DE2813756A1

DE2813756A1 - 3,4-Di:hydro-pyrrolo-pyrazine - useful as pharmaceutical intermediate, prepd. from di:alkoxy-tetra:hydro-furfuryl acetal(s)

Info

Publication number: DE2813756A1
Application number: DE19782813756
Authority: DE
Inventors: Arkadij Michajl Lichoscherstov; Vitalij Patrovitsch Peresada; Aleksandr Petrovitsc Skoldinov; Konstantin Olegovit Tschischov
Original assignee: NII FARMAKOL AKAD MED
Current assignee: NII FARMAKOL AKAD MED
Priority date: 1978-03-30
Filing date: 1978-03-30
Publication date: 1979-10-04

Abstract

Prodn. of the new cpd. 3,4-dihydropyrrolo 1,2-a pyrazine (I) is carried out by reacting a 2,5-dialkoxytetrahydrofurfural acetal of formula (II) with ethylenediamine (III) in a lower aliphatic acid solvent at 100-150 degrees C, as follows: (R is alkyl, pref. Me or Et; R' is alkyl, pref. Me or Et, or CH(OR')2 is 1,3-dioxolan-2-yl).

Description

Beschreibung description

Die Erfindung bezieht sich auf einen neuen Stoff, 3,4-Dihydropyrrolo-F1,2-a-pyrazin und auf ein Verfahren zu dessen Herstellung, das als Ausgangsprodukt für die Synthese von Octahydropyrrolo- [1 ,2-a und demzufolge auch für die Gewinnung von physiologisch aktiven Verbindungen, 10- eines Herzkranzgefäße erweiternden Präparates 10- {ß-[N-(1,4-Diazobicyclo [4,3, Q -nonanyl)propionyl 3-2-chlorphenothiazindichlorhydrat sowie eines Neuroleptikums γ-[N-(1,4-Diazobicyclo- [4, 3,0]-nonanyl)]-para-fluorphenylketondichlorhydrat angewendet werden kann.The invention relates to a new substance, 3,4-dihydropyrrolo-F1,2-a-pyrazine and to a process for its production, which is used as a starting product for the synthesis of Octahydropyrrolo- [1, 2-a and consequently also for the production of physiological active compounds, 10- a coronary artery dilating preparation 10- {ß- [N- (1,4-diazobicyclo [4,3, Q -nonanyl) propionyl 3-2-chlorophenothiazine dichlorohydrate and a neuroleptic γ- [N- (1,4-diazobicyclo- [4,300] -nonanyl)] - para-fluorophenylketone dichlorohydrate can be applied.

In den bekannten Verfahren ur Synthese von physiologisch F aktiven Verbindungen 10-[ß- N-(1,4-Diazobicyclo-[4,3,0] -nonanyl)propionyl X-chlorphenothiazindichlorhydrat und γ - [N-(1,4-Diazobicyclo-[4,3,0]-nonanyl)]-para-fluorphenylketondichlorhydrat wird Octahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazin verwendet, das man durch die Reduktion von Hexahydropyrrolo-1,2-a]-pyrazin-1-on mit Lithiumaluminiumhydrid im Medium von Diäthyläther gewinnt (M.E. Freed, A.K. Day, J. Org.In the known process ur synthesis of physiologically F active Compounds 10- [β- N- (1,4-Diazobicyclo- [4,3,0] -nonanyl) propionyl X -chlorophenothiazine dichlorohydrate and γ - [N- (1,4-diazobicyclo- [4,3,0] -nonanyl)] - para-fluorophenylketone dichlorohydrate Octahydropyrrolo- [1,2-a] -pyrazine is used, which is obtained by the reduction of Hexahydropyrrolo-1,2-a] -pyrazin-1-one with lithium aluminum hydride in the medium of diethyl ether wins (M.E. Freed, A.K. Day, J. Org.

Chem., 25, 2109 (1960), L.S. Nasarowa, A.M. Lichoscherstow, K.S. Rajewski, A.P. Skoldinow, Zeitschrift Chem. Phramakologie, 1976, Nr. 1, Seite 88). Das Ausgangshexahydropyrrolo-1,2-a -pyrazin-1 -on wird durch mehrstufige Synthese aus -Chlorvaleriansäure gewonnen, die das Bromieren der #-Chlorvaleriansäure in Gegenwart von PCl3, die Veresterung des gewonnenen Produktes unter seiner nachfolgenden Kondensation mit Äthylendiamin einschließt. Zu den Nachteilen dieses Verfahrens gehört die Notwendigkeit der Anwendung des explosionsgefährlichen defizitären Lithiumaluminiumhydrids, eines feuergefährlichen Lössungsmittels, sowie die Schwierigkeit der Gewinnung des Ausgangshexahydropyrrolo-[1,2-a] pyrazin-1-ons, was auf die Verwendung der 8-Chlorvaleriansäure zurückzuführen ist.Chem., 25, 2109 (1960), L.S. Nasarova, A.M. Lichoscherstow, K.S. Rajewski, A.P. Skoldinow, Zeitschrift Chem. Phramakologie, 1976, No. 1, page 88). The starting hexahydropyrrolo-1,2-a -pyrazin-1-one is obtained by multi-stage synthesis from -Chlorvaleric acid, the bromination of # -chlorovaleric acid in the presence of PCl3, the esterification of the product obtained under its subsequent condensation with ethylenediamine includes. The disadvantages of this method include the necessity of using it of the explosive deficient lithium aluminum hydride, a flammable one Solvent, and the difficulty of obtaining the starting hexahydropyrrolo- [1,2-a] pyrazine-1-ons, which is due to the use of 8-chlorovaleric acid.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin durch katalytische Dehydratisierung von Furandiamin (A.A. Ponomarjew, I.M. Skworzow, Berichte der AdW der UdSSR, 1963, Band 148, Nr. 4, Seite 860). Zum Nachteil des Verfahrens gehört die Kompliziertheit der Durchführung der Dehydratisierung von N-Tetrahydrofurfuryläthylendiamin, der in einem Quarzrohr bei einer Temperatur von 300 bis 3150C über Aluminiumoxid, mit Zirkoniumdioxid aktiviert, geführt wird. Dieses Verfahren ist unter großtechnischen Bedingungen in der Industrie schwer ausführbar.A process for the preparation of octahydropyrrolo-1,2-a is known -pyrazine by catalytic dehydration of furandiamine (A.A. Ponomarjew, I.M. Skworzow, Reports of the AdW of the USSR, 1963, Volume 148, No. 4, Page 860). To the disadvantage Part of the procedure is the intricacy of performing the dehydration of N-tetrahydrofurfurylethylenediamine, which is in a quartz tube at a temperature from 300 to 3150C over aluminum oxide, activated with zirconium dioxide. This process is difficult to carry out under large-scale industrial conditions.

Zu dem Nachteil des Verfahrens gehört auch eine geringe Ausbeute an Endprodukt; sie beträgt 30%.The disadvantage of the process also includes a low yield Final product; it is 30%.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der genannten Nachteile.The aim of the present invention is to eliminate the mentioned disadvantages.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen derartigen neuen Stoff 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin herzustellen, der es erlaubt, bei seiner Verwendung als Ausgangsrohstoff die Technologie der Gewinnung von physiologisch aktiven Verbindungen zu vereinfachen.The invention is based on the object of such a new substance 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazine to produce, which allows it to be used the raw material used is the technology of obtaining physiologically active compounds to simplify.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man erfindungsgemäß einen neuen Stoff 3,4-Dihydropyrrolo-,2-a -pyrazin folgender Formel und ein Verfahren zu dessen Herstellung durch das Umsetzen von Dialkylacetalen bzw. von Dioxalan des 2,5-Dialkoxytetrahydrofurfurals mit Äthylendiamin im Medium von niederen aliphatischen Säuren bei einer Temperatur von 100 bis 150°C unter nachfolgender Abtrennung des Endproduktes vorschlägt.This object is achieved by the fact that, according to the invention, a new substance 3,4-dihydropyrrolo-, 2-α-pyrazine of the following formula and proposes a process for its production by reacting dialkyl acetals or dioxalane of 2,5-dialkoxytetrahydrofurfural with ethylenediamine in the medium of lower aliphatic acids at a temperature of 100 to 150 ° C. with subsequent separation of the end product.

Zur Verringerung des Anfallens von harzhaltigen Produkten wird das Verfahren der Umsetzung der genannten Verbindungen mit Äthylendiamin in Gegenwart von 0,5 bis 2 Mol Wasser je 1 Mol Athylendiamin geführt.In order to reduce the amount of resinous products, the Process for reacting the compounds mentioned with ethylenediamine in the presence led from 0.5 to 2 moles of water per 1 mole of ethylenediamine.

Erfindungsgemäß weist der neue Stoff 3,4-Dihydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazin folgende Formel auf: 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin stellt eine farblose aminartig riechende Flüssigkeit dar; die Siedetemperatur beträgt 92 bis 940C (8 mm); n 22 - 1,5945.According to the invention, the new substance 3,4-dihydropyrrolo- [1,2-a] pyrazine has the following formula: 3,4-dihydropyrrolo-1,2-a-pyrazine is a colorless, amine-like smelling liquid; the boiling point is 92 to 940C (8 mm); n 22-1.5945.

Die Struktur des gewonnenen Stoffes läßt sich einerseits durch die Angaben der Elementaranalyse und andererseits durch die Protonen-Magnetresonanz- und Massenspektren nachweisen. In dem Protonen-Magnetresonanz-Spektrum gibt es ein Singulett bei 3,80 ppm (Skala i, interner Tetramethylsilan-Standard), das vier Protonen bei C3 und C4-Atomen entspricht; ein Multiplett im Bereich von 6,00 bis 6,37 ppm, das zwei Protonen bei 07- und C8-Atomen entspricht; ein bei 6,60 ppm zentriertes Multiplett, das einem Proton bei C6 entspricht; ein Singulett bei 8,07 ppm, das einem Proton bei C1-Atom entspricht. Die Integralkurve entspricht insgesamt acht Protonen und ihre Art entspricht der erfindungsgemäßen Formel des Stoffes. Die Eigenart des Stoffes ist im gaschromatographischen Verfahren nachgewiesen, und sein Molekulargewicht wurde aufgrund der Angaben eines Massenspektrums ermittelt, gemäß dem M+ m/e 120 aufweist.The structure of the material obtained can be determined on the one hand by the Information from the elemental analysis and, on the other hand, from the proton magnetic resonance and detect mass spectra. In the proton magnetic resonance spectrum there is a Singlet at 3.80 ppm (scale i, internal tetramethylsilane standard), the four protons corresponds to at C3 and C4 atoms; a multiplet in the range from 6.00 to 6.37 ppm, which corresponds to two protons at 07 and C8 atoms; one centered at 6.60 ppm Multiplet corresponding to a proton at C6; a singlet at 8.07 ppm, the corresponds to a proton at C1 atom. The integral curve corresponds to a total of eight Protons and their type correspond to the formula of the substance according to the invention. The quirk the substance is detected in the gas chromatographic method, and its molecular weight became determined on the basis of the information from a mass spectrum, according to which M + m / e 120.

Das Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydropyrrolo- ,2-apyrazin besteht erfindungsgemäß darin, daß Lösungen von Dialkylacetalen bzw. Dioxalan des 2,5-Dialkoxytetrahydrofurfurals mit der wässerigen Lösung des Äthylendiamins im Medium niederer aliphatischer Säuren während 1 bis 5 h bei einer Temperatur von 100 bis 1500C behandelt werden. Dabei reagiert eine Aminogruppe des Äthylendiamins mit einem 2, 5-Dialkoxytetrahydrofuran-System unter Bildung eines Pyrrolsystems,während die zweite Aminogruppe des Äthylendiamins mit Acetal- bzw. mit Dioxalangruppierung unter Bildung der Schiff'schen Base reagiert. Allgemein ausgedrückt, verläuft die Synthese von 3,4-Dihydropyrrolo-i1,2-a -pyrazin in Übereinstimmung mit der folgenden Gleichung: worin R1 = R2 = R3 = CH3 oder R1 = R2 = R3 = C2H5 oder R1 = CH3; R2, R3 = CH2 2 Theoretisch reagiert in dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 Mol Dialkylacetal bzw. Dioxalan des 2,5-Dialkoxytetrahydrofurfurals mit 1 Mol Äthylendiamin. Damit jedoch die Umsetzung störungsfrei verläuft, wird es empfohlen, Äthylendiamin in einem bestimmten Uberschuß (0,2 bis 0,5 Mol) zu nehmen. Die Herstellung von 3,4-Dihydropyrrolo-f1,2-a -pyrazin kann im Medium niederer aliphatischer organischer Säuren geführt werden. Dabei erwies sich die Essigsäure praktisch als besonders geeignet. Das Gewichtsverhältnis der Menge der Ausgangsstoffe zur Menge einer niederen aliphatischen Säure kann in einem breiten Bereich (von 1:3 bis 1:15 und darüberhinaus) variiert werden, wobei als optimal das Gewichtsverhältnis 1:5 erscheint. Einen wesentlichen Einfluß auf den Verlauf des Verfahrens übt das Vorhandensein einer geringen Wassermenge (0,5 bis 2 Mol Wasser je 1 Mol Äthylendiamin) aus. Bei der Führung mit wasserfreien Reagenzien verläuft die Reaktion weniger glatt. Es entsteht eine beträchtliche Menge von harzhaltigen Produkten, und dabei reagiert nicht die ganze Menge von Ausgangsacetalen bzw.The process for the preparation of 3,4-dihydropyrrolo-, 2-apyrazine is according to the invention that solutions of dialkyl acetals or dioxalane of 2,5-dialkoxytetrahydrofurfural with the aqueous solution of ethylenediamine in the medium of lower aliphatic acids for 1 to 5 h at a Temperature from 100 to 1500C can be treated. One amino group of ethylenediamine reacts with a 2,5-dialkoxytetrahydrofuran system to form a pyrrole system, while the second amino group of ethylenediamine reacts with acetal or dioxalane groups to form Schiff's base. In general terms, the synthesis of 3,4-dihydropyrrolo-i1,2-a -pyrazine proceeds in accordance with the following equation: where R1 = R2 = R3 = CH3 or R1 = R2 = R3 = C2H5 or R1 = CH3; R2, R3 = CH2 2 Theoretically, 1 mole of dialkyl acetal or dioxalane of 2,5-dialkoxytetrahydrofurfural reacts with 1 mole of ethylenediamine in the process according to the invention. However, so that the reaction proceeds without problems, it is recommended to take ethylenediamine in a certain excess (0.2 to 0.5 mol). The production of 3,4-dihydropyrrolo-f1,2-a-pyrazine can be carried out in the medium of lower aliphatic organic acids. Acetic acid proved to be particularly suitable in practice. The weight ratio of the amount of starting materials to the amount of a lower aliphatic acid can be varied within a wide range (from 1: 3 to 1:15 and beyond), the weight ratio 1: 5 appearing to be optimal. The presence of a small amount of water (0.5 to 2 moles of water per 1 mole of ethylenediamine) has a significant influence on the course of the process. When using anhydrous reagents, the reaction is less smooth. A considerable amount of resinous products is produced, and not all of the starting acetals or acetals react.

Dioxalan des 2,5-Dialkoxytetrahydrofurfurals. Obwohl das Verfahren in einem Temperaturbereich von 100 bis 1500C geführt wird, ist es offensichtlich, daß es auch bei einer höheren oder niedrigeren Temperatur mit Erhöhung oder Verringerung der Geschwindigkeit der Reaktionen entsprechend den Grundgesetzen der chemischen Umsetzungen durchgeführt werden kann, Die Abtrennung von 3,4-Dihydropyrrol-i 7 den kann. Die Abtrennung von razin aus der Reaktionsmasse erfolgt durch Destillation der genannten Säure unter nachfolgendem Alkalisieren des Rückstandes und Extrahieren des Endproduktes aus demselben mit Hilfe eines Lösungsmittels. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels und der Destillation gewinnt man das Endprodukt als eine farblose dünnflüssige aminartig riechende Flüssigkeit.Dioxalane of 2,5-dialkoxytetrahydrofurfural. Although the procedure is carried out in a temperature range of 100 to 1500C, it is obvious that it is also at a higher or lower temperature with increasing or decreasing the speed of the reactions according to the basic laws of chemical Reactions can be carried out, The separation of 3,4-dihydropyrrol-i 7 den can. The separation of razine from the reaction mass takes place by distillation the acid mentioned with subsequent alkalization of the residue and extraction of the end product from the same with the aid of a solvent. After the abortion of the solvent and distillation, the end product is recovered as a colorless one thin, amine-like smelling liquid.

Das gewonnene 3,4-Dihydropyrrolo-F1,2-al-pyrazin kann als Ausgangsprodukt für die Synthese physiologisch aktiver Verbindungen verwendet werden.The 3,4-dihydropyrrolo-F1,2-al-pyrazine obtained can be used as the starting product can be used for the synthesis of physiologically active compounds.

Der Vorteil der Verwendung von 3,4-Dihydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazin als Ausgangsstoff besteht in der Möglichkeit, die Herstellung von Octahydropyrrolo- {; ,2-aJ -pyrazin industriemäßig durchzuführen. Außerdem ist das Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydropyrrolo-(1,2-a1-pyrazin einfach in der Ausführung, da als Ausgangsrohstoff für diese Methode Dialkylacetale bzw. Dioxalan von 2,5-Dialkyloxytetrahydrofurfural verwendet werden, das aus einem zugänglichen Furfural gewonnen wird.The advantage of using 3,4-dihydropyrrolo- [1,2-a] pyrazine as a starting material there is the possibility of producing octahydropyrrolo- {; To carry out 2-aJ -pyrazine on an industrial scale. Besides, the method of manufacture of 3,4-dihydropyrrolo- (1,2-a1-pyrazine) simple in execution, as it is used as a starting raw material for this method dialkylacetals or dioxalane of 2,5-dialkyloxytetrahydrofurfural can be used that comes from an accessible furfural is won.

Zur besseren Erläuterung dieser Erfindung werden folgende Beispiele zu ihrer Durchführung angeführt.In order to better illustrate this invention, the following examples are given listed for their implementation.

Beispiel 1 Einem Gemisch von 20,6 g Dimethylacetal von 2,5-Dimethoxytetrahydrofurfurol und 8,2 g 8626-iger wässeriger Lösung des Athylendiamins werden 100 ml wasserfreier Essigsäure unter Abkühlung und Vermischung tropfenweise zugegeben. Die gewonnene Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 100 bis 120 0 während 2 h angewärmt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgetrieben. Den Rückstand löst man in 20 ml Wasser, alkalisiert mit 20-iger wässeriger Ätznatronlösung bis zu einem Alkalimedium und extrahiert das Endprodukt mit Benzol.Example 1 A mixture of 20.6 g of dimethyl acetal of 2,5-dimethoxytetrahydrofurfurol and 8.2 g of 8626 aqueous solution of the ethylenediamine are 100 ml more anhydrous Acetic acid was added dropwise with cooling and mixing. The won The reaction mass is heated at a temperature of 100 to 120 ° for 2 hours. The acetic acid is driven off in vacuo. The residue is dissolved in 20 ml of water, alkalized with 20% aqueous caustic soda solution to an alkali medium and extracted the final product with benzene.

Das Benzol wird abgetrieben und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man gewinnt 9,9 g (82 % der Theorie) 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin, Siedepunkt 92 bis 940C (8 mm), n 22 - 1,5945.The benzene is driven off and the residue is distilled in vacuo. 9.9 g (82% of theory) of 3,4-dihydropyrrolo-1,2-α-pyrazine, boiling point, are obtained 92 to 940C (8 mm), n 22 - 1.5945.

D Gefunden in So : C 69,91; H 6,80; N 23,45; C7H8N2. D Found in So: C 69.91; H 6.80; N 23.45; C7H8N2.

Berechnet in : C 69,95; H 5,71; N 23,31.Calculated in: C 69.95; H 5.71; N 23.31.

Beispiel 2 Das Verfahren wird analog zum Beispiel 1 durchgeführt. Es erfolgt jedoch im Medium von Propionsäure und bei einer Temperatur von 120 bis 1500C. Man gewinnt 3,4-Dihydropyrrolo-1,2-a -pyrazin in einer Ausbeute von 61 % der Theorie.Example 2 The process is carried out analogously to Example 1. However, it takes place in the medium of propionic acid and at a temperature of 120 to 1500C. 3,4-Dihydropyrrolo-1,2-a -pyrazine is obtained in a yield of 61% the theory.

Beispiel 3 Das Verfahren wird analog zum Beispiel 1 durchgeführt, man gewinnt aber 3,4-Dihydropyrrolo-i1,2-a -pyrazin aus Diäthylacetal von 2,5-Diäthoxytetrahydrofurol. Man erhält 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin in einer Ausbeute von 70 % der Theorie.Example 3 The process is carried out analogously to Example 1, but 3,4-dihydropyrrolo-i1,2-a-pyrazine is obtained from diethylacetal of 2,5-diethoxytetrahydrofurol. 3,4-Dihydropyrrolo-1,2-α-pyrazine is obtained in a yield of 70% of theory.

Beispiel 4 Einem Gemisch von 5,1 g Dioxalan des 2,5-Dimethoxytetrahydrofurfurols, 1,8 g 100-igem Äthylendiamin und 0,3 g Wasser werden 25 ml wasserfreier Essigsäure unter Vermischen und Abkühlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 120 bis 1400C während 2,5 h angewärmt. Die Essigsäure wird in Vakuum abgetrieben, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgelöst und mit 200/o-iger Ätznatronlösung bis zum Alkalimedium alkalisiert und das Endprodukt mit Benzol destilliert. Benzol wird abgetrieben und der Rückstand in Vakuum destilliert. Man erhält 2,3 g 3,4-Dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazin in einer Ausbeute von 77 % der Theorie.Example 4 A mixture of 5.1 g of dioxalane of 2,5-dimethoxytetrahydrofurfurols, 1.8 g of 100% ethylenediamine and 0.3 g of water are 25 ml of anhydrous acetic acid added with mixing and cooling. The reaction mixture is at a temperature warmed from 120 to 1400C for 2.5 hours. The acetic acid is driven off in a vacuum, the residue dissolved in 5 ml of water and washed with 200 / o strength caustic soda solution until Alkali medium alkalized and the end product distilled with benzene. Benzene will driven off and the residue distilled in vacuo. 2.3 g of 3,4-dihydropyrrolo- 1,2-a -pyrazine in a yield of 77% of theory.

Claims

3,4-DIHYDROPYRROLO- [1,2-a] -PYRAZINE AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF Patent Claims 1. 3,4-Dihydropyrrolo- [1,2-a] -pyrazine of the following formula: F 2. Process for the preparation of 3,4-dihydropyrrolo- [1,2-a] pyrazine, dadur chgekisiert that dialkyl acetals or dioxalane of 2,5-dialkoxytetrahydrofurfüral with ethylenediamine in the medium of lower aliphatic acids at a temperature of 100 to 1500C implements.

3. The method according to claim 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that the compounds mentioned with ethylenediamine in the presence of 0.5 converts up to 2 moles of water per 1 mole of ethylenediamine.