DE2758867A1 - Anti-mycobacterial preparations contg. antibiotic nocardicin A - opt. in combination with cycloserine, used e.g. in treating tuberculosis - Google Patents
Anti-mycobacterial preparations contg. antibiotic nocardicin A - opt. in combination with cycloserine, used e.g. in treating tuberculosisInfo
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Abstract
Description
Antimycobakterielle Zubereitung und deren Verwendung für Antimycobacterial preparation and its use for
die Behandlung von Mycobacteriose Die Erfindung betrifft eine neue antimycobakterielle Zubereitung sowie ein Verfahren zur Behandlung von Mycobacteriose; sie betrifft insbesondere eine antimycobakterielle Zubereitung, die Nocardicin A oder ein Salz davon enthält, sowie ein Verfahren zur Behandlung von Mycobacteriose durch Verwendung von Nocardicin A oder einem Salz davon. the treatment of mycobacteriosis. The invention relates to a new one antimycobacterial preparation and a method for treating mycobacteriosis; it relates in particular to an antimycobacterial preparation, nocardicin A. or a salt thereof, and a method for treating mycobacteriosis by using nocardicin A or a salt thereof.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue antimycobakterielle Zubereitung anzugeben, die Nocardicin A oder ein Salz davon enthalt.The aim of the present invention is to provide a new antimycobacterial Indicate preparation containing nocardicin A or a salt thereof.
Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren fUr die Behandlung von Mycobacteriose zu entwickeln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Nocardicin A oder ein Salz davon enthaltende antimycobakterielle Zubereitung an Menschen und Tiere verabreicht.Another aim of the invention is to provide a method for the treatment of developing mycobacteriosis, which is characterized by having a nocardicin A or a salt thereof containing antimycobacterial preparation on humans and Administered to animals.
Ziel der Erfindung ist es außerdem, eine antimycobakterielle Zubereitung zu entwickeln, die eine Mischung aus Nocardicin A oder einem Salz davon und Cycloserin oder einem Salz davon enthält, Ziel der Erfindung ist es schließlich, ein Verfahren fUr die Behandlung der Mycobacteriose anzugeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß mon eine Mischung aus Nocardicin A oder einem Salz davon und Cycloserin oder einem Salz davon, an Menschen und Tiere verabreicht.Another aim of the invention is to provide an antimycobacterial preparation to develop a mixture of Nocardicin A or a salt contains thereof and cycloserine or a salt thereof, the aim of the invention is finally to specify a method for the treatment of mycobacteriosis, which is characterized is that mon is a mixture of nocardicin A or a salt thereof and cycloserine or a salt thereof, administered to humans and animals.
Nocardicin A ist ein bekanntes Antibioticum, das beispielsweise in "THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS", Band 29, Seiten 492-500 (1976), beschrieben ist. In dieser Literaturstelle wird auf die folgenden Effekte dieser Verbindung hingewiesen: Nocardicin A hat eine selektive antibakterielle Aktivität, eine mäßige Aktivität gegen-Uber einem breiten Spektrum von gramnegativen Bakterien einschließlich Proteus und Pseudomonas sowie keine inhibierende (hommende) Wirkung auf Mycobocterium.Nocardicin A is a well-known antibiotic used, for example, in "THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS", Volume 29, pages 492-500 (1976). In This reference points out the following effects of this compound: Nocardicin A has selective antibacterial activity, moderate activity against a wide range of gram negative bacteria including Proteus and Pseudomonas as well as no inhibiting (coming) effect on Mycobocterium.
Nach umfangreichen Untersuchungen in bezug auf die therapeutische Verwendung von Nocardicin A fUr die Behandlung der Mycobacteriose wurde nun überraschend und völlig unerwartet gefunden, daß Nocardicin A eine ausgezeichnete antigycobakterielle Aktivität gegenüber Mycobacterium tuberculosis und atypischen Mycobacterien, wie z.B. Mycobacteriu. kansasii, Mycobocterium morinum, Mycobacte A um scrofulaceum, Mycobacteriu. introcellulore, Mycobacterium chelonei und dgl., aufweist.After extensive research in relation to the therapeutic The use of nocardicin A for the treatment of mycobacteriosis has now come as a surprise and completely unexpectedly found that nocardicin A is an excellent antigycobacterial Activity against Mycobacterium tuberculosis and atypical mycobacteria such as e.g. Mycobacteriu. kansasii, Mycobocterium morinum, Mycobacte A um scrofulaceum, Mycobacteriu. introcellulore, Mycobacterium chelonei and the like.
Die erfindungsgemaße antimycobakterielle Zubereitung eignet sich daher für die Behandlung von Mycobacteriose einschließlich der typischen Mycobacteriose (d.h. der Tuberkulose) und der atypischen Mycobacteriose, die durch Infektion durch die oben angegebenen verschiedenen atypischen Mycobakterien hervorgerufen wird.The antimycobacterial preparation according to the invention is therefore suitable for the treatment of mycobacteriosis including the typical Mycobacteriosis (i.e. tuberculosis) and the atypical mycobacteriosis caused by Infection caused by the various atypical mycobacteria listed above will.
Es wurde ferner gefunden, daß die antimycobakterielle Aktivität durch Kombination mit Cycloserin noch verbessert werden kann.It was also found that the antimycobacterial activity by Combination with cycloserine can still be improved.
Das heißt mit anderen Worten, es wurde gefunden, daß Nocardicin A in Kombination mit Cycloserin eine synergistische antimycobakterielle Aktivität aufweist.In other words, it was found that nocardicin A in combination with cycloserine a synergistic antimycobacterial activity having.
Die Salze von Nocardicin A und Cycloserin umfassen die physiologisch (z.B. pharmazeutisch) verträglichen Salze, wie z.B. ein Metallsalz (wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium- oder Magnesiumsalz) das Ammoniumsalz, ein Aminsalz (z.B. ein Äthanolamin-, Triathylamin-, Procain-, Dibenzylamin- oder Dicyclohexylaminsolz), ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. ein Chlorwasserstoffsäure- oder Schwefelsäuresalz), ein Salz mit einer organischen Säure (z.B.The salts of nocardicin A and cycloserine include the physiological (e.g. pharmaceutically) acceptable salts, such as a metal salt (such as sodium, Potassium, calcium, barium or magnesium salt) the ammonium salt, an amine salt (e.g. an ethanolamine, triethylamine, procaine, dibenzylamine or dicyclohexylamine sol), a salt with an inorganic acid (e.g. a hydrochloric or sulfuric acid salt), a salt with an organic acid (e.g.
ein Weinsäure-, Milchsoure- oder Methansulfonsäuresalz) und ein Salz mit einer basischen Aminosäure (z.B. ein Arginin-, Ornithin-oder Lysinsalz).a tartaric acid, lactic acid or methanesulfonic acid salt) and a salt with a basic amino acid (e.g. an arginine, ornithine or lysine salt).
Die erfindungsgemäße antimycobakterielle Zubereitung eignet sich fur die Behandlung und Verhinderung der Mycobacteriose bei Menschen und Tieren, wie z.B. Haustieren (beispielsweise Hund, Nerz trink), Kanarienvogel, Papagei (Keilschwanzsittich), Aquariumfischen und dgl.).The antimycobacterial preparation according to the invention is suitable for the treatment and prevention of mycobacteriosis in humans and animals such as e.g. domestic animals (e.g. dog, drinking mink), canary, parrot (Macaw), Aquarium fishing and the like).
Ferner sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße antimycobakterielle Zubereitung in konventioneller Form, vorzugsweise in Form einer intravenösen oder intramuskulören Injektion, an Menschen und Tiere verabreicht werden kann. Bei der Verwendung in Form einer Injektion konn sie vorzugsweise in Mischung mit einem konventionellen Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden, wie es üblicherweise bei der Herstellung von Injektionspröparaten und insbesondere antibiotischen Injektionen verwendet wird. Der am meisten bevorzugte Trager oder das am meisten bevorzugte Verdünnungsmittel ist Wasser. Sie kann auch gegebenenfalls zusammen mit einem anderen Arzneimittel, wie z.B. Analgetika (wie Lidocain) und einem anderen antimycobakteriellen Agens,verwendet werden.It should also be noted that the antimycobacterial according to the invention preparation in conventional form, preferably in the form of an intravenous or intramuscular Injection, administered to humans and animals. When used in In the form of an injection, they can preferably be mixed with a conventional one Carriers or diluents can be used as is customary in manufacture Injectable preparations and especially antibiotic injections. Most preferred carrier or diluent is water. It can also be taken together with another medicine, if necessary such as analgesics (such as lidocaine) and another antimycobacterial agent are used will.
Wenn die erfindungsgemöße Zubereitung in Form einer Kombination aus Nocardicin A oder einem Salz davon und Cycloserin oder einem Salz davon verwendet wird, kann das Verhaltnis von Nocardicin A oder einem Salz davon zu Cycloserin oder einem Salz davon in Abahängigkeit von der Art der pathogenen Keime und den Symptomen der Patienten, an welche die erfindungsgemäße Zubereitung verabreicht wird, variieren, es wird jedoch in der Regel so gewählt, daß es innerhalb eines Gewichtsbereiches von 10:1 bis 1:10 liegt.When the preparation according to the invention is in the form of a combination of Nocardicin A or a salt thereof and cycloserine or a salt thereof are used the ratio of nocardicin A or a salt thereof to cycloserine or a salt thereof depending on the nature of the pathogenic germs and the symptoms the patients to whom the preparation according to the invention is administered vary, however, it is usually chosen so that it is within a weight range from 10: 1 to 1:10.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen antimycobakteriellen Zubereitung kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie z.B. dem Gewicht und dem Alter des Patienten, der Art und Schwere der Infektion und der Art des Verabreichungsweges, variieren. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die optimale Dosis des Wirkstoffes (d.h. an Nocardicin A oder einem Salz davon allein oder an einer Mischung aus Nocardicin A oder einem Salz davon und Cycloserin oder einem Salz davon) für die Patienten in der Regel innerhalb des Bereiches von 5 bis 200 mg/kg/Tag ausgewählt werden kann.The dosage of the antimycobacterial preparation according to the invention can depend on various factors, such as weight and age the patient, the type and severity of the infection and the route of administration, vary. It should be noted, however, that the optimal dose of the active ingredient (i.e. on nocardicin A or a salt thereof alone or on one mixture from nocardicin A or a salt thereof and cycloserine or a salt thereof) for patients usually selected within the range of 5 to 200 mg / kg / day can be.
Vorzugsweise kann er z.B. bei der Verabreichung durch Injektion an. Menschen in einer Dosis von etwa 1 bis etwa 5 g/Tag bei Erwachsenen und in einer Dosis von etwa 10 bis etwa 30 mg/kg/Tag bei Kindern verabreicht werden, ohne jedoch auf diese Werte beschränkt zu sein.For example, it can preferably be administered by injection. Humans at a dose of about 1 to about 5 g / day in adults and in one Dose of about 10 to about 30 mg / kg / day in children can be administered without, however to be limited to these values.
Es sei ferner darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung eine geringe Toxizität aufweist. Es wurdedernochfolgend beschriebene Toxizitdtstest durchgeführt.It should also be noted that the preparation according to the invention has low toxicity. The toxicity test described below was used carried out.
i) Akute Toxizität von Nocardicin A Die LD50-Werte bei Labor-Versuchstieren liegen bei mehr als 2 g Nocardicin A pro kg Körpergewicht des Tieres (vgl. "THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS", Band 29, Seite 498, Tabelle 8).i) Acute toxicity of nocardicin A The LD50 values in laboratory test animals are more than 2 g nocardicin A per kg body weight of the animal (see. "THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS ", Volume 29, Page 498, Table 8).
ii) Akuter Toxizitdtstest einer Mischung aus Nocardicin A und Cycloserin 0,5 ml einer wäßrigen Lösung, die eine Mischung aus dem Mononatriumsalz von Nocardicin A und Cycloserin (Gewichtsverhältnis 1:1) enthielt, wurde in jeden von drei mönnlichen Mäusen vom ICR-Stamm mit einem Gewicht von 20 g in einer Dosis von 750 mg/kg intravenös injiziert. Nach der Verabreichung wurde eine Woche lang beobachtet, wobei gefunden wurde, daß alle getesteten Mäuse normal waren.ii) Acute toxicity test of a mixture of nocardicin A and cycloserine 0.5 ml of an aqueous solution which is a mixture of the monosodium salt of nocardicin A and cycloserine (1: 1 weight ratio) was found in each of three male ICR strain mice weighing 20 g at a dose of 750 mg / kg intravenously injected. After the administration, it was observed for one week, where found became that all mice tested were normal.
Die antimycobakteriellen Aktivitäten von Nocardicin A allein und einer Mischung aus Nocardicin A und Cycloserin werden erlöutert durch die nachfolgend beschriebenen experimentellen Tests.The antimycobacterial activities of nocardicin A alone and one Mixtures of nocardicin A and cycloserine are explained by the following experimental tests described.
Test 1 Es wurde die minimale Hemmkonzentration (Inhibierungskonzentration) (MIC) des Mononatriumsolzes von Nocardicin A gegenüber verschiedenen Tuberkulosebakterien bestimmt, wobei ix wesentlichen das gleiche Verfahren angewendet wurde, wie es in "Kekkaku", Band 52, Seite 332, linke Spalte, Zeielen 27 - 36, beschrieben ist. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.Test 1 The minimum inhibitory concentration (inhibition concentration) (MIC) of the monosodium wood of nocardicin A against various tuberculosis bacteria using essentially the same procedure as in "Kekkaku", volume 52, page 332, left column, lines 27-36. the The results obtained are summarized in Table I below.
Tabelle 1 HIC des Mononatriumsalzes von Nocardicin A
Beispiel 1 Als steriles Antibiotikum wurde das Mononatriumsolz von Nocardicin A (500 mg) in eine Phiole eingefuhrt und die Phiole wurde verschlossen. Bei Verwendung in Form einer Injektion wurden 2 ml destilliertes Wasser fUr die Injektion zugegeben.Example 1 As a sterile antibiotic, the monosodium wood of Nocardicin A (500 mg) was placed in a vial and the vial was sealed. When used in the form of an injection, 2 ml of distilled water was added for the Injection added.
Beispiel 2 Eine sterile Mischung aus dem Mononotriumsolz von Nocardicin A (250 mg) und Cycloserin (250 mg) wurde in eine Phiole eingeführt und die Phiole wurde verschlossen. Bei der Verwendung in Form einer Injektion wurden 2 ml destilliertes Wasser fUr die Injektion zugegeben.Example 2 A sterile mixture of the mononotrium wood of nocardicin A (250 mg) and cycloserine (250 mg) were placed in a vial and the vial was locked. When used in the form of an injection, 2 ml was distilled Water added for injection.
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EP0026410A1 (en) * | 1979-09-28 | 1981-04-08 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Combinations of active ingredients, their preparation and use, as well as pharmaceutical preparations |
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- 1977-12-30 DE DE19772758867 patent/DE2758867A1/en not_active Withdrawn
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1978
- 1978-12-13 JP JP15438478A patent/JPS5495716A/en active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0026410A1 (en) * | 1979-09-28 | 1981-04-08 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Combinations of active ingredients, their preparation and use, as well as pharmaceutical preparations |
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JPS5495716A (en) | 1979-07-28 |
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