DE2757503A1 - 5.6-DIHYDROBENZO SQUARE CLAMP ON 5.6 SQUARE BRACKET FOR CYCLOHEPTA SQUARE BRACKET ON 1.2-ANGLE BRACKET FOR PYRAZOLO SQUARE BRACKET ON 4.3-SQUARE BRACKET FOR -PYRIDINE-11 (1H) -ONE AND -IMINE AND THEIR SALTS AND THE USE OF THESE COMPOUNDS AS PSYCHOTROPIC AND ANTI-INFLAMMATORY DRUGS - Google Patents
5.6-DIHYDROBENZO SQUARE CLAMP ON 5.6 SQUARE BRACKET FOR CYCLOHEPTA SQUARE BRACKET ON 1.2-ANGLE BRACKET FOR PYRAZOLO SQUARE BRACKET ON 4.3-SQUARE BRACKET FOR -PYRIDINE-11 (1H) -ONE AND -IMINE AND THEIR SALTS AND THE USE OF THESE COMPOUNDS AS PSYCHOTROPIC AND ANTI-INFLAMMATORY DRUGSInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-one und -imine der allgemeinen Formel I
Ferner betrifft die Erfindung 1,5,6,11-Tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine der allgemeinen Formeln II und III
In den vorstehenden Formeln haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen:In the above formulas, the individual symbols have the following meanings:
R[tief]1 bedeutet Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-nieder-alkyl.R [deep] 1 denotes hydrogen, lower-alkyl, phenyl or phenyl-lower-alkyl.
R[tief]2 bedeutet Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Phenyl.R [deep] 2 denotes hydrogen, lower-alkyl or phenyl.
R[tief]3 bedeutet Hydroxy, Halogen, nieder-Alkoxy oder eine Amingruppe.R [deep] 3 denotes hydroxy, halogen, lower-alkoxy or an amine group.
Die Amingruppe ist entweder eine acyclische Gruppe der Formel
R[tief]4 ist Sauerstoff (=O) oder substituiertes Imin (=NR), wobei R nieder-Alkyl oder Phenyl bedeutet.R [deep] 4 is oxygen (= O) or substituted imine (= NR), where R is lower-alkyl or phenyl.
R[tief]7 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkoxy.R [deep] 7 means hydrogen, halogen or lower-alkoxy.
R[tief]8 bedeutet Wasserstoff,
R[tief]9 bedeutet Wasserstoff oder nieder-Alkoxy.R [deep] 9 means hydrogen or lower-alkoxy.
R[tief]10 bedeutet Wasserstoff,
R[tief]11 und R[tief]12 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils nieder-Alkyl oder R[tief]11 und R[tief]12 bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
, wobei R[tief]13 Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt., where R [deep] 13 is hydrogen or lower-alkyl.
R[tief]14 und R[tief]15 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der FormelnR [deep] 14 and R [deep] 15 independently of one another denote hydrogen or lower-alkyl or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a heterocyclic ring of the formulas
, wobei R[tief]13 die vorstehende Bedeutung hat., where R [deep] 13 has the above meaning.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:Compounds of the general formula II and their pharmacologically acceptable salts are preferred, the individual symbols having the following meanings:
R[tief]1 bedeutet nieder-Alkyl und insbesondere Äthyl.R [deep] 1 means lower-alkyl and especially ethyl.
R[tief]2 bedeutet Wasserstoff.R [deep] 2 means hydrogen.
R[tief]7 bedeutet Wasserstoff, Chlor, Brom oder nieder-Alkoxy und insbesondere Wasserstoff, Chlor oder Methoxy.R [deep] 7 denotes hydrogen, chlorine, bromine or lower-alkoxy and in particular hydrogen, chlorine or methoxy.
R[tief]8 bedeutet Wasserstoff,
, wobei n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist und insbesondere den Wert 3 hat., where n is an integer with a value from 2 to 4 and in particular has the value 3.
R[tief]11 und R[tief]12 sind gleich und bedeuten jeweils Methyl oder Äthyl und insbesondere Methyl.R [deep] 11 and R [deep] 12 are identical and each mean methyl or ethyl and in particular methyl.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmakologisch verträgliche Salze bevorzugt, in der die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:Furthermore, compounds of the general formula III and their pharmacologically acceptable salts, in which the individual symbols have the following meanings, are preferred:
R[tief]1 bedeutet nieder-Alkyl und insbesondere Äthyl.R [deep] 1 means lower-alkyl and especially ethyl.
R[tief]2 bedeutet Wasserstoff.R [deep] 2 means hydrogen.
R[tief]9 bedeutet Wasserstoff oder Methoxy und insbesondere Wasserstoff.R [deep] 9 denotes hydrogen or methoxy and especially hydrogen.
R[tief]10 bedeutet einen heterocyclischen Rest der Formeln
, wobei R[tief]13 Wasserstoff oder Methyl darstellt, und insbesondere Reste der Formeln
Ferner kann R[tief]10 ein substituiertes Amin der Formeln
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die substituierten 5,6-Dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine und substituierten 1,5,6,11-Tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[3,4-e]pyridine sind wertvolle Arzneistoffe mit psychotroper und entzündungshemmender Wirkung. Nach der Bildung des Ringsystems erhält man durch aufeinanderfolgende oder alternative Behandlung mit verschiedenen Reagentien, wie nachstehend näher erläutert, Derivate mit den angegebenen Verwendungsmöglichkeiten.The compounds according to the invention, ie the substituted 5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridines and substituted 1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] Cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [3,4-e] pyridines are valuable drugs with psychotropic and anti-inflammatory effects. After the ring system has been formed, successive or alternative treatments with various reagents, as explained in more detail below, give derivatives with the possible uses indicated.
Die 5,6-Dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-one und 5,6-Dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-imine sind in den 1- und 4-Stellungen und gegebenenfalls in der 3-Stellung substituiert. Diese Verbindungsklasse weist die allgemeine Formel I auf.The 5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -ones and 5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1, 2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) -imines are substituted in the 1- and 4-positions and optionally in the 3-position. This class of compounds has the general formula I.
Diese Verbindungsklasse ist durch zwei hauptsächliche Substituenten gekennzeichnet, d.h. R[tief]4 bedeutet entweder Oxo oder eine substituierte Imingruppe. Diese beiden Gruppen von Verbindungen lassen sich durch die allgemeinen Formeln Ia und Ib wiedergeben.This class of compounds is characterized by two major substituents, i.e. R [deep] 4 is either oxo or a substituted imine group. These two groups of compounds can be represented by the general formulas Ia and Ib.
Die substituierten 1,5,6,11-Tetrahydro[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia herstellen. Diese verschiedenen Derivate werden nachstehend bei der Beschreibung der Herstellungsverfahren und in den Beispielen näher erläutert. Alle diese Verbindungen fallen unter den Gegenstand der Erfindung.The substituted 1,5,6,11-tetrahydro [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridines can be prepared from compounds of the general formula Ia. These various derivatives are explained in more detail below in the description of the production processes and in the examples. All of these compounds are within the scope of the invention.
Nachstehend wird die Bedeutung der einzelnen Symbole näher erläutert:The meaning of the individual symbols is explained in more detail below:
R[tief]1 bedeutet nieder-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-nieder-alkyl. Unter dem Ausdruck nieder-Alkyl sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und Pentyl. In entsprechender Weise haben die Phenyl-nieder-alkylreste einen Phenylsubstituenten in der Alkylkette. In jedem Fall werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt.R [deep] 1 denotes lower-alkyl, phenyl or phenyl-lower-alkyl. The expression lower-alkyl is to be understood as meaning straight-chain or branched hydrocarbon radicals with up to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl. In a corresponding manner, the phenyl-lower-alkyl radicals have a phenyl substituent in the alkyl chain. In any case, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and, in particular, alkyl radicals having 1 to 2 carbon atoms are preferred.
R[tief]2 bedeutet Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Phenyl. Dabei gelten für nieder-Alkyl die vorstehenden Erläuterungen, wobei ebenfalls Reste mit 1 bis 4 und insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.R [deep] 2 denotes hydrogen, lower-alkyl or phenyl. The above explanations apply to lower-alkyl, radicals with 1 to 4 and in particular with 1 to 2 carbon atoms likewise being preferred.
R[tief]3 bedeutet Hydroxy, nieder-Alkoxy, Halogen oder eine Amingruppe der Formel
Die niederen Alkoxyreste entsprechen den vorstehenden niederen Alkylresten, wobei die niederen Alkylreste an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele dafür sind Methoxy, Äthoxy-, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert.-Butoxy. In entsprechender Weise werden Alkoxyreste mit 1 bis 4 und insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Als Halogenatome kommen die vier üblichen Halogenatome in Frage, vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Chlor.The lower alkoxy radicals correspond to the above lower alkyl radicals, the lower alkyl radicals being bonded to an oxygen atom. Examples are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tert-butoxy. Correspondingly, alkoxy radicals with 1 to 4 and in particular with 1 to 2 carbon atoms are preferred. The four usual halogen atoms are suitable as halogen atoms, preferably chlorine or bromine and in particular chlorine.
Beim Aminrest
Aminrest, bei dem R[tief]5 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Phenyl und R[tief]6 nieder-Alkyl oder Phenyl bedeutet. R[tief]5 und R[tief]6 können mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen heteroyclischen Ring bilden, bei dem ein zusätzliches Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, vorhanden sein kann. Der heterocyclische Ring kann gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Hydroxy-nieder-alkyl substituiert sein.Amine radical in which R [deep] 5 is hydrogen, lower-alkyl or phenyl and R [deep] 6 is lower-alkyl or phenyl. R [deep] 5 and R [deep] 6 can form a monocyclic, 5- or 6-membered hetero-cyclic ring with the nitrogen atom, in which an additional hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur can be present. The heterocyclic ring can optionally be substituted by lower-alkyl or hydroxy-lower-alkyl.
Beispiele für acyclische Amine der Formel
Beispiele für heterocyclische Substituenten der Formel
R[tief]4 bedeutet Oxo (=O) oder substituiertes Imino (=NR). R bedeutet dabei nieder-Alkyl der vorstehend genannten Art oder Phenyl.R [deep] 4 means oxo (= O) or substituted imino (= NR). R denotes lower-alkyl of the type mentioned above or phenyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der R[tief]1 nieder-Alkyl und insbesondere Äthyl, R[tief]2 Wasserstoff und R[tief]3 Hydroxy, nieder-Alkoxy und insbesondere Methoxy oder Äthoxy oder nieder-Alkylamino und insbesondere Methylamino oder Butylamino bedeutet. Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R[tief]1 nieder-Alkyl und insbesondere Äthyl, R[tief]2 Wasserstoff, R[tief]3 nieder-Alkylamino und insbesondere Methylamino oder Butylamino und R nieder-Alkyl und insbesondere Methyl oder Butyl bedeutet.Particularly preferred are compounds of the general formula Ia in which R [deep] 1 is lower-alkyl and in particular ethyl, R [deep] 2 is hydrogen and R [deep] 3 is hydroxy, lower-alkoxy and in particular methoxy or ethoxy or lower-alkylamino and in particular means methylamino or butylamino. Also particularly preferred are compounds of the general formula Ib in which R [deep] 1 is lower-alkyl and in particular ethyl, R [deep] 2 is hydrogen, R [deep] 3 is lower-alkylamino and in particular methylamino or butylamino and R is lower-alkyl and in particular denotes methyl or butyl.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich gemäß den nachstehenden Reaktionsfolgen herstellen.The compounds of the invention can be prepared according to the following reaction sequences.
Ein 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel IV
(hergestellt gemäß Z.f. Chemie, Bd. 10 (1970), S. 386 bis 388) wird mit einem 2-(2-Phenyläthyl)-acetoessigsäureester der allgemeinen Formel V
(hergestellt gemäß Annalen der Chemie, Bd. 395 (1913), S. 95) unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 140°C in Gegenwart
von Polyphosphorsäure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Das Zwischenprodukt der allgemeine Formel VI wird mit einem Oxidationsmittel, wie Selendioxid, in einem Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder Pyridin, bei etwa 140°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oxidiert,
Die Verbindung der allgemeinen Formel VII wird sodann unter Erhitzen auf etwa 210°C unter Verwendung von Polyphosphorsäure als Ringschlussmittel umgesetzt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
Der tetracyclische Heterocyclus der allgemeinen Formel IX wird mit einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel X
Durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem primären Amin der allgemeinen Formel XI
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel XIV
Verbindungen, in denen R[tief]3 nieder-Alkoxy bedeutet, entsprechend der allgemeinen Formel XVICompounds in which R [deep] 3 is lower-alkoxy, corresponding to the general formula XVI
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[tief]7 Halogen oder nieder-Alkoxy und R[tief]8
in der R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehende Bedeutung haben und R[tief]3 Halogen oder nieder-Alkoxy bedeutet, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formeln XVII oder XVIII
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[tief]7 Wasserstoff und R[tief]8
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[tief]7 Halogen oder nieder-Alkoxy und R[tief]8 Wasserstoff bedeutet, werden durch Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel Ia, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Aluminiumalkoholat und dem entsprechenden Alkohol, wie Aluminiumisopropylat undCompounds of the general formula II in which R [deep] 7 is halogen or lower-alkoxy and R [deep] 8 is hydrogen, are prepared by reducing a ketone of the general formula Ia, for example by reaction with an aluminum alcoholate and the corresponding alcohol, such as aluminum isopropylate and
Isopropanol, oder durch katalytische Hydrierung des Ketons der allgemeinen Formel Ia, beispielsweise unter mehrstündiger Behandlung mit Palladium-auf-Aktivkohle etwa bei Raumtemperatur, herstellen.Isopropanol, or by catalytic hydrogenation of the ketone of the general formula Ia, for example with treatment for several hours with palladium-on-charcoal at around room temperature.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der sowohl R[tief]7 als auch R[tief]8 Wasserstoff bedeuten, werden durch katalytische Hydrierung eines Ketons der allgemeinen Formel Ia, in der R[tief]3 Halogen und vorzugsweise Chlor bedeutet, unter mehrstündiger Behandlung mit Palladium-auf-Aktivkohle bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise etwa 50 bis etwa 55°C, hergestellt.Compounds of the general formula II, in which both R [deep] 7 and R [deep] 8 are hydrogen, are obtained by catalytic hydrogenation of a ketone of the general formula Ia, in which R [deep] 3 is halogen and preferably chlorine, for several hours Treatment with palladium-on-activated carbon at elevated temperatures, for example from about 50 to about 55 ° C.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[tief]7 nieder-Alkoxy und R[tief]8 Wasserstoff bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man ein Keton der allgemeinen Formel Ia, in der R[tief]3 Halogen bedeutet, in einer einzigen Stufe reduziert und mit einem Alkohol umsetzt, beispielsweise durch Behandlung des Ketons mit Natrium und einem Alkohol, wie Butanol.Compounds of the general formula II in which R [deep] 7 is lower alkoxy and R [deep] 8 is hydrogen, can also be prepared by a ketone of the general formula Ia in which R [deep] 3 is halogen, in reduced in a single stage and reacted with an alcohol, for example by treating the ketone with sodium and an alcohol such as butanol.
Durch Behandlung eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R[tief]7 Wasserstoff oder nieder-Alkoxy und R[tief]8 Wasserstoff bedeutet, mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Gegenwart von Calciumchlorid erhält man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX
Durch Behandlung des 11-Chlor-Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder XXI
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R[tief]9 nieder-Alkoxy und R[tief]10 Wasserstoff,
bedeutet, mit Palladium-auf-Aktivkohle bei Raumtemperatur hergestellt.means made with palladium-on-charcoal at room temperature.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R[tief]9 Wasserstoff und R[tief]10 Wasserstoff,
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III bilden Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Zu diesen Salzen gehören Salze mit Säuren und insbesondere nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze. Diese Salze werden durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten von beliebigen anorganischen oder organischen Säuren, die Säureadditionssalze ergeben, hergestellt. Beispiele dafür sind Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate und Aryl- oder Alkansulfonate, wie Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate oder Toluolsulfonate. Die Bildung von Salzen mit Säuren stellt häufig einen zweckmäßigen Weg zur Isolierung der Produkte dar, beispielsweise durch Bildung und Fällung eines Salzes, das nicht unbedingt nicht-toxisch sein muss, in einem entsprechenden Medium, in dem das Salz unlöslich ist. Nach Abtrennung des Salzes und Neutralisieren mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, erhält man eine freie Base der allgemeinen Formel I. Andere Salze können sodann aus der freien Base durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Säure, die das gewünschte Anion enthält, gebildet werden.The compounds of the general formulas I, II and III form salts, which are also the subject of the invention. These salts include salts with acids and, in particular, non-toxic, physiologically acceptable salts. These salts are prepared by reaction with one or more equivalents of any inorganic or organic acid which will give acid addition salts. Examples are hydrohalides, especially hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, nitrates, borates, phosphates, oxalates, tartrates, maleates, citrates, acetates, ascorbates, succinates and aryl or alkanesulfonates, such as benzenesulfonates, methanesulfonates, cyclohexanesulfamates or toluenesulfonates. The formation of salts with acids is often a convenient way of isolating the products, for example by forming and precipitating a salt, which does not necessarily have to be non-toxic, in an appropriate medium in which the salt is insoluble. After the salt has been separated off and neutralized with a base such as barium hydroxide or sodium hydroxide, a free base of the general formula I is obtained. Other salts can then are formed from the free base by reaction with one or more equivalents of an acid which contains the desired anion.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 Hydroxy bedeutet, bilden Salze mit Metallen, z.B. mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium. R[tief]3 bedeutet in diesem Fall -O-Met-, wobei Met ein Metallion bedeutet. Dabei sind die Alkalimetalle, insbesondere Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze können zur Bildung löslicher Derivate oder als Zwischenprodukte verwendet werden.Certain compounds of the general formula I, in which R [deep] 3 is hydroxy, form salts with metals, for example with alkali metals such as sodium and potassium, or with alkaline earth metals such as calcium and magnesium. R [deep] 3 in this case means -O-Met-, Met being a metal ion. The alkali metals, especially sodium and potassium, are preferred. These salts can be used to form soluble derivatives or as intermediates.
Weitere experimentelle Einzelheiten ergeben sich aus den Beispielen.Further experimental details emerge from the examples.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischen Eigenschaften. Die antiphlogistische Wirkung lässt sich durch den Carageenin-Ödemtest bei Ratten feststellen.The compounds of the invention are valuable drugs with anti-inflammatory properties. The anti-inflammatory effect can be determined by the carageenin edema test in rats.
Die Verbindungen der Erfindung können ferner zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen eingesetzt werden.The compounds of the invention can also be used in the treatment of anxiety and tension states.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Herstellung von Arzneipräparaten, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung, verarbeitet werden.The compounds of the invention can be processed into the manufacture of medicinal preparations such as tablets, capsules or elixirs for oral administration or sterile solutions or suspensions for parenteral administration.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III bzw. deren physiologisch verträgliche Salze werden zusammen mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und dergl. nach üblicher pharmakologischer Praxis zu Einheitsdosen verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Arzneipräparaten wird so gewählt, dass sich der vorerwähnte Dosierungsbereich ergibt.The compounds of the general formulas I, II or III or their physiologically compatible salts are processed into unit doses together with physiologically compatible carriers, binders, preservatives, stabilizers, flavorings and the like according to standard pharmacological practice. The amount of active ingredient in these medicinal preparations is chosen so that the above-mentioned dosage range results.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Diese Beispiele dienen auch als Modelle zur Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung, die sich bei Verwendung von entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten lassen.The examples illustrate the invention. These examples also serve as models for the preparation of other compounds of the invention which can be obtained using appropriate starting materials.
Beispiel 1example 1
1-Äthyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
a) 1-Äthyl-6-methyl-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ola) 1-Ethyl-6-methyl-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-ol
33 g (0,3 Mol) 5-Amino-1-äthylpyrazol in 310 g Polyphosphorsäure werden auf 80°C (Badtemperatur) erwärmt. Dieses Gemisch wird unter Rühren mit 70,5 g (0,3 Mol) 2-(2-Phenyläthyl)-acetoessigsäureäthylester versetzt. Die Badtemperatur wird auf 100°C erhöht und die Temperatur der Lösung steigt auf etwa 130°C. Sobald die Reaktionstemperatur zu sinken beginnt, wird die Badtemperatur auf 140°C erhöht und 45 Minuten beibehalten. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 650 ml Wasser portionsweise zugesetzt. Es wird weitergerührt, bis sich die Polyphosphorsäure gelöst hat. Anschließend wird die wässrige Phosphorsäurelösung dekantiert. Der ungelöste Rückstand wird zur Neutralisation des Gemisches mit 400 ml 5prozentigem wässrigem Ammoniak behandelt. Sodann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Nach Zusatz von Diäthyläther fallen 37 g (44 Prozent d.Th.) 1-Äthyl-6-methyl-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ol vom F. 251 bis 256°C aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol steigt der F. auf 258 bis 260°C.33 g (0.3 mol) of 5-amino-1-ethylpyrazole in 310 g of polyphosphoric acid are heated to 80 ° C. (bath temperature). This mixture is mixed with 70.5 g (0.3 mol) of 2- (2-phenylethyl) -acetoacetic acid ethyl ester with stirring. The bath temperature is increased to 100 ° C and the temperature of the solution increases to about 130 ° C. As soon as the reaction temperature begins to drop, the bath temperature is increased to 140 ° C. and maintained for 45 minutes. After the mixture has cooled to room temperature, 650 ml of water are added in portions. Stirring continues until the polyphosphoric acid has dissolved. The aqueous phosphoric acid solution is then decanted. The undissolved residue is treated with 400 ml of 5 percent aqueous ammonia to neutralize the mixture. The mixture is then extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. After the addition of diethyl ether, 37 g (44 percent of theory) of 1-ethyl-6-methyl-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-ol with a melting point of 251 fall up to 256 ° C. After recrystallization from ethanol, the temperature rises to 258 to 260 ° C.
b) 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure und 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxaldehyd-hydrochlorid (1:1)b) 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid and 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) - 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxaldehyde hydrochloride (1: 1)
Eine Suspension von 45 g (0,16 Mol) 1-Äthyl-6-methyl-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ol in 300 ml wasserfreiem Pyridin, wird unter Rühren mit 44 g gründlich pulveri- siertem Selendioxid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Stunden auf 130 bis 140°C (Badtemperatur) erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Selen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird mit 400 ml Wasser und 400 ml Diäthyläther gerührt, wobei 16 g des Ausgangsmaterials ausgefällt werden. Anschließend wird die wässrige Lösung vom Diäthyläther abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und mit halbkonzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure wird abfiltriert und über P[tief]2O[tief]5 in einem Exsikkator und anschließend bei 100°C im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 11,7 g (23,5 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 250 bis 251°C (Äthanol).A suspension of 45 g (0.16 mol) of 1-ethyl-6-methyl-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-ol in 300 ml of anhydrous pyridine is under Stir with 44 g thoroughly powder added selenium dioxide. The mixture is then heated to 130 to 140 ° C. (bath temperature) for 15 hours. After cooling, the precipitated selenium is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The remaining oil is stirred with 400 ml of water and 400 ml of diethyl ether, 16 g of the starting material being precipitated. The aqueous solution is then separated from the diethyl ether, treated with activated charcoal and acidified with half-concentrated aqueous hydrochloric acid. The precipitated 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid is filtered off and over P [deep] 2O [deep] 5 in a desiccator and then dried at 100 ° C in a drying cabinet. 11.7 g (23.5 percent of theory) of product with a melting point of 250 to 251 ° C. (ethanol) are obtained.
Die abgetrennte Ätherlösung wird mit Aktivkohle behandelt und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Nach Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther fällt das Hydrochlorid von 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxaldehyd in einer Ausbeute von 9,2 g (17 Prozent d.Th.) aus. F. 255 bis 257°C (Zers.) (Acetonitril).The separated ether solution is treated with activated charcoal and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. After adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, the hydrochloride of 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxaldehyde precipitates in a yield of 9.2 g (17 percent of theory). M.p. 255-257 ° C (dec.) (Acetonitrile).
Nach Umkristallisieren des Carboxaldehyds aus Äthanol erhält man das Acetal 6-(Diäthoxymethyl)-1-äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid (1:1) vom F. 160 bis 162°C (Essigsäureäthylester/wasserfreies Äthanol).After recrystallization of the carboxaldehyde from ethanol, the acetal 6- (diethoxymethyl) -1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine hydrochloride (1: 1) is obtained from 160 to 162 ° C (acetic acid ethyl ester / anhydrous ethanol).
c) 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure aus dem Carboxaldehydc) 1-Ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid from carboxaldehyde
16,5 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxaldehyd-hydrochlorid (1:1) werden in 150 ml siedendem Eisessig gelöst. Die filtrierte16.5 g (0.05 mol) of 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxaldehyde hydrochloride (1: 1) are added to Dissolve 150 ml of boiling glacial acetic acid. The filtered
Lösung wird auf etwa 30°C abgekühlt und in 2 Portionen mit 10 g (0,1 Mol) H[tief]2O[tief]2 (35 Prozent) versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die kristallisierte 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure wird abfiltriert und mit Essigsäure und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 10,1 g (65 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 250 bis 251°C (Äthanol).The solution is cooled to about 30 ° C. and 10 g (0.1 mol) of H [deep] 2O [deep] 2 (35 percent) are added in 2 portions. The mixture is left to stand at room temperature for 20 hours. The crystallized 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid is filtered off and washed with acetic acid and diethyl ether. 10.1 g (65 percent of theory) of product with a melting point of 250 to 251 ° C. (ethanol) are obtained.
d) 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ond) 1-Ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
12,4 g (0,04 Mol) 1-Äthyl-4-hydroxy-5-(2-phenyläthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure und 150 g Polyphosphorsäure werden 30 Minuten unter Rühren auf 200 bis 210°C (Badtemperatur) erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 300 ml Wasser langsam unter Rühren zugesetzt, bis sich die Polyphosphorsäure vollständig gelöst hat. Das verbleibende 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on wird in Chloroform gelöst. Der Extrakt wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 9 g (77 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 190 bis 192°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 195 bis 197°C.12.4 g (0.04 mol) of 1-ethyl-4-hydroxy-5- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6-carboxylic acid and 150 g of polyphosphoric acid are stirred for 30 minutes heated to 200 to 210 ° C (bath temperature). After the mixture has cooled to room temperature, 300 ml of water are slowly added with stirring until the polyphosphoric acid has completely dissolved. The remaining 1-ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one is dissolved in chloroform. The extract is washed twice with water, dried over Na [deep] 2SO [deep] 4 and then evaporated under reduced pressure. 9 g (77 percent of theory) of product with a melting point of 190 to 192 ° C. are obtained. Recrystallization from ethanol increases the melting point to 195 to 197 ° C.
Beispiel 2Example 2
4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4-Chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
41 g (0,14 Mol) 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 1 und 350 ml Phosphoroxychlorid werden 4 ½ Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung abfiltriert und das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 38 g (87 Prozent d.Th.) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on vom F. 156 bis 159°C (aus Äthanol umkristallisiert).41 g (0.14 moles) of 1-ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one from Example 1 and 350 ml of phosphorus oxychloride are refluxed for 4½ hours. After cooling, the solution becomes filtered off and the excess phosphorus oxychloride removed under reduced pressure. The residue is treated with water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed twice with water, dried over Na [deep] 2SO [deep] 4 and treated with activated charcoal. After evaporation under reduced pressure, 38 g (87 percent of theory) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-11 (1H) -one with a melting point of 156 to 159 ° C (recrystallized from ethanol).
Beispiel 3Example 3
4-Äthoxy-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4-Ethoxy-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
6,2 g (0,02 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on werden zu einer Lösung von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf 120°C (Badtemperatur) erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das kristallisierte 4-Äthoxy-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 3,5 g. Weitere 2,1 g Produkt erhält man durch Aufarbeiten der Mutterlauge. Die Gesamtausbeute beträgt 5,6 g (87,5 Prozent d.Th.). Das Produkt weist einen F. von 150 bis 152°C (aus Äthanol umkristallisiert) auf.6.2 g (0.02 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) -on are added to a solution of 0.5 g (0.022 mol) of sodium in 150 ml of anhydrous ethanol. The mixture is heated to 120 ° C. (bath temperature) in an autoclave for 4 hours. After cooling, the crystallized 4-ethoxy-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one is filtered off and washed with water. The yield is 3.5 g. A further 2.1 g of product are obtained by working up the mother liquor. The total yield is 5.6 g (87.5 percent of theory). The product has a temperature of 150 to 152 ° C (recrystallized from ethanol).
Beispiel 4Example 4
1-Äthyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Ethyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von Natriummethylat anstelle von Natriumäthylat im Verfahren von Beispiel 3 erhält man 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on vom F. 197 bis 200°C (wasserfreies Äthanol) in einerIf sodium methylate is used instead of sodium ethylate in the process of Example 3, 1-ethyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine 11 (1H) -one with a temperature of 197 to 200 ° C (anhydrous ethanol) in one
Ausbeute von 73 Prozent d.Th.Yield of 73 percent of theory
Beispiel 5Example 5
1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11-(methylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin1-Ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11- (methylimino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-4- amine
7,7 g (0,025 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on und 100 ml einer alkoholischen Methylaminlösung (127 g/Liter) werden 5,5 Stunden in einem Autoklaven auf 150°C (Badtemperatur) erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung abfiltriert. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser behandelt und gewonnen. Anschließend wird das Produkt in Diäthyläther bewegt, um das Ausgangsmaterial zu lösen. Das gereinigte 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11-(methylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin wird mit Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und sodann über P[tief]2O[tief]5 in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 6,2 g (78 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 233 bis 235°C (Aceton).7.7 g (0.025 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one and 100 ml of an alcoholic methylamine solution (127 g / liter) are heated to 150 ° C. (bath temperature) in an autoclave for 5.5 hours. After cooling, the solution is filtered off. The residue obtained after evaporation under reduced pressure is treated with water and collected. The product is then agitated in diethyl ether to dissolve the starting material. The purified 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11- (methylimino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine- 4-amine is washed with water and then with diethyl ether and then dried over P [deep] 2O [deep] 5 in a desiccator. 6.2 g (78 percent of theory) of product with a melting point of 233 ° to 235 ° C. (acetone) are obtained.
Beispiel 6Example 6
1-Äthyl-5,6-dihydro-4-(methylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Ethyl-5,6-dihydro-4- (methylamino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
6,4 g (0,02 Mol) 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11-(methylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin in 60 ml wässriger Schwefelsäure (30 Prozent) werden 8 Stunden unter Rühren auf 80°C (Badtemperatur) erwärmt. Anschließend wird die Lösung mit 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak unter äußerer Kühlung neutralisiert. Das ausgefallene 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-(methylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]- pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on wird gerührt, bis die Verbindung kristallin wird. Man erhält 5,5 g (90 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 207 bis 209°C (wasserfreies Äthanol).6.4 g (0.02 mol) of 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11- (methylimino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [ 4,3-e] pyridin-4-amine in 60 ml of aqueous sulfuric acid (30 percent) are heated to 80 ° C. (bath temperature) with stirring for 8 hours. 40 ml of water are then added to the solution. The mixture is treated with activated charcoal, filtered off and neutralized by the dropwise addition of concentrated aqueous ammonia with external cooling. The precipitated 1-ethyl-5,6-dihydro-4- (methylamino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] - Pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one is stirred until the compound becomes crystalline. 5.5 g (90 percent of theory) of product with a melting point of 207 ° to 209 ° C. (anhydrous ethanol) are obtained.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man das Produkt in Diäthyläther löst und unter Rühren mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt.The hydrochloride is prepared by dissolving the product in diethyl ether and adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether with stirring.
Beispiel 7Example 7
N-Butyl-11-(butylimino)-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-aminN-Butyl-11- (butylimino) -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-4-amine
10,8 g (0,035 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on und 100 ml Butylamin werden gemäß Beispiel 5 in einem Autoklaven umgesetzt. Man erhält 9,8 g (70 Prozent d. Th.) Produkt vom F. 124 bis 125°C (Däthyläther, Kühlschrank).10.8 g (0.035 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one and 100 ml of butylamine are reacted according to Example 5 in an autoclave. 9.8 g (70 percent of theory) of product with a melting point of 124 to 125 ° C. (diethyl ether, refrigerator) are obtained.
Beispiel 8Example 8
4-(Butylamino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4- (Butylamino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
7,2 g (0,018 Mol) N-Butyl-11-(butylimino)-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin und 100 ml wässrige Schwefelsäure (30 Prozent) werden gemäß Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält 4,7 g (75 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 181 bis 183°C (Essigsäureäthylester/Diäthyläther).7.2 g (0.018 mol) of N-butyl-11- (butylimino) -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-4-amine and 100 ml of aqueous sulfuric acid (30 percent) are reacted according to Example 6. 4.7 g (75 percent of theory) of product with a melting point of 181 to 183 ° C. (ethyl acetate / diethyl ether) are obtained.
Beispiel 9Example 9
4-Butoxy-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4-Butoxy-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von Natriumbutylat anstelle von Natriumäthylat im Verfahren von Beispiel 3 erhält man 4-Butoxy-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.When using sodium butoxide instead of sodium ethylate the procedure of Example 3 gives 4-butoxy-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 10Example 10
1-Benzyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 5-Amino-1-benzylpyrazol anstelle von 5-Amino-1-äthylpyrazol im Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1-Benzyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.When using 5-amino-1-benzylpyrazole instead of 5-amino-1-ethylpyrazole in the process of Example 1, 1-benzyl-5,6-dihydro-4-hydroxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2- b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 11Example 11
1-Benzyl-4-brom-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-4-bromo-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 10 gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Phosphoroxybromid anstelle von Phosphoroxychlorid erhält man 1-Benzyl-4-brom-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Treatment of the product of Example 10 according to the procedure of Example 2 using phosphorus oxybromide in place of phosphorus oxychloride gives 1-benzyl-4-bromo-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [ 4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 12Example 12
1-Benzyl-4-propoxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-4-propoxy-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 11 gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von Natriumpropylat anstelle von Natriumäthylat erhält man 1-Benzyl-4-propoxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-(1H)-on.Treatment of the product of Example 11 according to the procedure of Example 3 using sodium propylate in place of sodium ethylate gives 1-benzyl-4-propoxy-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [ 4,3-e] pyridin-11- (1H) -one.
Beispiel 13Example 13
1-Methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 5-Amino-1-methyl-3-phenylpyrazol anstelle von 5-Amino-1-äthylpyrazol im Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1-Methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.When using 5-amino-1-methyl-3-phenylpyrazole instead of 5-amino-1-ethylpyrazole in the process of Example 1, 1-methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo [5, 6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 14Example 14
4-Methylamino-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4-methylamino-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 5-Amino-1-phenylpyrazol anstelle von 5-Amino-1-äthylpyrazol im Verfahren von Beispiel 1 unter anschließender Arbeitsweise gemäß den Beispielen 2, 3, 5 und 6 erhält man 4-Chlor-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 4-Äthoxy-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 1-Phenyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11-(methylimino)benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin bzw. 4-Methylamino-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.If 5-amino-1-phenylpyrazole is used instead of 5-amino-1-ethylpyrazole in the process of Example 1, followed by the procedure of Examples 2, 3, 5 and 6, 4-chloro-1-phenyl-5,6 is obtained -dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, 4-ethoxy-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, 1-phenyl-1,5,6,11-tetrahydro-N-methyl-11- (methylimino) benzo [ 5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-4-amine or 4-methylamino-1-phenyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2 -b] Pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 15Example 15
1-Benzyl-4-(phenylamino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-4- (phenylamino) -5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 1-Benzyl-4-brom-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 11 im Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von Anilin anstelle von Methylamin und unter weiterer Umsetzung gemäß Beispiel 6 erhält man 1-Benzyl-1,5,6,11-tetrahydro-When using 1-benzyl-4-bromo-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one of Example 11 in the procedure of Example 5 using aniline instead of methylamine and with further reaction according to Example 6, 1-benzyl-1,5,6,11-tetrahydro-
N-phenyl-11-(phenylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin bzw. 1-Benzyl-4-(phenylamino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.N-phenyl-11- (phenylimino) benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-4-amine and 1-benzyl-4- (phenylamino) -5, respectively , 6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 16Example 16
4-(Diäthylamino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4- (Diethylamino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von Diäthylamin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 4-(Diäthylamino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Using diethylamine instead of methylamine in the procedure of Example 5 gives 4- (diethylamino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 17Example 17
4-Piperidino-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4-piperidino-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von Piperidin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 4-Piperidino-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.If piperidine is used instead of methylamine in the process of Example 5, 4-piperidino-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine 11 (1H) -one.
Beispiel 18Example 18
4-(4-Methylpiperazino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4- (4-Methylpiperazino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 1-Methylpiperazin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 4-(4-Methylpiperazino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.If 1-methylpiperazine is used instead of methylamine in the process of Example 5, 4- (4-methylpiperazino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4, 3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 19Example 19
1-Phenyläthyl-5,6-dihydro-4-(methylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Phenylethyl-5,6-dihydro-4- (methylamino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 5-Amino-1-phenyläthylpyrazol anstelle von 5-Amino-1-äthylpyrazol im Verfahren von Beispiel 1 und bei weiterer Befolgung der Arbeitsweisen von Beispiel 2, 3, 5 und 6 erhält man 4-Hydroxy-1-phenyläthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 4-Chlor-1-phenyläthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 4-Äthoxy-1-phenyläthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, N-Methyl-1-phenyläthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(methylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-4-amin bzw. 1-Phenyläthyl-5,6-dihydro-4-(methylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Using 5-amino-1-phenylethylpyrazole instead of 5-amino-1-ethylpyrazole in the procedure of Example 1 and further following the procedures of Examples 2, 3, 5 and 6 gives 4-hydroxy-1-phenylethyl-5 , 6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, 4-chloro-1-phenylethyl-5,6-dihydrobenzo [5, 6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, 4-ethoxy-1-phenylethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2 -b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, N-methyl-1-phenylethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (methylimino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-4-amine or 1-phenylethyl-5,6-dihydro-4- (methylamino) benzo [5,6] cyclohepta [1,2 -b] Pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 20Example 20
1,3-Dimethyl-5,6-dihydro-4-(äthylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1,3-Dimethyl-5,6-dihydro-4- (ethylamino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 5-Amino-1,3-dimethylpyrazol anstelle von 5-Amino-1-äthylpyrazol im Verfahren von Beispiel 1 und unter anschließender Befolgung der Arbeitsweisen von Beispiel 2, 5 und 6, wobei im Verfahren von Beispiel 5 Äthylamin anstelle von Methylamin verwendet wird, erhält man 1,3-Dimethyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 4-Chlor-1,3-dimethyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on, 1,3-Dimethyl-4-äthoxy-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on,When using 5-amino-1,3-dimethylpyrazole instead of 5-amino-1-ethylpyrazole in the procedure of Example 1 and then following the procedures of Examples 2, 5 and 6, using ethylamine instead of methylamine in the procedure of Example 5 is used, 1,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one is obtained, 4-chloro-1,3-dimethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one, 1,3-dimethyl -4-ethoxy-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one,
1,3-Dimethyl-N-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(äthylimino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin4-amin bzw. 1,3-Dimethyl-5,6-dihydro-4-(äthylamino)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.1,3-Dimethyl-N-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (ethylimino) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin4- amine or 1,3-dimethyl-5,6-dihydro-4- (ethylamino) benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) - on.
Beispiel 21Example 21
1-Benzyl-4-(dimethylamino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-4- (dimethylamino) -5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung des Produkts von Beispiel 11 im Verfahren von Beispiel 5 und unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Methylamin erhält man 1-Benzyl-4-(dimethylamino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Using the product of Example 11 in the procedure of Example 5 and using dimethylamine in place of methylamine gives 1-benzyl-4- (dimethylamino) -5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 22Example 22
4-(4-Methylpiperidino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on4- (4-Methylpiperidino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von 4-Methylpiperidin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 4-(4-Methylpiperidino)-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.If 4-methylpiperidine is used instead of methylamine in the process of Example 5, 4- (4-methylpiperidino) -1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4, 3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 23Example 23
1-Benzyl-4-(morpholino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Benzyl-4- (morpholino) -5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung des Produkts von Beispiel 11 im Verfahren von Beispiel 5 und bei Verwendung von Morpholin anstelle von Methylamin erhält man 1-Benzyl-4-(morpholino)-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Using the product of Example 11 in the procedure of Example 5 and using morpholine in place of methylamine gives 1-benzyl-4- (morpholino) -5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 24Example 24
1-Äthyl-4-thiamorpholino-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Ethyl-4-thiamorpholino-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one
Bei Verwendung von Thiamorpholin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 1-Äthyl-4-thiamorpholino-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.Using thiamorpholine instead of methylamine in the procedure of Example 5 gives 1-ethyl-4-thiamorpholino-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine 11 (1H) -one.
Beispiel 25Example 25
1-Äthyl-4-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on1-Ethyl-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazino] 5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) - on
Bei Verwendung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin anstelle von Methylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 1-Äthyl-4-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on.If 4- (2-hydroxyethyl) piperazine is used instead of methylamine in the process of Example 5, 1-ethyl-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazino] 5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta is obtained [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one.
Beispiel 26Example 26
4-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol4-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol
20,2 g (0,065 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 2 und 13 g (0,13 Mol) Triäthylamin werden in 400 ml Essigsäureäthylester und 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und katalytisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 Prozent) hydriert. In etwa 6 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Das nach dem Entfernen des Äthers erhaltene Produkt wird aus Petroläther (60 bis 70°C) umkristallisiert.20.2 g (0.065 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one of Example 2 and 13 g (0.13 mol) of triethylamine are dissolved in 400 ml of ethyl acetate and 75 ml of anhydrous ethanol and hydrogenated catalytically at room temperature in the presence of 2 g of palladium-on-activated carbon (10 percent). The theoretical amount of hydrogen is absorbed in about 6 hours. The catalyst is then filtered off. The residue obtained after evaporation of the filtrate under reduced pressure is extracted with 200 ml of diethyl ether. The ether extract is washed with water and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. The product obtained after removing the ether is recrystallized from petroleum ether (60 to 70 ° C.).
Man erhält 12,7 g (62,5 Prozent d.Th.) 4-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 128 bis 130°C.12.7 g (62.5 percent of theory) of 4-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4, 3-e] pyridin-11-ol, mp 128-130 ° C.
Beispiel 27Example 27
1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol1-Ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol
9,3 g (0,03 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 2 und 3,6 g (0,036 Mol) Triäthylamin werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol und 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Sodann werden 1 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 Prozent) zugegeben. Das Gemisch wird bei 50 bis 55°C und einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (etwa 8 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert. Das nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Material wird damit Wasser behandelt, abfiltriert und über Phosphorpentoxid in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 7,2 g (86 Prozent d.Th.) 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 130 bis 132°C (Hexan/Cyclohexan = 8:2, Kühlschrank).9.3 g (0.03 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) One of Example 2 and 3.6 g (0.036 mol) of triethylamine are dissolved in 150 ml of anhydrous ethanol and 100 ml of ethyl acetate. Then 1 g of palladium on activated carbon (10 percent) is added. The mixture is hydrogenated at 50 to 55 ° C and a hydrogen pressure of 3 atmospheres. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed (about 8 hours), the catalyst is filtered off. The material obtained after evaporation of the filtrate under reduced pressure is treated with water, filtered off and dried over phosphorus pentoxide in a desiccator. 7.2 g (86 percent of theory) of 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine 11-ol with a melting point of 130 to 132 ° C (hexane / cyclohexane = 8: 2, refrigerator).
Beispiel 28Example 28
4-Äthoxy-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol4-Ethoxy-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol
Durch Hydrieren von 4-Äthoxy-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 3 gemäß Beispiel 26 erhält man 4-Äthoxy-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol.By hydrogenating 4-ethoxy-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11 (1H) -one from Example 3 according to Example 26 gives 4-ethoxy-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol.
Beispiele 29 bis 38Examples 29 to 38
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen in der 4 Stellung substituierten Verbindungen die in Spalte II angegebenen Produkte.According to Example 26, the products indicated in column II are obtained using the compounds indicated in column I which are substituted in the 4 position.
Beispiel 39Example 39
4-Butoxy-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol4-Butoxy-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol
12,4 g (0,04 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 2 werden zu einer Lösung von 2,5 g (0,11 Mol) Natrium in 130 ml Butanol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden in einem Autoklaven auf 130°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Das ungelöste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,1 g (51 Prozent d.Th.) 4-Butoxy-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 163 bis 165°C.12.4 g (0.04 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) -on from Example 2 are added to a solution of 2.5 g (0.11 mol) of sodium in 130 ml of butanol. The mixture is heated to 130 ° C. (bath temperature) in an autoclave for 6 hours. After cooling, the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is treated with diethyl ether. The undissolved material is filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol. 7.1 g (51 percent of theory) of 4-butoxy-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-11-ol, mp 163-165 ° C.
Beispiel 40Example 40
4-Chlor-11-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:1)4-Chloro-11- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 1)
12,3 g (0,1 Mol) frisch destilliertes und absolut wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propylchlorid werden langsam unter Rühren und mäßigem Erwärmen zu 2,4 g Magnesiumspänen in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Als Initiator werden ein Jodkristall und wenige Tropfen Äthyljodid verwendet. Nach Zugabe des gesamten 3-(Dimethylamino)-propylchlorids wird das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dieses Grignard-Reagenz wird mit einer Lösung von 10,8 g (0,035 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 2 in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird mit 150 ml Wasser und 60 ml einer 20prozentigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Die Ätherlösung wird sodann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, wobei sich 2,6 g nicht umgesetztes Ausgangsprodukt in Form eines Öls abscheiden. Die dekantierte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 8 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther (195 g/Liter) versetzt. Sodann wird 40 Minuten gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Essigsäureäthylester/Diäthyläther (1:5) umkristallisiert. Man erhält 8,3 g (55 Prozent d.Th.) 4-Chlor-11-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:1) vom F. 172 bis 176°C (Zers.).12.3 g (0.1 mol) of freshly distilled and absolutely anhydrous 3- (dimethylamino) propyl chloride are slowly added to 2.4 g of magnesium turnings in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring and moderate heating. An iodine crystal and a few drops of ethyl iodide are used as the initiator. After all of the 3- (dimethylamino) propyl chloride has been added, the reaction mixture is refluxed for 2 to 3 hours. This Grignard reagent is treated with a solution of 10.8 g (0.035 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e ] pyridin-11 (1H) -one from Example 2 in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran offset. The mixture is refluxed for 5 hours and the solvent is evaporated. The residue obtained is mixed with 150 ml of water and 60 ml of a 20 percent ammonium chloride solution. The mixture is extracted with diethyl ether. The ether extract is washed with water and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. The ethereal solution is then left to stand in the refrigerator overnight, 2.6 g of unreacted starting product separating out in the form of an oil. The decanted solution is treated with activated charcoal, filtered and treated with 8 ml of a solution of hydrogen chloride in diethyl ether (195 g / liter). The mixture is then stirred for 40 minutes. The precipitated hydrochloride is filtered off, washed with diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether (1: 5). 8.3 g (55 percent of theory) of 4-chloro-11- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro [5,6] cyclohepta [ 1,2-b] Pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 1), mp 172-176 ° C (dec.).
Beispiel 41Example 41
11-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2)11- [3- (Dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 2)
Ein Grignard-Reagenz wird aus 5 g (0,21 Mol) Magnesiumspänen, 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 25,8 g 3-(Dimethylamino)-propylchlorid hergestellt. Dieses Grignard-Reagenz wird mit einer Lösung von 21,5 g (0,07 Mol) 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 4 in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Es wird gemäß Beispiel 40 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 15 g (54,5 Prozent d.Th.) 11-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 103 bis 106°C.A Grignard reagent is prepared from 5 g (0.21 mol) of magnesium turnings, 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 25.8 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride. This Grignard reagent is mixed with a solution of 21.5 g (0.07 mol) of 1-ethyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3 -e] pyridin-11 (1H) -one from Example 4 is added to 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. It is implemented and worked up according to Example 40. After recrystallization from hexane 15 g (54.5 percent of theory) of 11- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [ 1,2-b] Pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol, mp 103-106 ° C.
Dieses Material wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält 11-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2) vom F. 106 bis 108°C.This material is dissolved in anhydrous diethyl ether and treated with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. 11- [3- (Dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 2), mp 106-108 ° C.
Beispiel 42Example 42
4-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2)4-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 2)
Aus 7,2 g (0,3 Mol) Magnesiumspänen, 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 40 g (0,3 Mol) 4-Chlor-1-methylpiperidin wird ein Grignard-Reagenz hergestellt. Diese Grignard-Lösung wird mit 31 g (0,1 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 2, gelöst in 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt. Die Umsetzung und Aufarbeitung wird gemäß Beispiel 40 durchgeführt. Man erhält 4-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 130 bis 132°C (Hexan, Kühlschrank).A Grignard reagent is prepared from 7.2 g (0.3 mol) of magnesium turnings, 230 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 40 g (0.3 mol) of 4-chloro-1-methylpiperidine. This Grignard solution is mixed with 31 g (0.1 mol) of 4-chloro-1-ethyl-5,6-dihydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine 11 (1H) -one from Example 2, dissolved in 230 ml of anhydrous tetrahydrofuran, is added. The reaction and work-up are carried out according to Example 40. 4-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4, 3-e] pyridin-11-ol with a melting point of 130 to 132 ° C (hexane, refrigerator).
Dieses Material wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält 21 g 4-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-This material is dissolved in anhydrous diethyl ether and treated with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. 21 g of 4-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-
11-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2) vom F. 210 bis 212°C (Zers.).11- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 2) of m.p. 210 up to 212 ° C (decomp.).
Beispiel 43Example 43
1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxy-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:1)1-Ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxy-11- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3- e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 1)
Man verfährt wie in Beispiel 42, verwendet aber 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-on von Beispiel 4 anstelle der 4-Chlor-Verbindung. Man erhält 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxy-11-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol vom F. 90 bis 93°C und dessen Hydrochlorid (1:1) vom F. 217 bis 220°C (Zers.) (Essigsäureäthylester).The procedure is as in Example 42, but using 1-ethyl-5,6-dihydro-4-methoxybenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11 (1H) - on from Example 4 instead of the 4-chloro compound. 1-Ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-4-methoxy-11- (1-methyl-4-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4, 3-e] pyridin-11-ol with a temperature of 90 to 93 ° C and its hydrochloride (1: 1) with a temperature of 217 to 220 ° C (decomp.) (Ethyl acetate).
Beispiele 44 bis 67Examples 44 to 67
Gemäß Beispiel 40 erhält man unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen und der in Spalte II aufgeführten Grignard-Reagentien die Endprodukte der Spalte III.According to Example 40, the end products of column III are obtained using the compounds listed in column I and the Grignard reagents listed in column II.
Beispiel 68Example 68
11-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2)-hydrat (1:1)11- [3- (Dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11- ol hydrochloride (1: 2) hydrate (1: 1)
8 g Triäthylamin und 1 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 Prozent) werden zu einer Lösung von 8,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-11-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:1) von Beispiel 40 in 200 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,5 bis 3 Atmosphären bei 45 bis 50°C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol abdestilliert und das erhaltene Öl mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 4,5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Däthyläther (195 g/Liter) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,1 g (78 Prozent d.Th.) 11-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol-hydrochlorid (1:2) vom F. 102 bis 104°C (Zers.) (Essigsäureäthylester/Diäthyläther = 1:4).8 g of triethylamine and 1 g of palladium-on-activated carbon (10 percent) are added to a solution of 8.6 g (0.02 mol) of 4-chloro-11- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl 1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 1) from Example 40 in 200 ml of anhydrous ethanol given. The mixture is hydrogenated for 8 hours at a hydrogen pressure of 2.5 to 3 atmospheres at 45 to 50 ° C. After the catalyst has been filtered off, the alcohol is distilled off and the oil obtained is extracted with diethyl ether. The ether extract is washed with 100 ml of water, treated with activated charcoal and dried over Na [deep] 2SO [deep] 4. The residue a solution of 4.5 ml of a solution of hydrogen chloride in diethyl ether (195 g / liter) is added. The precipitate obtained is filtered off, washed with diethyl ether and dried. 7.1 g (78 percent of theory) 11- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2- b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol hydrochloride (1: 2) with a melting point of 102 to 104 ° C. (decomp.) (ethyl acetate / diethyl ether = 1: 4).
In ähnlicher Weise können die in Spalte III der Beispiele 44 bis 67 aufgeführten 4-Halogen-Verbindungen gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hydriert werden, wodurch man die entsprechenden Verbindungen erhält, in denen R[tief]7 Wasserstoff bedeutet.In a similar manner, the 4-halogen compounds listed in column III of Examples 44 to 67 can be hydrogenated according to the method described above, whereby the corresponding compounds are obtained in which R [deep] 7 is hydrogen.
Beispiel 69Example 69
N-Butyl-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin-hydrochlorid (1:1)N-Butyl-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11-amine hydrochloride (1: 1)
a) 11-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridina) 11-Chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine
6 g pulverisiertes CaCl[tief]2 werden unter Rühren zu einer Lösung von 11 g (0,04 Mol) 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-ol von Beispiel 27 in 175 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Die Suspension wird 15 Stunden bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch abfiltriert und das Benzol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und im Kühlschrank stehen gelassen. Es kristallisieren 8,3 g 11-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin vom F. 107 bis 110°C (Diäthyläther). b) N-Butyl-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin-hydrochlorid (1:1)6 g of powdered CaCl [deep] 2 are stirred into a solution of 11 g (0.04 mol) of 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-ol from Example 27 was added to 175 ml of anhydrous benzene. The suspension is saturated with anhydrous hydrogen chloride at room temperature for 15 hours. After standing overnight, the mixture is filtered off and the benzene evaporated under reduced pressure. The residue is extracted with diethyl ether, treated with activated charcoal and left to stand in the refrigerator. 8.3 g of 11-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine with a melting point of 107 bis crystallize 110 ° C (diethyl ether). b) N-Butyl-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11-amine hydrochloride (1: 1)
11,8 g (0,04 Mol) 11-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin von Abschnitt a) und 75 ml Butylamin werden 5 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen von überschüssigem Butylamin wird der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die abgetrennte Ätherlösung wird 2 mal mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und sodann eingedampft. Man erhält 8,7 g Öl. Dieses Material wird in 125 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther (195 g/Liter) versetzt. Dabei fallen 8,4 g N-Butyl-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin-hydrochlorid (1:1) vom F. 231 bis 233°C (Zers.) aus.11.8 g (0.04 mol) of 11-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine of Section a) and 75 ml of butylamine are refluxed for 5 1/2 hours. After the excess butylamine has been evaporated, the residue is extracted by shaking with 100 ml of water and 100 ml of diethyl ether. The separated ether solution is washed twice with 50 ml of water, treated with activated charcoal, dried over Na [deep] 2SO [deep] 4 and then evaporated. 8.7 g of oil are obtained. This material is dissolved in 125 ml of ethyl acetate. The solution is mixed with 5 ml of a solution of hydrogen chloride in diethyl ether (195 g / liter). 8.4 g of N-butyl-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-amine hydrochloride (1: 1) with a temperature of 231 to 233 ° C (decomp.).
Beispiel 70Example 70
N-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin-hydrochlorid (1:2)-hydrat (1:2)N- [3- (Dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11- amine hydrochloride (1: 2) hydrate (1: 2)
11,8 g (0,04 Mol) 11-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin von Beispiel 69 (a) und 75 ml 3-(Dimethylamino)-propylamin werden 5 1/2 Stunden auf 120 bis 125°C (Badtemperatur) erwärmt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 69 (b) erhält man 11 g (76 Prozent d.Th.) öliges N-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin. Nach Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man N-[3-(Dimethylamino)- propyl]-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11-amin-hydrochlorid (1:2)-hydrat (1:2) vom F. 125°C (Zers.).11.8 g (0.04 mol) of 11-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine of Example 69 (a) and 75 ml of 3- (dimethylamino) propylamine are heated to 120 to 125 ° C. (bath temperature) for 5 1/2 hours. Following the procedure of Example 69 (b), 11 g (76 percent of theory) of oily N- [3- (dimethylamino) propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5, 6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridin-11-amine. After treatment with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, N- [3- (dimethylamino) - propyl] -1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine-11-amine hydrochloride (1: 2) - hydrate (1: 2) with a melting point of 125 ° C (decomp.).
Beispiel 71Example 71
1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(1-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-hydrochlorid (1:1)1-Ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (1-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine hydrochloride (1: 1)
Man verfährt wie in Beispiel 70, verwendet aber Piperidin anstelle von 3-(Dimethylamino)-propylamin. Man erhält öliges 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(1-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin. Nach Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(1-piperidinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-hydrochlorid (1:1) vom F. 116°C (Zers.).The procedure is as in Example 70, but piperidine is used instead of 3- (dimethylamino) propylamine. Oily 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (1-piperidinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine is obtained. After treatment with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (1-piperidinyl) benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4 , 3-e] pyridine hydrochloride (1: 1), mp 116 ° C (dec.).
Beispiel 72Example 72
1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-hydrochlorid (1:2)1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine- hydrochloride (1: 2)
7,4 g (0,025 Mol) 11-Chlor-1-äthyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin von Beispiel 69 (a) und 20 ml N-Methylpiperazin in 60 ml Benzol werden 5 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 69 (b) erhält man 8,1 g 1-Äthyl-1,5,6,11-tetrahydro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-hydrochlorid (1:2) vom F. 214 bis 216°C (Zers.) (Essigsäureäthylester).7.4 g (0.025 mol) of 11-chloro-1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydrobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine from Example 69 (a) and 20 ml of N-methylpiperazine in 60 ml of benzene are refluxed for 5 1/2 hours. Following the procedure of Example 69 (b), 8.1 g of 1-ethyl-1,5,6,11-tetrahydro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) benzo [5,6] cyclohepta [1 , 2-b] pyrazolo [4,3-e] pyridine hydrochloride (1: 2), mp 214 to 216 ° C (decomp.) (Ethyl acetate).
Beispiele 73 bis 94Examples 73 to 94
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 69 erhält man unter Verwendung der in Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen die in Spalte III angegebenen Produkte.Following the procedure of Example 69, using the compounds listed in column I and column II, the products indicated in column III are obtained.
Beispiele 95 bis 116Examples 95 to 116
Man verfährt wie in Beispiel 70, verwendet aber die in Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen. Man erhält die in Spalte III angegebenen Produkte.The procedure is as in Example 70, but the compounds listed in column I and column II are used. The products indicated in column III are obtained.
Beispiele 117 bis 130Examples 117 to 130
Durch Halogenierung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen unter Behandlung mit CaCl[tief]2 gemäß Beispiel 69 (a) und durch anschließende Hydrierung unter Behandlung mit Palladium-auf-Aktivkohle (10 Prozent) bei 60°C und einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären erhält man die in Spalte II angegebenen Produkte.Obtained by halogenation of the compounds listed in column I with treatment with CaCl [deep] 2 according to Example 69 (a) and subsequent hydrogenation with treatment with palladium-on-activated carbon (10 percent) at 60 ° C. and a hydrogen pressure of about 3 atmospheres the products indicated in column II.
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