DE2843887A1 - 5-Substd. 3-amino-1,2,4-oxadiazole derivs. - useful as antihypertensive agents - Google Patents

5-Substd. 3-amino-1,2,4-oxadiazole derivs. - useful as antihypertensive agents

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    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Abstract

Oxadiazole derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new (where R1 is H, halogen, alkyl or alkoxy; R2 is halogen, alkyl or alkoxy; R3 is H, alkyl or acyl; n = 0-4; where all alkyl and alkoxy gps. are 1-4C). Cpds. (I) are antihypertensive agents giving large and long-lasting redn. in blood pressure at daily doses of 1-10 mg.

Description

Substituierte 3-Amino-1,2,4-oxadiazole Substituted 3-amino-1,2,4-oxadiazoles

und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte -Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel (I) in der R¹ ein Wassertoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R' ein asserstoffaton, eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten und n für 0 oder eine ganze Zahl von - bis 4 steht, wobei sämtliche Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwenduno; in pharmazeutischen Präparaten.and a process for their preparation The invention relates to new substituted -amino-1,2,4-oxadiazoles of the general formula (I) in which R¹ is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group, R2 is a halogen atom, an alkyl or alkoxy group, R 'is an hydrogen atom, an alkyl or acyl group and n is 0 or an integer from - to 4, all alkyl and alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms, as well as their physiologically acceptable acid addition salts and processes for their preparation and their use; in pharmaceutical preparations.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. The new compounds according to the invention and their acid addition salts have valuable therapeutic properties.

Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende antihypertensive Wirkung aus. Die Verbindungen können oral oder parenteral angewendet werden. Eine Dosierung von 3 - 30 mg/kg p.o. ruft bei renal oder genetisch hypertensiven Ratten eine langanhaltende BlutdrucksenXung hervor. Die Dosierung beim Menschen beträgt 1 - 10 mg pro Tag.They are particularly characterized by a strong and long-lasting antihypertensive effect. The compounds can be used orally or parenterally will. A dosage of 3 - 30 mg / kg p.o. gets renally or genetically hypertensive Long-term blood pressure reduction in rats. The dosage in humans is 1 - 10 mg per day.

Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida verwendet werden. The compounds can be used as such or in the form of their acid addition salts, optionally with suitable solid or liquid pharmacologically compatible Carriers and / or diluents of the usual type mixed for production of solutions for injection purposes and especially those to be administered orally pharmacological preparations such as dragees, tablets or liquids are used.

Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Zaisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser. Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), Gelatin, zais starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ethers of tetrahydrofurfuryl alcohol and water.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäften Verbindungen, in denen R ein tSasserstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acylhydroxyguanidine der allgemeinen Formel (II) in der R1 R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zu 3-Amino-oxadizolen cyclisiert. Bevorzugte Basen sind Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion findet vorzugsweise in wäßriger Lösung bei Temperaturen von 0 - 100 C statt. Im wesentlichen ist dieses Verfahren in der Literatur (Ber. dtsch. chem. Ges. 40,1680 (1907) beschrieben.A process for the preparation of the compounds according to the invention in which R denotes a hydrogen atom is characterized in that N-acylhydroxyguanidines of the general formula (II) in which R1, R2 and n have the meaning given above, cyclized to 3-amino-oxadizoles in the presence of a base. Preferred bases are sodium or potassium hydroxide. The reaction takes place preferably in aqueous solution at temperatures of 0-100.degree. This process is essentially described in the literature (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 40, 1680 (1907).

Die Aminogruppe läßt sich in bekannter Weise mit Alkylierungs- bzw. Acylierungsmitteln wie Dimethylsulfat bzw. Acetanhydrid in Gegenwart von 3asen wie z.3. pyridin alkylieren bzw. The amino group can be in a known manner with alkylation or Acylating agents such as dimethyl sulfate or acetic anhydride in the presence of 3ases such as z.3. alkylate pyridine or

acylieren. Auf diese Weise läßt sich der Rest R3 einführen.acylate. In this way the remainder R3 can be introduced.

Zur erstellung der Verbindungen (II) setzt man N-Acylcyanamide der allgemeinen Formel (1V) in der R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben mit Hydroxylamin in Gegenwart einer 3ase wie Pyridin um. Die Verbindungen der Formel (1V) sind aus den entsprechenden Phenylcarbonsäurehalogeniden durch Umsetzung mit Cyanamid bei niedrigen Temperaturen in alkalischer Lösung erhältlich.To prepare the compounds (II), N-acylcyanamides of the general formula (1V) in which R1, R2 and n have the meaning given above with hydroxylamine in the presence of a 3ase such as pyridine. The compounds of the formula (IV) can be obtained from the corresponding phenylcarboxylic acid halides by reaction with cyanamide at low temperatures in an alkaline solution.

Ein weiteres Verfahren zur herstellung der erfindungsgemäPen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Nonoacylguanidine der allgemeinen Formel (III) in der R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben einer oxydativen Cyclisierung unterwirft. Dazu setzt man in einem ersten Schritt ein Guanidin (III) mit einem Salogenierungsmittel zu einem N-Halogenderivat (V) um,das dann in einem zweiten Schritt in Gegenwar; einer Base zu den erfindungsgemäßen substituierten Öxadiazolen cyclisiert wird. Diese Reaktion ist aus der Literatur bekannrt (Synthesis (1976), 268).Another process for the preparation of the compounds according to the invention is characterized in that nonoacylguanidines of the general formula (III) in which R1, R2, R3 and n have the meaning given above have subjected to an oxidative cyclization. In a first step, a guanidine (III) is used with a salogenating agent to form an N-halogen derivative (V) um, which was then present in a second step; a base is cyclized to give the substituted oxadiazoles according to the invention. This reaction is known from the literature (Synthesis (1976), 268).

Die halogenierung der Acylguanidine (III) wird mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, in der Regel N-Ealogensuccinimid, tert.-Butylaypochlorit oder einem Alkalihypohalogenit, bei Temperaturen zwischen- 40 bis 0°C durchgeführt. The halogenation of the acylguanidines (III) is carried out with a suitable Halogenating agents, usually N-Ealogensuccinimid, tert-butylaypochlorite or an alkali hypohalite, carried out at temperatures between -40 to 0 ° C.

Die N-Halogenverbindungen (7) werden entweder aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in einem geeigneten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Alkohole) mit einer Base bei Temperaturen zwischen 10 und 400 C oder aber ohne Isolierung durch Zugabe einer 3ase cyclisiert. The N-halogen compounds (7) are either from the reaction mixture isolated and in a suitable solvent (Methylene chloride, Alcohols) with a base at temperatures between 10 and 400 C or without isolation cyclized by adding a 3ase.

Als Basen werden vorzugsweise Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet. The preferred bases are alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate used.

Die als Ausgangsmaterialien benutzten Acylguanidine (III) werden durch Acylierung entsprechend substituierter Guanidine mit Carbonsäureestern oder Garbonsäurechloriden hergestellt. The acylguanidines (III) used as starting materials are by acylation of appropriately substituted guanidines with carboxylic acid esters or Carboxylic acid chlorides produced.

Die folgenden Beispiele zeigen spezielle Ausführungsformen und dienen zur Erläuterung vorliegender Erfindung: Beispiel 1 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol a) 15,2 g (0,07 mol) 2,6-Dichlorphenylacetylchlorid in 50 ml Aceton werden bei 0 - CIO C zu einer Lösung von 3,3 g (0,077 mol) Cyanamid in 40 ml 2n Natronlauge getropft. Dabei soll der pH-Wert 10 - 11 nicht unterschreiten. Man rührt anschließend noch ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit konz. Salzsäure unter ühlung an und extrahiert mit Chloroform. Durch Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 12 g 2,6-Dichlorphenyl acetylcyanamid, Fp. 157 - 158°C. The following examples show specific embodiments and serve To illustrate the present invention: Example 1 3-Amino-5- (2,6-dichlorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole a) 15.2 g (0.07 mol) of 2,6-dichlorophenylacetyl chloride in 50 ml of acetone are at 0 - CIO C added dropwise to a solution of 3.3 g (0.077 mol) of cyanamide in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution. The pH should not fall below 10-11. Then stir approx. 3 hours at room temperature, acidified with conc. Hydrochloric acid with cooling on and extracted with chloroform. Trituration with diisopropyl ether gives 12 g 2,6-dichlorophenyl acetylcyanamide, m.p. 157-158 ° C.

b) 9,4 g (0,042 mol) 2,6-Dichlorphenylacetylcyanamid in 30 ml Äthanol werden zu einer Lösung von 4,4 g (0,062 mol) Hydroxylamln-hydrochlorid in 10 ml Pyridin getropft. Nach ca. 18 Stunden wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in ca. 100 ml 2n Natronlauge aufgeschlämmt und der Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Ausbeute: 8 g 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, tp. 182 - 1830 C.b) 9.4 g (0.042 mol) of 2,6-dichlorophenylacetylcyanamide in 30 ml of ethanol become a solution of 4.4 g (0.062 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml Pyridine dripped. After about 18 hours, the mixture is evaporated in vacuo and the residue Slurried in about 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and sucked off the precipitate. One washes with water, dries and recrystallizes from ethyl acetate. Yield: 8 g of 3-amino-5- (2,6-dichlorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole, tp. 182 - 1830 C.

Beispiel 2 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol a) 5 g (0,02 mol) N-Amidino-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid werden in 200 ml Methylenchlorid/Äthanol (1 : 1) gelöst und bei - 400 C mit 2,9 g (0,02 mol) N-Chlorsuccinimid (95%ig) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei - 400 C nach, dampft im Vakuum ein, suspendiert in Wasser/Chloroform und filtriert den Rückstand. Man erhält 5,5 g N-(N-Chloramidino)-2-(2,6-dichlorphenyl )-acetamid vom Fp. 1750 C (Z.). Example 2 3-Amino-5- (2,6-dichlorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole a) 5 g (0.02 mol) N-Amidino-2- (2,6-dichlorophenyl) acetamide are dissolved in 200 ml of methylene chloride / ethanol (1: 1) and added 2.9 g (0.02 mol) of N-chlorosuccinimide (95%) at -400 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at -400 ° C., evaporated in vacuo and suspended in water / chloroform and filter the residue. 5.5 g of N- (N-chloramidino) -2- (2,6-dichlorophenyl are obtained ) acetamide, m.p. 1750 C (Z.).

b) 5,0 g N-Chloro-Verbidung (a) werden in I.ethylenchlorid suspendiert und bei 200 C mit 50 ml 0%iger Natronlauge 15 Minuten gerührt. Tie organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 4,3 g 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, Fp. 180 - 1820 C.b) 5.0 g of N-chloro compound (a) are suspended in I.ethylene chloride and stirred at 200 C with 50 ml of 0% sodium hydroxide solution for 15 minutes. Tie organic phase is separated off, washed with water and evaporated. After recrystallization from Ethyl acetate gives 4.3 g of 3-amino-5- (2,6-dichlorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole, melting point 180 - 1820 C.

Beispiel 3 7-Acetamido-5-(2,6-dichlorDenzJl)-1,2,4-oxadiazol 2,5 g 7-=mino-5-(2,6-dicnlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol werden in 30 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von tasscr wird mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation aus Essiester/Diisopropyläther erhält man 1,6 g 3-Acetamido-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, Fp. 208 - 2100 0. Example 3 7-Acetamido-5- (2,6-dichlorodenzyl) -1,2,4-oxadiazole 2.5 g 7- = mino-5- (2,6-diclorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole in 30 ml of pyridine with 5 ml Acetic anhydride heated to boiling for 5 hours. After adding tasscr, chloroform is used extracted. After recrystallization from ethyl ester / diisopropyl ether, 1.6 is obtained g of 3-acetamido-5- (2,6-dichlorobenzyl) -1,2,4-oxadiazole, m.p. 208-2100.

Analog Beispiel 1 und 2 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt: Beispiel Nr. R1 R2 R3 n Fp 0 Summenformel 4 2-Cl 6-Cl H 0 181-82 C8H5Cl2N3O 5 2-Cl 6-Cl CH3 1 120-22 C10H9Cl2N3O 6 3-Cl 4-Cl H 1 132-33 C9H7Cl2N3O 7 2-Cl 6-Cl H 2 142-43 C10H9Cl2N3O 8 2-CH3 6-CH3 H 1 153-55 C11H13N3O 9 3-OCH3 4-OCH3 H 1 114-16 C11H13N3O3 Analogously to Examples 1 and 2, those listed in the table below were made Compounds shown: Example No. R1 R2 R3 n Fp 0 Molecular formula 4 2-Cl 6-Cl H 0 181-82 C8H5Cl2N3O 5 2-Cl 6-Cl CH3 1 120-22 C10H9Cl2N3O 6 3-Cl 4-Cl H 1 132-33 C9H7Cl2N3O 7 2-Cl 6-Cl H 2 142-43 C10H9Cl2N3O 8 2-CH3 6-CH3 H 1 153-55 C11H13N3O 9 3-OCH3 4-OCH3 H 1 114-16 C11H13N3O3

Claims (4)

Patentansprüche Substituierte 3-Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel (I) in der R ein Wasserstoff- oder Xqalogenatom, eine lkyl- oder Alkoxygruppe, R32 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten und n fiir 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, obei sämtliche Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 ;ohlenstoffatome enthalten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.Claims Substituted 3-amino-1,2,4-oxadiazoles of the general formula (I) in which R is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group, R32 is a halogen atom, an alkyl or alkoxy group, a hydrogen atom, an alkyl or acyl group and n is 0 or an integer from 1 to 4, whether all of them Alkyl and alkoxy groups contain 1 to 4 carbon atoms, as well as their physiologically acceptable acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da. man N-Acylhydroxyguanidine der allgemeinen Formel (LT) in der R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben1 in Gegenwart einer Base zum 3-Amino-oxadiazol cyclisiert und die Aminogruppe, wenn R3 eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, alkyliert oder acyliert.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that there. one N-acylhydroxyguanidines of the general formula (LT) in which R1, R2 and n have the meaning given in claim 1, 1 cyclizes in the presence of a base to the 3-amino-oxadiazole and the amino group, if R3 denotes an alkyl or acyl group, is alkylated or acylated. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daE man ein Nonoacylguanidin der allgemeinen Formel (III) 2 in der R¹, R², R³ und n die in Anspruch 1 angegebene 3edeutung haben, zunächst mit einem [alogenierungsmittel umsetzt und anschließend in Cegenwart einer Base zum Oxadiazol cyclisiert.3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a nonoacylguanidine of the general formula (III) is used 2 in which R¹, R², R³ and n have the meaning given in claim 1, first reacted with an alogenating agent and then cyclized to the oxadiazole in the presence of a base. 4. Eharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Irägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthhält. 4. Pharmaceutical preparation, characterized in that it is a or more of the compounds according to Claim 1 or their compatible salts and optionally contains customary excipients and / or diluents.
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