DE2831419C2

DE2831419C2 -

Info

Publication number: DE2831419C2
Application number: DE2831419A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Loughborough Leicestershire Gb Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-07-19
Filing date: 1978-07-18
Publication date: 1989-01-05
Also published as: NL7807625A; NZ187894A; HK51585A; DE2831419A1; IL55161A; IE781432L; CA1112567A; FR2397833B1; IT7825845A0; JPS6411615B2; AU3805778A; CH627075A5; MY8400252A; FR2397833A1; AU522792B2; SE443087B; IL55161A0; SE7807934L; IT1158890B; BE869055A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf unter Druck stehende Aerosolzubereitungen feiner Pulver.The present invention relates to pressurized Fine powder aerosol preparations.

Seit einiger Zeit sind Lecithin und verschiedene Ester, insbesondere Sorbitanester, wie Sorbitanoleate, z. B. Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat und Sorbitantrioelat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbitpentaoleat und Polyoxyethylensorbit- tetraoleat, als oberflächenaktive Mittel zur Verwendung in unter Druck stehenden Zubereitungen von Materialien, insbesondere fein zerteilter Arzneimittel, bekannt. Die Formulierung dieser oberflächenaktiven Mittel erfolgte unter Verwendung von Trichlormonofluormethan (Treibmittel 11). Dieses Treibmittel 11 hat jedoch bestimmte unerwünschte Eigenschaften. Bei der üblichen Praxis der Herstellung derartiger Zubereitungen wird ein sog. "Konzentrat" oder eine "Kernsuspension" der zu verabreichenden Verbindung, z. B. des Arzneimittels, und eines der erwähnten oberflächenaktiven Mittel in Trichlormonofluormethan oder 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan (Treibmittel 114) hergestellt. Diese Konzentrate können aufgrund des relativ hohen Siedepunktes der Treibmittel bei oder unmittelbar unterhalb Zimmertemperatur gehandhabt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß Lecithin und die oben genannten Ester in 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan nur äußerst schwer zu dispergieren sind, weshalb diese oberflächenaktiven Mittel in Trichlormonofluormethan dispergiert wurden. Andere Treibmittel mit niedrigerem Siedepunkt sind nicht verwendet worden, weil sich diese oberflächenaktiven Mittel in diesen bei den niedrigen, in Frage kommenden Temperaturen nicht lösen und außerdem bei diesen geringen Temperaturen fest sein würden.For some time now, lecithin and various esters, in particular Sorbitan esters, such as sorbitan oleates, e.g. B. sorbitan sesquioleate, Sorbitan monooleate and sorbitan trioelate, sorbitan monolaurate, Polyoxyethylene sorbitol pentaoleate and polyoxyethylene sorbitol tetraoleate, as a surfactant for use in pressurized preparations of materials, in particular finely divided medicine known. The wording these surfactants were made using of trichloromonofluoromethane (blowing agent 11). This However, propellant 11 has certain undesirable properties. In the usual practice of making such preparations a so-called "concentrate" or a "core suspension" the compound to be administered, e.g. B. the drug, and one of the surfactants mentioned in trichloromonofluoromethane or 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane (Blowing agent 114). These concentrates can be due to the relatively high boiling point of the blowing agents at or be handled immediately below room temperature. It however, it was found that lecithin and the above Ester in 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane is extremely difficult are dispersed, which is why these surfactants were dispersed in trichloromonofluoromethane. Other blowing agents lower boiling point have not been used because these surfactants are found in these do not solve low temperatures in question and would also be solid at these low temperatures.

In der DE-AS 11 78 975 und der entsprechenden US-PS 30 14 844 sind Inhalationsmittel angegeben, die in Form eines Aerosols vorliegen und neben Sorbittrioleat verschiedene Fluorchlorkohlenwasserstoffe als Treibmittel enthalten. Dabei wird nach den Beispielen 5 und 6 ein Gemisch aus Dichlortetrafluorethan und Dichlordifluormethan verwendet, bei dem das Dichlortetrafluorethan gegenüber dem Dichlordifluormethan im Überschuß vorliegt.In DE-AS 11 78 975 and the corresponding US-PS 30 14 844 Inhalers are given in the form of an aerosol and in addition to sorbitol trioleate, various chlorofluorocarbons included as a blowing agent. Thereby will Examples 5 and 6 a mixture of dichlorotetrafluoroethane and dichlorodifluoromethane, in which the dichlorotetrafluoroethane over the dichlorodifluoromethane in excess is present.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß ein umgekehrtes Verhältnis dieser beiden Treibmittel, d. h. ein Überschuß an Dichlordifluormethan gegenüber 1,2-Dichlor-1,1,2,2- tetrafluorethan bei Abwesenheit von Trichlormonofluormethan zu besonders vorteilhaften Ergebnissen führt.Surprisingly, it has now been shown that an inverse Ratio of these two blowing agents, i.e. H. an excess on dichlorodifluoromethane compared to 1,2-dichloro-1,1,2,2- tetrafluoroethane in the absence of trichloromonofluoromethane leads to particularly advantageous results.

Die Erfindung betrifft die im Hauptanspruch angegebene Dispersion oder Suspension. Besonders vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.The invention relates to the dispersion specified in the main claim or suspension. Particularly advantageous configurations are specified in the subclaims.

Die Dispersion kann durch Zugabe des Lecithins oder Sorbitan- oder Sorbitesters zu einer Mischung aus Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan bei einer Temperatur unter etwa -30°C, z. B. bei -40°C, unter Verwendung eines Hochdispersionsmischers, hergestellt werden. Die Dispersion umfaßt vorzugsweise weniger als 4,0%, z. B. von 0,2 bis 2,0% (Gew./Gew.) an Lecithin oder Sorbitan- oder Sorbitester. Bei der Herstellung der Suspension verfestigt sich das oberflächenaktive Mittel, wird jedoch leicht als kleine diskrete Teilchen in der Mischung aus Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor- 1,1,2,2-tetrafluorethan dispergiert. Die erhaltenen Dispersionen sind gewöhnlich mindestens 30 Minuten stabil.The dispersion can be prepared by adding lecithin or sorbitan or sorbitol esters to a mixture of dichlorodifluoromethane and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane at one temperature below about -30 ° C, e.g. B. at -40 ° C, using a high dispersion mixer, getting produced. The dispersion includes preferably less than 4.0%, e.g. B. from 0.2 to 2.0% (W / w) on lecithin or sorbitan or sorbitol ester. At during the preparation of the suspension, the surface-active solidifies Medium, however, is easily called small discrete particles in the mixture of dichlorodifluoromethane and 1,2-dichloro- Dispersed 1,1,2,2-tetrafluoroethane. The dispersions obtained are usually stable for at least 30 minutes.

Die Dispersion des oberflächenaktiven Mittels in der Mischung aus Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan kann mit dem fein zerteilten Dinatriumcromoglycat gemischt werden, das man aus der Druckpackung abzugeben wünscht. Das Dinatriumcromoglycat wird vorzugsweise vor der Verwendung getrocknet. Soll das Arzneimittel inhaliert werden, hat es vorzugsweise einen durchschnittlichen Massendurchmesser zwischen 0,01 bis 10 µm. Das fein zerteilte Dinatriumcromoglycat macht zweckmäßig 0,05 bis 15, vorzugsweise 0,1 bis 10,0 und insbesondere 1 bis 5% der Dispersion aus. Weiteres Dichlordifluormethan und/oder 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan (entsprechend, z. B. auf -50°C, abgekühlt) kann der ursprünglichen Dispersion oder der ursprünglichen Dispersion, die das fein zerteilte Dinatriumcromoglycat enthält, zugefügt werden.The dispersion of the surfactant in the mixture from dichlorodifluoromethane and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane can be mixed with the finely divided disodium cromoglycate that you want to deliver from the printed pack. The disodium cromoglycate is preferably used before dried. If the drug is to be inhaled, it has preferably an average mass diameter between 0.01 to 10 µm. The finely divided disodium cromoglycat makes expediently 0.05 to 15, preferably 0.1 to 10.0 and in particular 1 to 5% of the dispersion. Another dichlorodifluoromethane and / or 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane (correspondingly, e.g. B. cooled to -50 ° C) can the original Dispersion or the original dispersion, which is fine contains disodium disodium cromoglycate.

Erfindungsgemäß liegt das Verhältnis von Dichlordifluormethan zu 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan in der endgültigen Mischung vorzugsweise bei etwa 1,5 : 1 (Gew.).According to the invention, the ratio of dichlorodifluoromethane is to 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane in the final Mixture preferably at about 1.5: 1 by weight.

Die Dispersion oder Suspension des oberflächenaktiven Mittels in der endgültigen Mischung aus Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan enthält vorzugsweise 0,15 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 1,2 Gew.-%, Lecithin oder Sorbitan- oder Sorbitester. Weiter enthalten diese Dispersionen oder Suspensionen zweckmäßig 0,05 bis 2,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 2,0 Gew.-%, Dinatriumcromoglycat.The dispersion or suspension of the surfactant By means of the final mixture of dichlorodifluoromethane and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane preferably contains 0.15 to 2.0% by weight, in particular 0.2 to 1.2% by weight, Lecithin or sorbitan or sorbitol esters. These also contain Dispersions or suspensions expediently 0.05 to 2.0% by weight, preferably 0.2 to 2.0% by weight disodium cromoglycate.

Dispersionen aus 0,2 bis 2 Gew.-Teilen Sorbitanester in einer Mischung aus 50 bis 70 Gew.-Teilen Dichlordifluormethan und 50 bis 30 Gew.-Teilen 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan sind bei einer Temperatur von -60°C mindestens 16 Stunden stabil.Dispersions of 0.2 to 2 parts by weight of sorbitan ester in one Mixture of 50 to 70 parts by weight of dichlorodifluoromethane and 50 to 30 parts by weight of 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane are at a temperature of -60 ° C for at least 16 hours stable.

Besonders bevorzugt werden Dispersionen, in welchen das oberflächenaktive Mittel ein Sorbitanester, wie Sorbitantrioleat, ist. Bei Verwendung von Lecithin wird ein pflanzliches Lecithin, z. B. von Soja, bevorzugt.Dispersions in which the surface-active Agent a sorbitan ester such as sorbitan trioleate, is. When using lecithin, a vegetable lecithin, e.g. B. of soy, preferred.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten zweckmäßig weniger als 1,0 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-% und insbesondere weniger als 0,2 Gew.-%, Wasser.The preparations according to the invention expediently contain less than 1.0% by weight, preferably less than 0.5% by weight and in particular less than 0.2% by weight, water.

Bestimmte erfindungsgemäße Präparate sind besonders vorteilhaft, indem sie entweder einen hohen Anteil feiner Teilchen im gebildeten Aerosolnebel liefern oder zur Herstellung solcher Formulierungen verwenden werden können, und zwar im Vergleich zu äquivalenten Präparaten, die Trichlormonofluormethan enthalten. Ein geeignetes Verfahren zum Bestimmen des gebildeten Anteils feiner Teilchen in einem Aerosolnebel ist in J. Pharm. Pharmac. (1973), 25, Suppl. 32P-36P, beschrieben.Certain preparations according to the invention are particularly advantageous, by either having a high proportion of fine particles in the Form formed aerosol mist or for the production of such Formulations can be used, by comparison to equivalent preparations containing trichloromonofluoromethane. A suitable method for determining what is formed The proportion of fine particles in an aerosol mist is described in J. Pharm. Pharmac. (1973), 25, Suppl. 32P-36P.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the present Invention without restricting it.

Examples 1 and 2 and comparative examples

Tabelle table

method

Der Sorbitanester wurde in der Hälfte des Treibmittels 12 bei -40°C in einem Hochdispersionsmischer unter Rühren dispergiert. Das trockene Dinatriumcromoglycat wurde zur erhaltenen Dispersion zugefügt und dispergierte sich darin sehr leicht. Dann wurde das restliche Treibmittel 12 bei -50°C sowie das ebenfalls auf -50°C abgekühlte Treibmittel 114 zugefügt. Die erhaltenen Gemische wurden in Glasbehälter gefüllt, auf welche Meßventile aufmontiert wurden.The sorbitan ester was added to half of the blowing agent 12 -40 ° C dispersed in a high dispersion mixer with stirring. The dry disodium cromoglycate was obtained Dispersion added and dispersed very easily in it. Then the remaining blowing agent 12 at -50 ° C and that blowing agent 114, likewise cooled to -50 ° C., is added. The mixtures obtained were filled into glass containers, onto which Measuring valves were mounted.

1. Stability

Sätze der mit Meßventilen versehenen Glasflaschen, die die obigen Formulierungen enthielten, wurden bei 5°C, 25°C und 37°C 12 Stunden gelagert. Zwei weitere Flaschensätze wurden (a) bei Temperaturen, die von 15 bis 37°C variierten und (b) bei einer Temperatur von 45°C 6 Monate gelagert. Innerhalb der Beobachtungsdauer wurde bei den Ansätzen nach Beispiel 1 und 2 keine Veränderung (a) der pro Abgabe ausgestoßenen Dinatriumcromoglycatmenge, (b) des Gehaltes an feinen Teilchen im Nebel oder (c) der Kristallgröße des Natriumcromoglycates festgestellt.Sets of glass bottles equipped with measuring valves, which the Formulations above were at 5 ° C, 25 ° C and 37 ° C stored for 12 hours. Two more bottle sets were made (a) at temperatures varying from 15 to 37 ° C and (b) stored at a temperature of 45 ° C for 6 months. Within the duration of observation in the approaches according to Examples 1 and 2 was none Change (a) the amount of disodium cromoglycate emitted per delivery, (b) the Content of fine particles in the fog or (c) the crystal size of sodium cromoglycate found.

2. Appearance of the dispersion

Die Dosen wurden auf -55°C gekühlt und geöffnet. Der Inhalt wurde jeweils in eine kleine Glasflasche gegeben, die dicht verschlossen wurde, sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte und visuell sowohl nach dem Schütteln als auch nach 10minütigem Stehen untersucht wurde.The cans were cooled to -55 ° C and opened. The content was placed in a small glass bottle that was tight was sealed, could warm up to room temperature and visually both after shaking and after 10 minutes Standing was examined.

ZubereitungUntersuchung nach 3½ Monaten. Beispiel 2Homogene weiße Suspension, die keine Aggregate enthielt. Pulver setzt sich langsam ab und wird leicht wieder dispergiert. VergleichsbeispielHohe Anzahl von Aggregaten bis zu einer sichtbaren Größe von 1 mm. Pulver setzt sich schnell ab, wird aber leicht wieder suspendiert, obwohl die Aggregate selbst nach heftigem Schütteln bestehen bleiben. Preparation Examination after 3½ months. Example 2 Homogeneous white suspension that does not have aggregates contained. Powder settles slowly and is easily redispersed. Comparative example High number of units up to one visible size of 1 mm. Powder settles quickly, but is easily suspended again, although the aggregates themselves after vigorous shaking persist.

3. Spray behavior of the cans until completely empty

Die Einheiten (Sprühdosen) wurden mit einem Adaptor zur oralen Verabreichung des Inhalts versehen, der betätigt wurde, bis die Dosen vollständig leer waren. Die Zeitintervalle zwischen den Betätigungen betrugen jeweils 10 Sekunden, während der die Dosen leicht geschüttelt wurden. Wenn sie leer waren, wurden die Dosen geöffnet und von innen untersucht.The units (spray cans) were used with an adapter for oral Administration of the content that was actuated until the cans were completely empty. The time intervals between the operations were 10 seconds each, during the the cans were shaken gently. If they were empty the cans were opened and examined from the inside.

ZubereitungUntersuchung nach 3½ Monaten. Beispiel 2Die Betätigung des Ventils ging glatt und annehmbar während der gesamten Zeit. Sehr leichte Pulverablagerungen auf den Wänden der Dose. Keine Spur von zurückbleibendem Pulveraggregat. VergleichsbeispielDie Betätigung des Ventils ging glatt und annehmbar während der gesamten Zeit. Sehr leichte Pulverablagerungen auf den Wänden der Dose. Einige (weniger als 20) zurückgehaltene Pulveraggregate.Preparation Examination after 3½ months. Example 2The operation of the valve went smoothly and acceptable throughout the time. Very slight powder deposits on the walls of the Can. No trace of remaining powder aggregate. Comparative example The operation of the valve went smoothly and acceptable throughout the time. Very slight powder deposits on the walls the can. Some (less than 20) retained powder aggregates.

4. Dispersion test

Die Einheiten wurden nach dem Verfahren und mit einer vereinfachten Vorrichtung untersucht, wie sie beschrieben sind von J.H. Bell, K. Brown und J. Glasby in J. Pharm. Pharmac. 25, Suppl. 32P-36P (1973). Der einstufige Stoßerzeuger, der bei den Versuchen verwendet wurde war so modifiziert, daß er einen Ausschnitt von 9,5 µm freisetzte.The units were made according to the procedure and with a simplified Device examined as described by J.H. Bell, K. Brown and J. Glasby in J. Pharm. Pharmac. 25, Suppl. 32P-36P (1973). The single-stage shock generator, which at the experiments was modified so that it released a section of 9.5 µm.

Die Vergleichsversuche zeigen die schnelle Verschlechterung der Vergleichs-Zubereitung schon nach einer so kurzen Zeit wie 3½ Monaten unter verhältnismäßig milden Lagerungsbedingungen, wie bei Raumtemperatur. Längere Lagerzeiten oder härtere Bedingungen würden zu einer noch größeren Abweichung führen. Die schnelle Verschlechterung der Vergleichs-Zubereitung ist besonders deutlich, wenn die harten Bedingungen berücksichtigt werden, die bei einer unter Druck stehenden Aerosol- Zubereitung beim Transport, der Lagerung in der Apotheke und insbesondere bei der Anwendung durch den Patienten auftreten. Eine wesentliche Stabilität unter normalen Lagerungsbedingungen ist für eine genaue und zuverlässige Dosierung für den Patienten wichtig. Die Vergleichszubereitung erfüllt bereits nach einer so kurzen Zeit, wie 3½ Monaten, diese Anforderung nicht mehr.The comparative tests show the rapid deterioration the comparison preparation after such a short time like 3½ months under relatively mild storage conditions, like at room temperature. Longer storage times or tougher conditions would make an even greater deviation to lead. The rapid deterioration of the comparison preparation is particularly clear when taking the harsh conditions into account that are at a pressurized aerosol Preparation during transport, storage in the pharmacy and occur especially when used by the patient. Essential stability under normal storage conditions is for accurate and reliable dosing important for the patient. The comparison preparation met after as short a time as 3½ months, this Request no more.

Es ist anzunehmen, daß die Vergleichs-Zubereitung sich bei einer längeren Lagerungsdauer noch weiter verschlechtert. Im Gegensatz dazu hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Zubereitung selbst nach 4jähriger Lagerung bei Raumtemperatur nur wenig verschlechtert ist.It can be assumed that the comparison preparation is a longer storage period deteriorated even further. in the In contrast, it has been shown that the invention Preparation even after 4 years of storage at room temperature is only slightly deteriorated.

Claims

1. Dispersion or suspension of lecithin or a sorbitan or sorbitol ester in a mixture with finely divided disodium cromoglycate in dichlorodifluoromethane and 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane, characterized in that the dichlorodifluoromethane in excess over the 1.2 -Dichlor- 1,1,2,2-tetrafluoroethane is present and no trichloromonofluoromethane is present.

2. dispersion or suspension according to claim 1, characterized in that the ratio of dichlorodifluoromethane to 1,2-dichloro-1,1,2,2- tetrafluoroethane is in the range of 2: 1 to 1: 1 (weight).

3. dispersion or suspension according to claim 1 or 2, characterized in that it contains less than 1% by weight of water.