraformaldehyd in Lösung gegangen, worauf das Produkt durch Destillation isoliert wurde. Kp. 60 °0/10 Torr; Ausbeute: 12,17 g, entsprechend 47 d. Th.; NMR-Spektrum: ^ 4,1 (HO-C, Singulett) und ^ 5,1 (S-CH2-O, Singulett).21.97 B (0.29 mol) thioacetic acid were freed from oxygen with an N 2 -StIOm for 15 min. Subsequently, were added paraformaldehyde, and the mixture stirred 3 and was heated to 97 0 O 8.7 g (0.29 mol). Thereafter, the entire amount of paraformaldehyde had gone into solution, whereupon the product was isolated by distillation. B.p. 60 ° 0/10 torr; Yield: 12.17 g, corresponding to 47 d. Th .; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: ^ 4.1 (HO-C, singlet) and ^ 5.1 (S-CH 2 -O, singlet).
(2) Herstellung von Chlormethylthioacetat:(2) Production of chloromethylthioacetate :
Zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 24,3 gTo an ice-cooled solution of 24.3 g
B09825/0874B09825 / 0874
(0,12 mol) PCIc in 250 ml wasserfreiem Ithyläther wurden unter F2 und Rühren 12,17 g (0,12 mol) Hydroxymethylacetylsulfid so langsam zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über 13 0C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min lang auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Anschließend wurde der Äther abgedampft, worauf der Rückstand zur Vakuumdestillation von POCl5 und CH5CSCH2Cl im Vakuum destilliert wurde. POCl5 destillierte bei 35 °C/15 Torr, das Produkt bei 32 °C/3 Torr. Die Ausbeute betrug 4,81 g, entsprechend 34 % d. Th. NMR-Spektrum: 6 2,4 (H5C=O, Singulett); ^ 4,95 (ClCH2S, Singulett).(0.12 mol) PCIc in 250 ml of anhydrous ethyl ether were added under F 2 and stirring, 12.17 g (0.12 mol) of hydroxymethylacetyl sulfide so slowly that the reaction temperature did not rise above 13 ° C. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The ether was then evaporated, whereupon the residue was vacuum distilled from POCl 5 and CH 5 CSCH 2 Cl. POCl 5 distilled at 35 ° C / 15 torr, the product at 32 ° C / 3 torr. The yield was 4.81 g, corresponding to 34 % of theory . Th. NMR spectrum: 6 2.4 (H 5 C =O, singlet); ^ 4.95 (ClCH 2 S, singlet).
11. Chlormethylphenyl-oL-methylthioacetat;11. chloromethylphenyl-oL-methylthioacetate ;
Die Verbindung wurde nach den obigen Verfahrensschritten (10) aus der entsprechenden Thiosäure hergestellt.The compound was prepared from the corresponding thioacid according to process step (10) above.
d, 1- ol-Cyclopentylphenylacetoixymethyltriäthylammonium- -chlorid sd, 1- o l-Cyclopentylphenylacetoixymethyltriethylammonium- chloride s
Zunächst wurde öas Chloroform vor der Verwendung durch Destillation über PhosphorpentoxLd wasserfrei gemacht. Anschließend wurde Triäthylamin (2,5 ml, 0,018 mol) zu einer gerührten Lösung von Chlormethyl-d,1-p-cyclopentylphenyl- -acetat (4,8 g, 0,019 mol) in wasserfreiem Chloroform (5 öl) zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend verschlossen, in ein Ölbad eingesetzt und über Nacht aufFirst, chloroform was distilled before use Made anhydrous via phosphorus pentoxide. Then triethylamine (2.5 ml, 0.018 mol) became a stirred solution of chloromethyl-d, 1-p-cyclopentylphenyl- acetate (4.8 g, 0.019 mol) in anhydrous chloroform (5 oil) added. The reaction vessel was then sealed, placed in an oil bath and left on overnight
8098 2 5/08748098 2 5/0874
75 0O gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde wasserfreier Äther zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt bis zum Beginn »!er Kristallisation mit Äther verrieben wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration unter Stickstoffatmosphäre abgetrennt und gründlich mit wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts über Calciumsulfat im Vakuum bei 50 0C wurde ein weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten; F. 14-7 "bis 14-8 °0 (5,3 Si 0,015 mol, Ausbeute 83 %); IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl3): { 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) und 3,6 bis 0,8 (m, 25H) ppm.75 0 O held. After cooling to room temperature, anhydrous ether was added, whereupon the reaction product was triturated with ether until crystallization began. The deposited solid was separated by filtration under a nitrogen atmosphere and washed thoroughly with anhydrous ether. After drying the product over calcium sulfate in vacuo at 50 ° C., a white, hygroscopic solid was obtained; M.p. 14-7 "to 14-8 ° 0 (5.3 Si 0.015 mol, yield 83%); IR spectrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl 3 ): { 7.3 (s, 5H), 5.6 (s, 2H) and 3.6-0.8 (m, 25H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für Analysis results: calculated for
C: 67,87 %; H: 9,11 %; N: 3,96 #. gefunden: C: 67,63 %; H: 9,24- %; N: 3,95 %.C: 67.87%; H: 9.11%; N: 3.96 #. found: C: 67.63%; H: 9.24%; N: 3.95%.
Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wurden folgende Alkylcarboxymethylammoniumsalze synthetisiert:Using the procedure described in Example 2 the following alkylcarboxymethylammonium salts were synthesized:
d, 1- cL^Cyclopentylphenylacetoxymethyl-i-methylmorpholinium- -chlorid: d, 1- cL ^ Cyclopentylphenylacetoxymethyl-i-methylmorpholinium- chloride :
F. 166 bis 168 0C; PMR (CDCl3): ^ 7,4- (s, 5H), 5,8 (bs, 2H) und 4·,4- bis 0,6 (m, 21H) ppm.M.p. 166 to 168 ° C; PMR (CDCl 3 ): ^ 7.4- (s, 5H), 5.8 (bs, 2H) and 4x, 4- to 0.6 (m, 21H) ppm.
Ö09825/0874Ö09825 / 0874
d, 1- öl -Cyclohexylph.enylacetoxymetbyltriäthylammoiiitun- -chlorid; d, 1-oil -Cyclohexylph.enylacetoxymetbyltriäthylammoiiitun- chloride ;
F. 128 "bis 129 0C; IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl5): i 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,6 bis 3,0 (m, und 2,7 "bis 0,7 (m, 20H)ppm.M.p. 128 "to 129 0 C; IR spectrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl 5 ): i 7.3 (s, 5H), 5.6 (s, 2H), 3.6 to 3.0 (m, and 2.7 "to 0.7 (m, 20H) ppm .
Analysenergebnisse: berechnet für Cp^H^pAnalysis results: calculated for Cp ^ H ^ p
C: 68,55 %; H: 9,31 %; N: 3,81 %. gefunden: C: 68,31 %; H: 9,54 %; N: 3,71 %. C: 68.55%; H: 9.31%; N: 3.81 %. found: C: 68.31%; H: 9.54%; N: 3.71 %.
d, 1- oL-Cyclopentylphenylacetoatymethyl-i -methyl- -pyrrolidiniumchlorid:d, 1- oL-Cyclopentylphenylacetoatymethyl-i -methyl- -pyrrolidinium chloride:
F. 144 bis 145 0C; iR'-Spektrum (KBr): 1740 cm""1; PMR (CDCl3): h 7,3 (s, 5H), 5,7 (s, 2H) und 4,0 bis 0,7 (m, 21H) ppm.M.p. 144 to 145 ° C; iR 'spectrum (KBr): 1740 cm ""1; PMR (CDCl 3 ): h 7.3 (s, 5H), 5.7 (s, 2H) and 4.0-0.7 (m, 21H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C Analysis results: calculated for C
C: 67,54 %; H: 8,35 %\ N: 4,14 %. gefunden: C: 67,76 %\ H: 8,60 %; N: 4,02 %. C: 67.54%; H: 8.35 % \ N: 4.14 %. found: C: 67.76 % \ H: 8.60%; N: 4.02 %.
Ö09825/0874Ö09825 / 0874
Beispiel 6 Tricyclo(3.3.1«/1 OExample 6 Tricyclo (3.3.1 « / 10
pyrrolidiniumchlorid:pyrrolidinium chloride:
F. 181 bis 182 0C; IR-Spektrum (EBr): 1730 cm"1; PMR (CDCl3): <i 5,7 (s, 2H), 4,1 bis 3,7 (m, 4H), 3,5 (s, 2,6 bis 2,2 (m, 4H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.M.p. 181 to 182 ° C; IR spectrum (EBr): 1730 cm "1; PMR (CDCl 3 ): <i 5.7 (s, 2H), 4.1 to 3.7 (m, 4H), 3.5 (s, 2, 6 to 2.2 (m, 4H) and 2.2 to 1.6 (m, I5H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C Analysis results: calculated for C
C: 65,06 %; H: 8,99 0M N: 4,46 %. gefunden: C: 64,95 0M H: 9-,06 %; Ή: 4,27 %.C: 65.06%; H: 8.99 0 M N: 4.46%. found: C: 64.95 H M 0: 9, 06%; Ή: 4.27%.
1-(Tricyclo [3.3*1.1 J decan-1-carbO3cymet33tyl)-3-meth,Yl· imidazoliumchlorid: 1- (Tricyclo [3.3 * 1.1 J decane-1-carbO3cymet33 t yl) -3-meth, yl · imidazolium chloride :
F. 158 bis 164 0C; IR-Spektrum (KBr) ι 1730 cm"1; PMR (CDCl5): ^ 10,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,2 (s, 3H) und 2,2 bis 1,6 (m, I5H) ppm.M.p. 158 to 164 ° C; IR spectrum (KBr) ι 1730 cm "1; PMR (CDCl 5): 10.6 ^ (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 6.3 ( s, 2H), 4.2 (s, 3H) and 2.2 to 1.6 (m, I5H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für Cx, ,JL· Analysis results: calculated for C x ,, JL
C: 61,83 %; H: 7,46 %; N: 9,01 %. gefunden: C: 62,09 0M H: 7,76 %; IT: 8,80 %.C: 61.83%; H: 7.46%; N: 9.01%. found: C: 62.09 0 M H: 7.76%; IT: 8.80%.
1 - ( d, 1-2-Phenylbutyryloxymetnyl) -3-methylimidazolium- -chlorid: 1 - (d, 1-2-Phenylbutyryloxymetnyl) -3-methylimidazolium- chloride:
009825/0974009825/0974
F. 89 "bis 94 0C; IR-Spektrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl3): <£ 10,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (s, 5H), 6,3 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (t, 1H), 2,0 (m, 2H) und 0,9 (t, 3H) ppm.M.p. 89 "to 94 0 C; IR spectrum (KBr): 1740 cm"1; PMR (CDCl 3 ): <£ 10.5 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (s, 5H), 6.3 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.5 (t, 1H), 2.0 (m, 2H) and 0.9 (t, 3H) ppm.
Phenylacetoxymethyl-I -metlaylmorpholiniumchlorid: Phenylacetoxymethyl-I-metallaylmorpholinium chloride :
Ein Gemisch von 1-Methylmorpholin (1,8 ml, 0,016 mol) und Chlormethylphenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) in wasserfreiem Chloroform (25 ml) wurde über Nacht auf 80 0C erhitzt. Danach wurde ein weißer Niederschlag gewonnen, der aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert wurde, wonach Phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholiniumchlorid erhalten wurde. F. 184 bis 185 0C (0,9 g, 0,003 mol, Ausbeute 20 %); IR-Spektrum (KBr): 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, IO5O, 990, 920, 860, 740 und 710 cm"1; PMR (D2O): 4 7,4 (3, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2 bis 3,8 (m, TH), 3,5 bis 3,3 (m, 4H) und 3,2 (s, 2H) ppm.A mixture of 1-methylmorpholine (1.8 ml, 0.016 mol) and chloromethylphenyl acetate (3.0 g, 0.016 mol) in anhydrous chloroform (25 ml) was heated to 80 ° C. overnight. Thereafter, a white precipitate was collected, which was recrystallized from an ethanol-ether mixture, after which phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholinium chloride was obtained. M.p. 184 to 185 ° C. (0.9 g, 0.003 mol, yield 20%); IR spectrum (KBr): 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, IO50, 990, 920, 860, 740 and 710 cm "1; PMR (D 2 O): 4 7.4 ( 3, 5H), 5.4 (s, 2H), 4.2 to 3.8 (m, TH), 3.5 to 3.3 (m, 4H) and 3.2 (s, 2H) ppm.
d»l-3-(1-Methylpyrrolidinium)phthalidbromid:d »l-3- (1-methylpyrrolidinium) phthalide bromide:
Ein Gemisch von 1-Methylpyrrolidin (0,73 ml, 0,007 mol) und 3-Bromphthalid (1,5 g, 0,007 mol) wurde 30 min auf 90 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff mit trockenem Äther verrieben, abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum wurde einA mixture of 1-methylpyrrolidine (0.73 ml, 0.007 mol) and 3-bromophthalide (1.5 g, 0.007 mol) was heated for 30 min at 90 0 C. After cooling to room temperature, the resulting solid was triturated with dry ether, filtered off and recrystallized from an ethanol-ether mixture. After drying the product in vacuo, a
S0982 5/0874S0982 5/0874
weißer Feststoff erhalten; F. 162 bis 165 0G (1,6 g, 0,005 mol, Ausbeute 76 %); IR-Spektrum (EBr): 1790 cm"1; PMR (D2O): i 8,1 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3 bis 3,7 (m, 4H), 2,9 (s, 3H) und 2,6 bis 2,2 (m, 4H) ppm.white solid obtained; M.p. 162 to 165 0 g (1.6 g, 0.005 mol, yield 76%); IR spectrum (EBr): 1790 cm "1; PMR (D 2 O): i 8.1 (m, 4H), 6.9 (s, 1H), 4.3 to 3.7 (m, 4H) , 2.9 (s, 3H) and 2.6 to 2.2 (m, 4H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C^ ,H. ,-BrNO2: Analysis results: calculated for C ^, H. , -BrNO 2 :
C: 52,37 %\ H: 5,4-1 %; IT: 4,70 % , gefunden: C: 52,38 %; H: 5,40 #; N: 4,93 %. C: 52.37 % \ H: 5.4-1%; IT: 4.70 % . Found: C: 52.38%; H: 5.40 #; N: 4.93 %.
d, l-2-Methylbutyrylo3q7meth.yl-1-methylpyrrolidiniumchlorid: d, l-2-methylbutyrylo3q7meth.yl-1-methylpyrrolidinium chloride :
Ein Gemisch von Chlormethyl-d,l-2-methylbutanoat (3,02 g, 0,02 mol) und 1-Methylpyrrolidin wurde 2 h auf 90 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende öl mit Äther gewaschen. Der Äther wurde anschließend abdekantiert, wonach das Produkt zur Einleitung der Kristallisation mit Äther verrieben wurde. Das d,l-2- -Methylbutanoyloxymethyl-1-methylpyrrolidiniumchlorid wurde als hygroskopischer, weißer Feststoff isoliert; F. 76 bis 78 0C (2,5 g, 0,01 mol, Ausbeute 53 %); IR-Spektrum (KBr): 1750 cm"1; PMR (CDCl3): & 5,8 (s, 2H), 4,2 bis 3,8 (m, 4H), 3,5 (s, 3H), 2,8 bis 2,1 (m, 5H), 2,0 bis 1,4 (m, 1H), 1,2 (d, 3H) und 1,0 (t, 3H) ppm.A mixture of chloromethyl-d, l-2-methylbutanoate (3.02 g, 0.02 mol) and 1-methylpyrrolidine was heated to 90 ° C. for 2 h. After cooling to room temperature, the resulting oil was washed with ether. The ether was then decanted off, after which the product was triturated with ether to initiate crystallization. The d, l-2-methylbutanoyloxymethyl-1-methylpyrrolidinium chloride was isolated as a hygroscopic, white solid; F. 76 to 78 0 C (2.5 g, 0.01 mol, yield 53%); IR spectrum (KBr): 1750 cm "1; PMR (CDCl 3 ): & 5.8 (s, 2H), 4.2 to 3.8 (m, 4H), 3.5 (s, 3H), 2.8 to 2.1 (m, 5H), 2.0 to 1.4 (m, 1H), 1.2 (d, 3H) and 1.0 (t, 3H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C1XjH222 Analysis results: calculated for C 1 XjH 222
C: 56,04 %; H: 9,41 %; N: 5,94 %. gefunden: C: 56,18 %; H: 9,53 %\ N: 5,86 %.C: 56.04%; H: 9.41%; N: 5.94 %. found: C: 56.18%; H: 9.53 % \ N: 5.86%.
909825/0874909825/0874
-Aces -Aces
d, l-2-Methylbutyrylo:Kymethyl-1.2-dimethylpyrrolidinium- -chlorid: d, l-2-methylbutyrylo: kymethyl-1,2-dimethylpyrrolidinium chloride :
Die Verbindung wurde nach derselben Verfahrensweise wie d, 1-2-Methylbutyrylöxymethyl-i -methylpyrrolidiniumchlorid hergestellt und als Diastereomerengemisch (etwa 40:60) isoliert; F. 76 bis 78 0O; IR-Spektrum (KBr): 1750 cm""1; PMR (CDCl3): a) 6 5,8 (s, 2H), 4,8 bis 3,9 (m, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8 bis 2,0 (m, 5H), 1,5 Cd, 3H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm; b) «Ä 5,5 (s, 2H), 4,8 bis 3,9 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,8 bis 2,0 (m, 5H), 1,6 (d, 3H), 1,2 (d, und 0,9 (t, 3H) ppm.The compound was prepared by the same procedure as d, 1-2-methylbutyryloxymethyl-i-methylpyrrolidinium chloride and isolated as a mixture of diastereomers (about 40:60); F. 76 to 78 0 O; IR spectrum (KBr): 1750 cm ""1; PMR (CDCl 3 ): a) 6 5.8 (s, 2H), 4.8 to 3.9 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 2.8 to 2.0 (m, 5H), 1.5 Cd, 3H), 1.2 (d, 3H) and 0.9 (t, 3H) ppm; b) «Ä 5.5 (s, 2H), 4.8 to 3.9 (m, 3H), 3.5 (s, 3H), 2.8 to 2.0 (m, 5H), 1, 6 (d, 3H), 1.2 (d, and 0.9 (t, 3H) ppm.
Analysenergebnisse: berechnet für C, ^H/- Analysis results: calculated for C, ^ H / -
C: 57,70 0M H: 9,69 %\ N: 5,61 %. gefunden: C: 57,56 %\ H: 9,87 %; F: 5,79 %.C: 57.70 0 M H: 9.69% \ N: 5.61%. found: C: 57.56 % \ H: 9.87%; F: 5.79%.
d t l^-Methylbutyryloxymethylchinuclidiniumchlorid: d t l ^ -Methylbutyryloxymethylquinuclidinium chloride :
Chlormethyl-d,l-2-methylbutanoat (1,5 g, 0,01 mol) und Chinuclidin (1,1 g, 0,01 mol) wurden zusammengemischt und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das resultierende öl wurde mit Äther verrieben, wonach ein weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten wurde; F. 134 bis 137 0O (2,0 g, 0,008 mol, Ausbeute 77 %); PMR (CDClj): <S 5,6 (s, 2H), 3,0 (bt, 6H), 3,3 (bt, 1H), 2,8 bis 1,8 (m, 7H), 1,8 bis 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) und 0,9 (t, 3H) ppm.Chloromethyl d, l-2-methylbutanoate (1.5 g, 0.01 mol) and quinuclidine (1.1 g, 0.01 mol) were mixed together and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting oil was triturated with ether to give a white, hygroscopic solid; M.p. 134 to 137 0 O (2.0 g, 0.008 mol, yield 77%); PMR (CDClj): <S 5.6 (s, 2H), 3.0 (bt, 6H), 3.3 (bt, 1H), 2.8 to 1.8 (m, 7H), 1.8 up to 1.3 (m, 2H), 1.2 (d, 3H) and 0.9 (t, 3H) ppm.
809825/0874809825/0874
- 4M--- 4M--
Analysenergebnisse: berechnet für C^-H2^2 Analysis results : calculated for C ^ -H 2 ^ 2
C: 59,64 %; H: 9,24 %; E: 5,33 %. gefunden: C: 59,50 %\ H: 9,48 %; N: 5,09 %. C: 59.64%; H: 9.24%; E: 5.33%. found: C: 59.50 % \ H: 9.48 %; N: 5.09 %.
d, l~2~Methylbutyryloyymethyl-3-acetoxychinuclidinium-· -chlorid; d, l ~ 2 ~ methylbutyryloyymethyl-3-acetoxyquinuclidinium- · chloride ;
Die Verbindung wurde nach, derselben Verfahrensweise wie d, l^-Methylbutyryloxymethylchinuclidiniumchlorid hergestellt. F. 130 bis 133 °C; IR-Spektrum (KBr): 1730 cm"*1; PMR (CDOl5): j 5,8 (s, 2H), 5,4 bis 5,1 (m, 1H), 4,8 bis 3,4 (m, 7H), 2,8 bis 2,0 (m, 8H), 2,0 bis 1,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3*0 und 0,9 (t, 3H) ppm.The compound was prepared by the same procedure as d, 1-4 -methylbutyryloxymethylquinuclidinium chloride. Mp 130-133 ° C; IR spectrum (KBr): 1730 cm "* 1 ; PMR (CDOL 5 ): j 5.8 (s, 2H), 5.4 to 5.1 (m, 1H), 4.8 to 3.4 ( m, 7H), 2.8 to 2.0 (m, 8H), 2.0 to 1.4 (m, 2H), 1.2 (d, 3 * 0 and 0.9 (t, 3H) ppm .
• Analysenergebnisse: berechnet für C. ,-HpgClNOh : • Analysis results: calculated for C., -HpgClNOh:
G: 56,33 0M H: 8,19 %\ N: 4,38 %. gefunden: C: 56,10 %; H: 8,30 %; K: 4,08 %.G: 56.33 0 M H: 8.19% \ N: 4.38%. found: C: 56.10%; H: 8.30%; K: 4.08%.
Beispiele 15-^0:Examples 15- ^ 0:
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise sowie geeigneter allgemein und/oder besonders beschriebener Reaktanten und Verfahrensbedingungen wurden folgende weitere Verbindungen erhalten:Using the procedure described above as well Suitable generally and / or specifically described reactants and process conditions were the following Get connections:
Zu den FormelnTo the formulas
809825/0874809825/0874
undand
ι, _ G - σ - χ - CH - H= ι , _ G - σ - χ - CH - H =
3 I Il3 I Il
\ ο \ ο
(H)(H)
Beispiel Example
oderor
X Y"X Y "
16 H16 H.
17 H17 H.
18 H18 H.
19 H19 H.
20 H20 H.
BrCl or
Br
AA.
HH
H
H3 °H 3 °
H 3 °
Br
Cl oder
BrCl or
Br
Cl or
Br
CH3 V
CH 3
BrCl or
Br
BrCl or
Br
N
Q CH 3
N
Q
BrCl or
Br
S*S *
Bei- „ τ, spiel K1 Ά2 oderFor example, play K 1 Ά 2 or
X Y'X Y '
21 CH, [O21 CH, [O
H ν—i-Pr 0 Cl oder \_ BrH ν-i-Pr 0 Cl or \ _ Br
22 H22 H.
[o;[O;
Cr1 Cr 1
CH.CH.
O Cl oderO Cl or
BrBr
23 H23 H.
CH,CH,
OCH-. CF-, I J o
3 ν ,.CH3 OCH-. CF-, I J o
3 ν, .CH 3
Cl oderCl or
BrBr
24 H24 HOURS
OCH3 CF3 OCH 3 CF 3
Cl oderCl or
BrBr
H,H,
25 H25 H.
C CC C
ι ιι ι
H HH H
oderor
BrBr
26 H26 H.
C-C-
N N—CH3 ONN-CH 3 O
C] oderC] or
BrBr
27 H27 H.
CH.CH.
cloder cl or
BrBr
Θ09825/0874Θ09825 / 0874
Beispiel example
JSzJSz
oderor
X X"X X "
28 H28 H.
L-/L- /
cl Br cl Br
[O] CH[O] CH
o ciodero cioder
BrBr
30 CH30 CH
CH.CH.
Cl oder BrCl or Br
31 H31 H.
ch3oc<:ch 3 oc <:
Cl oderCl or
BrBr
32 H32 H.
H ^- 'COOC2H5 H ^ - 'COOC 2 H 5
Cl oder BrCl or Br
33 H33 H.
/C2H5
N-C2H5 / C 2 H 5
NC 2 H 5
C2H5 C 2 H 5
Cl oder BrCl or Br
34 H34 H.
el oderel or
BrBr
809825/0874809825/0874
CoCo
Z854308Z854308
Bei- τ,
spiel 1HAt- τ,
game 1 H
R-. oderR-. or
X X"X X "
35 H35 H.
/C2H5 N-C0H1./ C 2 H 5 NC 0 H 1 .
Cl oderCl or
BrBr
36 H36 H.
/C2H5/ C 2 H 5
N-C0H1.NC 0 H 1 .
N 2 5 C2H5 N 2 5 C 2 H 5
el oderel or
BrBr
37 CoD Ca 37 CoD approx
C0H-/25 C 0 H- / 25
N-C2H5 CHNC 2 H 5 CH
CloderCloder
BrBr
38 H (Q 38 H (Q
CH,CH,
I " CH.I.
CH.CH.
CH.CH.
el oder Brel or Br
39 H39 H.
H CHH CH
N-C2H5 C2H5 NC 2 H 5 C 2 H 5
Cl oderCl or
BrBr
40 CH3 -HC40 CH 3 -HC
,CH3 , CH 3
VXX3 VXX 3
CH-CH-
I 2 I 2
CHCH
CH CH.CH CH.
Cl oderCl or
BrBr
Θ09825/0874Θ09825 / 0874
Die in den Spalten für P„ und R, genannten Substituenten stellen die gesamte GruppierungThe substituents mentioned in the columns for P1 and R3 represent the entire grouping
R,—C — der Formeln I und II dar; damitR, --C - of formulas I and II; in order to
ο liegt der Fall vor, daß R , R und R1, zusammen mit denο is the case that R, R and R 1 , together with the
^ -C-Atom, an dem sie gebunden sind, einen kondensierten polycarboeyclischen Ring bilden.^ -C atom to which they are bound, a condensed polycarboeyclic ring form.
§09825/0874§09825 / 0874
- 0*5 -- 0 * 5 -
O) In-vivo-Experimente zur Ermittlung; einer anticholinerp;ischen Wirksamkeit O) in vivo experiments to determine; an anticholinerpic efficacy
Ausgewachsene Katzen wurden durch intraperitoneale Injektion eines Gemische von OL-Chloralose (80 mg/kg) und Natriumpentobarbiton (6 mg/kg) anästhetisiert. Die Tiere wurden anschließend bilateral vagotomisiert und während der Versuche künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde an einer mit einer Kanüle versehenen Kopfschlagader unter Verwendung eines Druckfühlers (Sta.tham PD23 pressure transducer) aufgezeichnet, der mit einem Mehrkanalschreiber (Typ Grass ?G inkwriting polygraph) verbunden war. Die Herzfrequenz wurde routinemäßig gemessen, wobei entweder der arterielle Puls oder die Ableitung II des EKG zum Triggern eines Cardiotachometers (Grass 7P4-) herangezogen wurde. In allen Experimenten wurden die Substanzen intravenös in eine mit einer Kanüle versehene Armvene injiziert.Adult cats were anesthetized by intraperitoneal injection of a mixture of OL-chloralose (80 mg / kg) and sodium pentobarbitone (6 mg / kg). The animals were then vagotomized bilaterally and artificially ventilated during the experiments. Arterial blood pressure was recorded on a cannulated carotid artery using a Sta.tham PD23 pressure transducer connected to a Grass ? G inkwriting polygraph. The heart rate was measured routinely using either the arterial pulse or the lead II of the EKG to trigger a cardiotachometer (Grass 7P4-). In all experiments, the substances were injected intravenously into a cannulated arm vein.
Die Kontrollergebnisse wurden zunächst für einen Bereich verschiedener Acetylcholindosen ermittelt. Eine Dosis, die 70 "bis 80 % der maximalen vasodepressorischen Ansprechwirkung hervorrief, wurde anschließend ausgewählt und für die übrigen Versuche herangezogen.The control results were initially determined for a range of different acetylcholine doses. A dose which produced 70 "to 80 % of the maximum vasodepressant response effect was then selected and used for the remaining experiments.
Nachdem konstante Kontrollergebnisse beim Ansprechen auf Acetylcholin erhalten worden waren, wurde eine Dosis der su untersuchenden Substanz injiziert, woraufAfter constant control results were obtained in the acetylcholine response, a dose injected the substance to be examined, whereupon
Θ09825/0874Θ09825 / 0874
30 s später ein Ansprechen auf Acetylcholin festgestellt wurde. Das Ansprechen auf Acetylcholin wurde danach in etwa 2- bis 3-min-Intervallen geprüft. Auf diese Weise konnten sowohl die Wirksamkeit als auch die Wirkungsdauer der zu untersuchenden Testsubstanz ermittelt werden.A response to acetylcholine was found 30 s later. The response to acetylcholine was up then checked at 2 to 3 minute intervals. on In this way, both the effectiveness and the duration of action of the test substance to be examined could be determined will.
Die Wirkungen einer Anzahl verschiedener Dosen jeder Testverbindung wurden bei jedem Tier geprüft. Mach jedem Test wurde der Ansprechwert gegenüber Acetylcholin wieder auf das Kontrollniveau zurückkehren gelassen, bevor die Wirkungen höherer Dosen geprüft wurden.The effects of a number of different doses of each test compound were examined in each animal. Do everyone In the test, the response value to acetylcholine was allowed to return to the control level, before examining the effects of higher doses.
Zur Anwendung bei den Testversuchen wurde jeder Wirkstoff in destilliertem Wasser zu einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst. Sämtliche quaternären Salze waren frei in Wasser löslich. Jede Verbindung wurde über einen Dosisbereich von 0,2 bis 5>0 mg/kg verabreicht.For use in the tests, each active ingredient was concentrated in distilled water of 10 mg / ml. All of the quaternary salts were freely soluble in water. Every connection was over administered in a dose range of 0.2 to 5> 0 mg / kg.
(2) Abschätzung der Antagonistenstärke (2) Estimation of the antagonist strength
Streifen des Gesamtileums von Meerschweinchen wurden in McEwen's Lösung eingebracht, die mit Carbogen (P2/002 95:5) begast und in einem 10-ml-Organbad auf 37 0C gehalten wurde. An das Gewebe wurde eine Zugspannung von 1 g angelegt, worauf die Konzentrations-Wirkungs-Kurven auf Acetylcholin kumulativ aufgezeichnet wurden, bis ein konstantes Ansprechen erhalten wurde.Gesamtileums strips of guinea pigs were placed in McEwen's solution saturated with carbogen (P 2/002 95: 5), gassed and was kept in a 10 ml organ bath at 37 0 C. A tension of 1 g was applied to the tissue and the concentration-response curves on acetylcholine were recorded cumulatively until a constant response was obtained.
Danach wurde der Antagonist in bestimmter Konzentration dem Bad zugegeben, wonach nach einer Zeit vonThe antagonist was then added to the bath in a certain concentration, after which, after a period of
609 8 25/0874609 8 25/0874
etwa 15 bis 20 min zur Äquilibrierung weitere Konzentrations-Wirkungs-Kurven gegenüber Acetylcholin aufgenommen wurden. Diese Verfahrensweise wurde anschließend unter Verwendung steigender Konzentrationen des Antagonisten wiederholt.about 15 to 20 minutes for equilibration, further concentration-effect curves towards acetylcholine were added. This procedure was subsequently repeated using increasing concentrations of the antagonist.
Die Hauptkurven wurden für die Wirkungen von Acetylcholin allein sowie für Acetylcholin in Gegenwart verschiedener Antagonistenkonzentrationen aufgezeichnet. Aus den so erhaltenen Dosisverhältnissen wurde der Antagonismus ermittelt.The main curves were for the effects of acetylcholine recorded alone as well as for acetylcholine in the presence of various antagonist concentrations. The antagonism was determined from the dose ratios obtained in this way.
Die Acetylcholinkonzentration wurde durch Zusatz aliquoter Mengen von Vorratslösungen mit 0,1, 1, 10 und 100/Ug/ml Acetylcholin gesteigert. Der Antagonist wurde in Wasser zu einer Vorratslösung einer Konzentration von 10""^ M gelöst. Diese Lösung wurde anschließend in dem Bad zur Durchführung der Antagonistentests bei Konzentrationen von 10"^ M und 10 M herengezogen. The acetylcholine concentration was determined by adding aliquots of stock solutions containing 0.1, 1, 10 and 100 / Ug / ml acetylcholine increased. The antagonist became dissolved in water to a stock solution with a concentration of 10 "" ^ M. This solution was subsequently Drawn in the bath to conduct the antagonist tests at concentrations of 10 "M and 10 M.
I. d,l-p-Cyclopentylphenylacetoxymethyltriäthylammonium- -chlorid; I. d, lp-Cyclopentylphenylacetoxymethyltriethylammonium- chloride;
(1) Meerschweinchen-Ileum - pAg = 8,0, Atropin unter gleichen Bedingungen pA2 = 8,6.(1) guinea pig ileum - pAg = 8.0, atropine below same conditions pA2 = 8.6.
909825/0874909825/0874
(2) Acetylcholin-AntaROnistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen(2) Acetylcholine Antagonist Effect on Cat Blood Pressure
tion *
(mol-kg )Concentration
tion *
(mol-kg)
O1
O
183
18th
555
55
827th
82
1009
100
33 18th
33
6522nd
65
7327
73
9531
95
10037
100
% Ansprechen8"Time (min)
% Response 8 "
O1
O
O3
O
O6th
O
1812th
18th
3615th
36
% Ansprechen8·Time (min)
% Responding 8
a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (0,05/ug«kg~ ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit des Antagonisten.a) Percentage of response to a dose of acetylcholine (0.05 / µg «kg ~) compared to the same dose in the absence of the antagonist.
II. d, 1- et -Cyclopentylphenylacet oxytaethyl-1 -methylmorpholiniumchlorid II. D, 1- et -Cyclopentylphenylacetoxytaethyl-1 -methylmorpholiniumchlorid
(1) Acetylcholin-Antagonistenwirkunp; auf den Blutdruck von Katzen(1) acetylcholine antagonist effects; on the blood pressure of cats
9Ö9825/08749Ö9825 / 0874
tion Λ
(mol'kg" )Concentration
tion Λ
(mol'kg ")
01
0
824th
82
905
90
1009
100
5917th
59
7321
73
8225th
82
10029
100
% Ansprechen8"Time (min)
% Response 8 "
O1
O
04th
0
06th
0
2310
23
5013th
50
% Ansprechen8"Time (min)
% Response 8 "
a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis
(0,05yug«kg ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit
des Antagonisten.a) Percentage of response to a dose of acetylcholine
(0.05 µg «kg) compared to the same dose in the absence of the antagonist.
III. d, l-Ol -Cyclohe^qylphenylacetoxymethyltriäthylammonium- -chlorid III. d, l-Ol -Cyclohe ^ qylphenylacetoxymethyltriethylammonium- chloride
(1) Acetylcholin-Antagonistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen(1) Acetylcholine Antagonist Effect on Cat Blood Pressure
tion .
(mol«kg~ )Concentration
tion .
(mol «kg ~)
01
0
02
0
504th
50
676th
67
838th
83
10010
100
ν O- jν O- j
9321
93
10024
100
% Ansprechen8"Time (min)
% Response 8 "
01
0
03
0
06th
0
09
0
4312th
43
6015th
60
% AnsprechenTime (min)
% Speak to
909825/0874909825/0874
- yc- - yc-
a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (O,O5/ug»kg~ ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwe senheit des Antagonisten.a) Percentage response to an acetylcholine dose (0.05 / ug »kg ~) compared to the same dose in devi opposition of the antagonist.
IV. d, 1- ol-CyolopentylphenylacetoagTmethyl-i-methyl- -pyrrolidiniumchlorid IV. D, 1-ol-CyolopentylphenylacetoagTmethyl-i-methyl- pyrrolidinium chloride
(1) Meerschweinchen-Ileum gleichen Bedingungen(1) Guinea pig ileum same conditions
= 8,8, Atropin unter = 8,6.= 8.8, atropine below = 8.6.
(2) Acetylcholin-AntaKonistenwirkung auf den Blutdruck von Katzen(2) Acetylcholine Antaconist Effect on Cat Blood Pressure
tion ,.
(mol.kg- )Concentration
tion.
(mol.kg-)
01
0
02
0
05
0
09
0
3113th
31
6318th
63
6323
63
6928
69
8133
81
CO COCO CO
8844
88
% Ansprechen8 Time (min)
% Response 8
01
0
02
0
674th
67
1OC7th
1OC
% Ansprechen0 Time (min)
% Response 0
a) Prozentuales Ansprechen auf eine Acetylcholin-Dosis (0,02/ug.kg" ) im Vergleich zur gleichen Dosis in Abwesenheit des Antagonisten.a) Percentage of response to a dose of acetylcholine (0.02 / ug.kg ") compared to the same dose in the absence of the antagonist.
Bei Verwendung der übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen bei den oben erwähnten biologischen Untersuchungen wurdenWhen using the other compounds according to the invention in the above-mentioned biological investigations
8Θ9825/08748Θ9825 / 0874
im wesentlichen gleiche Ergebnisse erhalten.substantially the same results were obtained.
Dosis und Darreichungsform können sowohl hinsichtlich der Einzeldosen als auch hinsichtlich der Tagesdosen je nach den jeweiligen Erfordernissen und der Größe des behandelten Organismus variieren. Obgleich die verabreichte Dosis keinen bestimmten Beschränkungen unterliegt, wird sie üblicherweise einer wirksamen Menge des Wirkstoffs entsprechen, um dessen erwünschte pharmakologische und physiologische Wirkung, hier in der Hauptsache die antisekretorische Wirkung, zu erzielen. Zur Unterdrückung der Magensekretion ist beispielsweise bei oraler Verabreichung ein Dosisbereich von 0,05 "bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Bei topischer Verabreichung zur Unterdrückung der Schweißabsonderung reichen normalerweise 0,01 bis 5 Gew.-% aus.The dose and dosage form can vary both with regard to the individual doses and with regard to the daily doses vary depending on the requirements and the size of the organism being treated. Although the dose administered is not subject to any particular restrictions, it will usually correspond to an effective amount of the active ingredient, about its desired pharmacological and physiological effect, here mainly the antisecretory Effect, to achieve. To suppress gastric secretion, for example in the case of oral administration, a Dose range from 0.05 "to 10 mg / kg body weight per day sufficient. When administered topically to suppress perspiration, 0.01 to 5 is normally sufficient Wt .-% off.
Zur oralen Darreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer zur anticholinergischen, antisekretorischen Wirkung wirksamen Menge mit oral verabreichbaren, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern wie Lactose, Stärke (pharmazeutisch rein), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und Puderzucker kombiniert werden.For oral administration, for example in the form of tablets or capsules, the compounds according to the invention can be used in an anticholinergic, antisecretory Effectively effective amount with orally administrable, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carriers such as Lactose, starch (pharmaceutically pure), dicalcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, mannitol and powdered sugar combined will.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Mittel können ferner erforderlichenfalls auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel und/oder Färbemittel enthalten. Typische Bindemittel sind etwa Stärke, Gelatine, Zucker wie Rohrzucker, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummi wie etwa Akaziengummi, Fatriumalginat, Irisch-Moos-Extrakt, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose,The active ingredients or agents according to the invention can also if necessary also contain suitable binders, lubricants, disintegrants and / or coloring agents. Typical Binders include starch, gelatine, sugars such as cane sugar, molasses and lactose, natural and synthetic Gums such as acacia, sodium alginate, Irish moss extract, Carboxymethyl cellulose, methyl cellulose,
909825/0874909825/0874
Polyvinylpyrrolidon, PolyäthylengiyCol, Äthylcellulose und Wachse. Polyvinylpyrrolidone, Polyäthylenengiy C ol, ethyl cellulose and waxes.
Typische Schmiermittel zur Verwendung in derartigen Dosierformen sind etwa Borsäure, Natriumbenz ο at, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyäthylenglycol, wobei die genannten Substanzen lediglich beispielhaft sind. Geeignete Zerfallsmittel sind beispielsweise Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat, wobei die genannten Substanzen ebenfalls lediglich beispielhaft sind. Gewünschtenfalls kön nen in die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Mittel auch herkömmliche, pharmazeutisch geeignete Farbstoffe eingebracht werden, beispielsweise die S1DSiC-Standardfarbstoffe.Typical lubricants for use in such dosage forms are, for example, boric acid, sodium benzene, sodium acetate, sodium chloride, leucine and polyethylene glycol, the substances mentioned being merely exemplary. Suitable disintegrants are, for example, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, cellulose, alginic acid, guar gum, citrus pulp, carboxymethyl cellulose and sodium lauryl sulfate, the substances mentioned also being merely exemplary. If desired, conventional, pharmaceutically suitable dyes, for example the S 1 DSiC standard dyes, can also be incorporated into the active ingredients or compositions according to the invention.
Bei topischen Formulierungen zur örtlichen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichermaßen auch mit anderen geeigneten Trägermaterialien kombiniert werden, die sich beispielsweise zur Anwendung in der Achselhöhle eignen. Die Träger können dabei fest, flüssig oder als Aerosole vorliegen. Für die obengenannten Verwendungszwecke geeignete Träger können beispielsweise der Publikation Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, 197O, sowie der Publikation von H. D. Goulden et al, Cosmetics, Science and Technology, Interscience Publishers 1957, PP. 5, 717-731, 826-829, 1016, 1211, 1255 bzw. 1266, leicht entnommen werden.In the case of topical formulations for topical administration, the compounds according to the invention can likewise can also be combined with other suitable carrier materials, which can be used, for example, in the Armpit suitable. The carriers can be solid, liquid or as aerosols. For the purposes mentioned above suitable carriers can, for example, from the publication Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th edition, 197O, as well as the publication by H. D. Goulden et al, Cosmetics, Science and Technology, Interscience Publishers 1957, PP. 5, 717-731, 826-829, 1016, 1211, 1255 or 1266, can be easily removed.
Die Erfindung ist nicht auf die beispielhaft angegebenen Verbindungen sowie die in den Beispielen genannten Angaben beschränkt, da das erfindungsgemäße Konzept auch äquivalente Weiterbildungen umfaßt.The invention is not limited to the compounds given by way of example and the information given in the examples limited, since the inventive concept also includes equivalent developments.
909825/0874909825/0874
Claims (1)
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Alkyl group,
a cycloalkyl or cycloalkenyl
3 ιR 7 -CC- shark
3 ι
mit Rp, R^, Rk und Hai wie oben R 4
with Rp, R ^, Rk and Hai as above
oderwith R 1 as above
or
K R 3 -CCX-CH-NC,
K
oben und N<[ den Rest eines sekundären
Amins bedeuten,in the R., R ? , R ,, Rj, and X the same as
above and N <[the remainder of a secondary
Amines mean
gekennzeichnet durch65. The method according to claim 5 ^ for the preparation of compounds of the formula I in which the amine part has a pyrrolidine ring,
marked by
i 2 π ι 1R 0 0 R 1
i 2 π ι 1
oderwith a pyrrolidine
or
oderwith a quinuclidine
or
i 2 11 R 0 O
i 2 11
3 1 R, - C - C - shark
3 1
mit R. wie in Anspruch 5^»HC = O
with R. as in claim 5 ^ »
I 2 i| ι 1R 0 O R.
I 2 i | ι 1
-methylpyrrolidiniumchlorid.90. Pharmaceutical agents 1 , characterized by a content of i- ^ jl-oL-GyclohexylphenylacetoxymethylJ-i-
-methylpyrrolidinium chloride.
-imidazoliumchlorid.92. Pharmaceutical agents ^, characterized by a content of 1- [d, l-2-phenylbutyryloxymethyl] -3-methyl-
-imidazolium chloride.
-chinuclidiniumchlorid.M5. Pharmaceutical MltteT, characterized by a content of Ί - [d, 1-2-phenylbutyryloxymethyl] -3-acetoxy-
-quinuclidinium chloride.
gh. Pharmazeutische Mittel", gekennzeichnet durch einen Ge halt an 1-[d,1-2-Phenylbutyryloxymethyl] -tri-propoxy- -äthylammoniumchlorid.see spuch_j5 ^
gh. Pharmaceutical agents ", characterized by a Ge content of 1- [d, 1-2-phenylbutyryloxymethyl] -tri-propoxy- ethylammonium chloride.
Pharmazeutische MitteT, gekennzeichnet durch einen. Ge halt an 1-[d,l-2-riethylbutyryloDq7methylJ-1-methyl-^ Claim 83.
Pharmaceutical center, indicated by a. Content of 1- [d, l-2-riethylbutyryloDq7methylJ-1-methyl-
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