DE2753894A1 - Cephalin and serine-cephalin exhaustive methylation - to quaternary phospholipid using di:methyl sulphate in presence of inorganic base - Google Patents
Cephalin and serine-cephalin exhaustive methylation - to quaternary phospholipid using di:methyl sulphate in presence of inorganic baseInfo
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Abstract
Description
P A T E N T A N M E L D U N GP A T E N T A N M E L D U N G
Titel: Verfahren zur erschöpfenden Methylierung von Kephalinen (Zusatz zu Patent P 22 26 291) Beschreibung Gegenstand des Hauptpatents ist ein Verfahren zur Methylierung von Kephalinen (Phosphatidyläthanolamin) und Serinkephalinen (Phosphatidylserin), bei dem man diese Phosphatide zunächst mit Formaldehyd in Gegenwart von Amei cnsäure umsetzt, wobei je Aminogruppe mindestens 2 Mol Formaldehyd und 2 Mol Ameisensäure eingesetzt werden, worauf gegebenen alls das erhaltene Dimethylkephalin bzw. Dimethylserinkephalin mit Methyljodid zu den entsprechenden quarternären Ammonium erbindungen weiter methyliert wird. Durch die Methylierung der primären Aminogruppen in dem Kephalin oder Serinkephalin, welche z.B. in Phosphatidfraktionen pflanziicllen und tierischen Ursprungs enthalten seitl können, wir<l die therapeutische Verwertung dieser Phosphatide als Emulgatoren für Öl-in-Wasser-Emulsionen zur intravenösen Fetternährung ermöglicht, ohne dass die aufwendige Abtrennung der störenden Phosphatidanteile mit primären Aminogruppen, also der Kephaline, notwendig ist. Diese führen nämlich bei intravenöser Verwendung der Phosphatidgemische zu unerwünschten Nebenerscheiniger wie Fieber, Erbrechen, Schüttelfrost usw.Title: Process for the exhaustive methylation of cephalins (addition to patent P 22 26 291) Description Subject of the main patent is a process for the methylation of cephalins (phosphatidylethanolamine) and Serinkephalinen (Phosphatidylserin), with which these phosphatides are initially with Formaldehyde is reacted in the presence of amic acid, with at least one amino group per amino group 2 moles of formaldehyde and 2 moles of formic acid are used, whereupon given alls the obtained dimethylkephalin or dimethylserinkephalin with methyl iodide to the corresponding quaternary ammonium compounds is further methylated. Through the Methylation of the primary amino groups in the cephalin or serine cephalin, which e.g. contained in phosphatide fractions of vegetable and animal origin can, we <l the therapeutic utilization of these phosphatides as emulsifiers for oil-in-water emulsions for intravenous fat nutrition without the laborious separation of the interfering phosphatide components with primary amino groups, so the cephalins, is necessary. This is because these lead to intravenous use the phosphatide mixtures to undesirable side effects such as fever, vomiting, Chills, etc.
Die Methylierungsreaktion des Hauptpatents bringt gegenüber den vorbekannten Methoden zur Ausschaltung der Kephaline durch Acylierung der primären Aminogruppe, wie sie in der DE-OS 21 47 327 oder in der US-PS 3 301 881 vorbeschrieben worden sind, entscheidende Vorteile, Allerdings ist die Umwandlung in die quarternären Ammoniumverbindungen, d.h. also die erschöpende Methylierung, nur durch eine zweistufige Methylierungsreaktion und möglich, wobei zunächst in der 1. Stufe mittels Formaldehyd und Ameisensäure das dimetyhlierte Produkt erhaltene wird, worauf dann in der 2. Stufe die gewünschte Quarternierung durch weitere Methylierung der Aminogruppe mittels Methyljodid erfolgen muss. The methylation reaction of the main patent brings about the previously known Methods for eliminating the kephalins by acylation of the primary amino group, as previously described in DE-OS 21 47 327 or in US Pat. No. 3,301,881 are crucial Advantages, however, is the conversion to that Quaternary ammonium compounds, i.e. exhaustive methylation, only through a two-stage methylation reaction and possible, initially in the 1st stage the dimethylated product is obtained by means of formaldehyde and formic acid, whereupon then in the 2nd stage the desired quaternization by further methylation of the Amino group must be done by means of methyl iodide.
In Abwandlung des Methylierungsverfahrens des Hauptpatents wurde nun festgestellt, dass eine erschöpfende Methylierung der Aminogruppen haltigen Phosphatide, d.h. des Kephaline und des Serinkephalins bis zur quarternären Ammoniumverbindung in nur einem Verfahrensschritt auf einfache und sehr schonende Weise möglich ist, wenn man erfindungsgemäss die Methylierung mit Dimethylsulfat bei erhöhter Temperatur in einen Lösungsmittel durchführt. Es muss als sehr überraschend angesehen werden, dass mit diesem kliven Reagens unter den angegebenen Reaktionsbedingungen bei der erhöhten Temperatur in organischer Lösung, insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, praktisch keine Aufspaltung oder Änderung der empfindlichen ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Fettsäurereste im Phospholipidmolekül eintritt.In a modification of the methylation process of the main patent has now been found that an exhaustive methylation of the phosphatides containing amino groups, i.e. of the cephaline and the serine cephaline to the quaternary ammonium compound is possible in just one process step in a simple and very gentle way, if, according to the invention, the methylation with dimethyl sulfate at elevated temperature carried out in a solvent. It must be seen as very surprising that with this clear reagent under the specified reaction conditions in the elevated temperature in organic solution, especially at the boiling point of the Solvent, virtually no splitting or alteration of the sensitive unsaturated or polyunsaturated fatty acid residues occurs in the phospholipid molecule.
Diese ungesättigten Fettsäure sind aber für die physiologische Wirkung der Phosphatide von besonderer Bedeutung und dürfen daher bei der Methylierungsreaktion nicht verändert werden. Erfindungsgemäss ist es nun zum ersten Mal möglich, das Kephalin in reiner Form oder auch in Mischung mit anderen Phospholipiden in einer Stufe und in guter Ausbeute unmittelbar in die quarternären Verbindungen, also in das wichtige wirksame Phosphatidylcholin zu überführen.However, these unsaturated fatty acids are responsible for the physiological effect The phosphatides are of particular importance and may therefore be used in the methylation reaction cannot be changed. According to the invention it is now possible for the first time that Kephalin in its pure form or mixed with other phospholipids in one Stage and in good yield directly into the quaternary compounds, i.e. in to transfer the important effective phosphatidylcholine.
Das hierbei verwendete Methylierungsmittel Dimethylsulfat wird seit Generationen in der organischen präparativen Chemie neben Diazomethan und Methyljodid für die verschiedensten Methylierungsreaktionen verwendet. Dennoch hat nian es bish" r für diese Art der Methylierung bei den Phosphatiden nicht verwendet weil man annehmen musste, dass es ebenso wie das Diazomethan keine nennenswerte Unwandlung der Kephaline in die methylierten Produkte bewirkt, wie dies von Baer und Maurukas in J. Biol. Chem. 212, 39 (1955) sowie von Crone in Biol. chem. The methylating agent used here, dimethyl sulfate, has been used since Generations in organic preparative chemistry alongside diazomethane and methyl iodide for a wide variety of methylation reactions used. Yet has not used it until now for this type of methylation in phosphatides because one had to assume that, like diazomethane, there were none worth mentioning Conversion of the cephalins into the methylated products is effected as described by Baer and Maurukas in J. Biol. Chem. 212, 39 (1955) and by Crone in Biol. chem.
Biophys. Acta. 84, 665 (1964) beschrieben ist. Bei der Methylierung unter Verwendung von Diazomethan entsteht nämlich aus den Phosphatidyläthanolamin durch Spaltung der Dimethylester der Phosphatidsäure. Es war daher anzunehmen, dass auch d'; Dimethylsulfat kein geeignetes Methylierungsmittel für dieses spezielle Problem der erschöpfenden Methylierung der empfindlichen primären aminogruppenhaltigen Phosphatide sein wird Um so überraschender ist es daher, dass unter den angegebenen Reaktionsbedingungen die Methylierung unmittelbar bis zur quarternären Verbindung ohne Aufspaltung des Phosphatids und ohne Änderung der empfindlichen ungesättigten Fettsäurerest erreicht werden kann.Biophys. Acta. 84, 665 (1964). In methylation using diazomethane results in the phosphatidylethanolamine by cleavage of the dimethyl ester of phosphatidic acid. It was therefore to be assumed that also D'; Dimethyl sulfate is not a suitable methylating agent for this particular one Problem of exhaustive methylation of the sensitive primary amino groups Phosphatide will be all the more surprising, therefore, that among those given Reaction conditions methylation immediately up to the quaternary compound without splitting the phosphatide and without changing the sensitive unsaturated Fatty acid residue can be achieved.
13ei dem erfindungsgemässen Verfahren geht nian praktisch so vor, dass man pflanzliches oder tierisches Kephalin bzw. kephalinhaltige Phosphatidfraktionen, und zwar ölhaltige oder entölte, in einem aliphatischen, hydroaromatischen, aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff bzw. in einem anderen Phospholipid lösenden inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran löst untl diese Lösung dann unter Zusatz von Dimethylsulfat und einer anorganischen lyase, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid etc. als Säureakzeptor unter Rühren auf eine Temperatur von 40 - 12()0C, vorzugsweise bei Rückfluss-Temperatur <les verwendeten Lösungsmittels, so lange erhitzt, bis das Reaktionsprodukt keine Reaktion auf Ninhydrinreagens mehr zeigt. Na<hdem Abkühlen wird dann die anorganische Base abgetrennt, das überschüssige Dimethylsulfat zersetzt, die Lösung neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Cases abdestilliert, wobei das methylierte Phospholipid als gelb bis gelbbraun gefärbtes, plastisches Material an-fällt. In the method according to the invention, nian proceeds practically as follows: that plant or animal cephalin or cephalin-containing phosphatide fractions, namely oil-containing or de-oiled, in an aliphatic, hydroaromatic, aromatic or chlorinated hydrocarbon or inert ones dissolving in another phospholipid Solvents such as dioxane or tetrahydrofuran then dissolve this solution Addition of dimethyl sulfate and an inorganic lyase, such as sodium hydrogen carbonate, Sodium carbonate, barium hydroxide, calcium hydroxide etc. as the acid acceptor with stirring to a temperature of 40-12 () 0C, preferably at reflux temperature <les solvent used, heated until the reaction product does not react shows more on ninhydrin reagent. After cooling down, the inorganic The base is separated off, the excess dimethyl sulfate is decomposed and the solution is neutralized and the solvent is distilled off in vacuo under the protection of an inert case, the methylated phospholipid as a yellow to yellow-brown colored, plastic Material accrues.
Im Falle eines kephalinhaltigen Phosphatidgemisches oder Rohphosphatides als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Methylierungsreaktion kann man eine wesentlichen Anreicherung der Phosphatidylcholin-Fraktion erzielen, was durch eine Behandlung mit Alkohol noch weiter verstärkt werden kann. Aus einem solchen Alkoholextrakt kann mann dann durch Fäulenchromatographie chemisch reines Phosphatidylcholin in hoher Ausbeute gewinnen. Aber auch ohne den Einsatz von chromatographisches Verfahren ist es nach dem erfindungsgemässen Verfahren möglich, Phosphatidylcholin-Anreicherungen bis zu 80% zu erreichen, da bedeutet - bezogen auf eingesetztes handelsübliches pflanzliches Rohphosphatid - eine Konzentration des Phosphatidylcholin-Gehaltes auf das ca. 4-fache. Durch die erfindungsgemässe Methylierung wird erreicht, dass die Ausbeute an dem wertvollen Phosphatidylcholin im Rohphosphatid gegenüber den bekannten Extraktionsverfahren nahezu verdoppelt wird. In the case of a cephalin-containing phosphatide mixture or rock phosphatides as a starting material for the inventive methylation reaction can be a achieve substantial enrichment of the phosphatidylcholine fraction, which is achieved by a Treatment with alcohol can be further intensified. From such an alcohol extract you can then convert chemically pure phosphatidylcholine into gain high yield. But also without the use of chromatographic methods it is possible by the process according to the invention, phosphatidylcholine enrichments up to 80% can be achieved, which means - based on what is used commercially vegetable rock phosphatide - a concentration of the phosphatidylcholine content to about 4 times. The methylation according to the invention achieves that the yield of the valuable phosphatidylcholine in the rock phosphatide compared to the known extraction process is almost doubled.
Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele noch näher erläutert. The invention is explained in more detail with the aid of the following examples.
BEISPIELE Beispiel 1 100 g Phosphatidyläthanolamin (technisch ein, Gehalt an chemisch reinen Phosphatidyläthanolamin ca. 80%) werden in 300 ml Toluol gelöst, mit 50 g Dimethylsulfat und 27 g Calciumhydroxid versetzt und dann die Mischung 5 Stunden unter R;ickiluß erhitzt. Die Vollständigkeit der Jmsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie und Ansprüchen mit Ninhydrinreagenz überprüft. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man vom restlichen Calciumhydroxid ab und zersetzt das überschüssige Dimethylsulfat mit 5 ml 25 @biger wäßriger Ammoniaklösung. Zur weiteren Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser nachgewaschen und dann die organische Phase im Vakuum unter Stickstoffschutz vom Lösungsmittel befreit. Es resulticrcn 90 g eines Phospholipids, das zu U1 % aus Phosphatidylcholin besteht und folgende analytische Daten zeigt: Cholin: 12,3 % Molverhältnis Phosphor: 3,45% Cholin : Ihos :or = 1,0 : 1,1 Beispiel 2 1 kp, Sojabohnenrohphosphatid (Handelswarc) mit 22 't Phosphatidylcholin und 16 % Phosphatidyläthanolamin wird in 3 1 Chloroform gelost, mit 11<) g Dimethylsulfat und 1 kg Natriumbicarbonat vcrsetzt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Natriumbicarbonat durch Filtration von der Phosphatidlösung abgetrennt und dann das Filtrat mit 50 ml 25 tiger wäßriger Ammoniaklösung 15 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum unter Stickstoffschutz wird der verbleibende Rückstand mit 10 1 kaltem Aceton behandelt. Nach Trocknung des Phospholipidrückstandes resultieren 650 g einer praktisch ölfreien Phospholipidfraktion mit 45 4 Phosphatidylcholin, die völlig frei ist von Phosphatidyläthanolamin. EXAMPLES Example 1 100 g of phosphatidylethanolamine (technically one, content of chemically pure phosphatidylethanolamine approx. 80%) dissolved in 300 ml of toluene, mixed with 50 g of dimethyl sulfate and 27 g of calcium hydroxide and then heated the mixture under ricki for 5 hours. The completeness of the Implementation is carried out by thin layer chromatography and claims with ninhydrin reagent checked. After the reaction has ended, the remaining calcium hydroxide is filtered off and decomposes the excess dimethyl sulfate with 5 ml of 25% aqueous ammonia solution. For further work-up, the reaction mixture is neutralized with acetic acid, washed with water and then the organic phase in vacuo under nitrogen protection freed from solvent. This results in 90 g of a phospholipid, of which U1% consists of phosphatidylcholine and shows the following analytical data: Choline: 12.3 % Molar ratio phosphorus: 3.45% choline: Ihos: or = 1.0: 1.1 Example 2 1 kp, crude soybean phosphatide (Handelswarc) with 22% phosphatidylcholine and 16% phosphatidylethanolamine Dissolved in 3 liters of chloroform, with 11 g dimethyl sulfate and 1 kg sodium bicarbonate vcrsetzt and the reaction mixture 18 hours at reflux temperature under nitrogen touched. After cooling to room temperature, the sodium bicarbonate will through Filtration separated from the phosphatide solution and then the filtrate with 50 ml 25 tiger aqueous ammonia solution stirred for 15 min at room temperature under nitrogen. After the solvent has been distilled off in vacuo under nitrogen protection the remaining residue treated with 10 l of cold acetone. After drying the Phospholipid residue results in 650 g of a practically oil-free phospholipid fraction with 45 4 phosphatidylcholine, which is completely free of phosphatidylethanolamine.
Beispiel 3 100 g einer alkohollöslichen Sojaphosphati Fraktion mit ca. 60 % Phosphatidylcholin und 22 % Phosphatidyläthanolamin, hergestellt durch wiederholte Äthanol-Extraktion eines entöften Sojarohphosphatids bei 30 - 40° und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, werden in 500 ml Chloroform gelbst und mit 13,3 g Dimethylsulfat sowie einem Gemisch von jebend Calciumcarbonat und Calciumhydroxid versetzt. Nach 3-stündigem Rühren unter Rückflußtemperatur ist die Methylierung des Phosphatidyläthanolamins abgeschlossen. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemsiches wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat 15 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 50 ml Ammoniak gerührt und anschließend mit Essigsäure neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 90 g einer Phosphatidfraktion, die Phosphatidyläthanolamin-frei ist und einen Gehalt an Phosphatidylcholin von 81 % aufweist. Example 3 100 g of an alcohol-soluble soy phosphate fraction with approx. 60% phosphatidylcholine and 22% phosphatidylethanolamine, manufactured by repeated ethanol extraction of a deflated soy crude phosphatide at 30 - 40 ° and Evaporation of the solvent in vacuo, are yellow in 500 ml of chloroform and with 13.3 g of dimethyl sulfate and a mixture of calcium carbonate and calcium hydroxide offset. After stirring for 3 hours at reflux temperature, methylation is complete of phosphatidylethanolamine completed. After the reaction mixture has cooled down is filtered off from the precipitate and the filtrate 15 min at room temperature under Nitrogen stirred with 50 ml of ammonia and then neutralized with acetic acid. The further work-up is carried out as described in Example 1. You get 90 g of a phosphatide fraction that is phosphatidylethanolamine-free and has a content of phosphatidylcholine of 81%.
Beispiel 4 100 g Eilecithin mit ca. 65 % Phosphatidylcholin und ca. 15 % Phosphatidyläthanolamin werden in 300 ml Dichloräthan gelöst und mit 15 g Dimethylsulfat und 100g Natriumbicarbonat bei Rückflußtemperatur unter Argon gerührt. Nach Aufarbeitung analog zu Beispiel 1, erhält man 100g Phosphatidyläthanolamin-freies Eilecithin mit einem Phosphatidylcholin-Gehalt von ca. 78 %.Example 4 100 g egg lecithin with approx. 65% phosphatidylcholine and approx. 15% Phosphatidyläthanolamin are dissolved in 300 ml of dichloroethane and 15 g of dimethyl sulfate and 100g sodium bicarbonate stirred at reflux temperature under argon. After work-up analogously to Example 1, 100 g of phosphatidylethanolamine-free egg lecithin are obtained with a phosphatidylcholine content of approx. 78%.
Beispiel 5 100 g Kapslecithir. mit ca. 15 % Phosphatidylcholin und ca. 20 % Phosphatidyläthanol amin werden in 500 ml Cyclohexan gelöst und mit 10 g Calciumhydroxid und 20 g Dimethylsulfat 8 h unter Rühren und dem Schitz eines inerten Gases bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung zu Beispiel 1 erhält man ein dunkles, plastisches Phosphatidyläthan Lamin-freies Produkt mit ca. 33 % Phosphatidylcholin.Example 5 100 g capsule lecithir. with approx. 15% phosphatidylcholine and approx. 20% phosphatidylethanol amine are dissolved in 500 ml of cyclohexane and mixed with 10 g calcium hydroxide and 20 g dimethyl sulfate for 8 h with stirring and the Schitz one inert gas heated at reflux temperature. After appropriate work-up Example 1 gives a dark, plastic phosphatidylethane lamin-free product with approx. 33% phosphatidylcholine.
Beispiel 8 1 kg entöltes Sojarohphosphatid mit ca. 30 . Phosphatidylcholin und ca. 25 % Phosphatidyläthanolamin werden in 4000 ml Hexan gelöst, nit 180 ml Dimethylsulfat und 300 g Calciumhydroxid versetzt und das Reaktionsgemisch 12 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung die in Beispiel 2 beschrieben, erhält min 1 kg eines hellgelben Phosphatidyläthanolamin-freien Produktes mit ca. 52 % Phosphatidylcholin Durch säulenchromatographische Trennung des Phospholipidgemisches auf Kieselgel mit Chloroform-Methanol als Blutionsmittel erhält man ca. 400 g chemisch reines Phospha tidylcholin mit folgender Fettsäurezusammensetzung: C16:0 16,7 % C18:0 2,8 % C18:1 9,5 % C18:2 85,0 % C18:3 6,0 % Beispiel 6 100 g Safflower-Lecithin mit ca. 13 % Phosphatidylcholin und ca. 10 % Phosphatidyläthanolamin werden in 100ml Dichlormethan gelöst, mit 10g Dimethylsulfat und 100g Natriumcarbonat versetzt und über Nacht be Rückflußtemperatur unter Stickstoff gerührt.Example 8 1 kg of deoiled raw soy phosphatide with approx. Phosphatidylcholine and approx. 25% phosphatidylethanolamine are dissolved in 4000 ml of hexane, nit 180 ml Dimethyl sulfate and 300 g of calcium hydroxide are added and the reaction mixture Stirred for 12 h at reflux temperature. After working up the described in Example 2, receives at least 1 kg of a light yellow phosphatidylethanolamine-free product with approx. 52% phosphatidylcholine By column chromatographic separation of the phospholipid mixture 400 g are chemically obtained on silica gel with chloroform-methanol as the bleeding agent pure phosphatidylcholine with the following fatty acid composition: C16: 0 16.7% C18: 0 2.8% C18: 1 9.5% C18: 2 85.0% C18: 3 6.0% Example 6 100 g of safflower lecithin with approx. 13% phosphatidylcholine and approx. 10% phosphatidylethanolamine are in 100ml Dissolved dichloromethane, mixed with 10g dimethyl sulfate and 100g sodium carbonate and Stirred overnight at reflux temperature under nitrogen.
Nach der Aufarbeitung analog zu Beispiel 1 erhält man 100g eines plastischen, Phosphatidyläthanolamin-freien Produktes mit einem Gehalt von ca. 20 % Phosphatidyl cholin.After working up analogously to Example 1, 100 g of a plastic, Phosphatidylethanolamine-free product with a content of approx. 20% phosphatidyl choline.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0122676A1 (en) * | 1983-04-15 | 1984-10-24 | Unilever N.V. | Process for the quaternization of cephalin and N-derivatives thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2226291C2 (en) * | 1972-05-30 | 1974-07-25 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln | Process for the methylation of cephalic |
-
1977
- 1977-12-02 DE DE19772753894 patent/DE2753894C2/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2226291C2 (en) * | 1972-05-30 | 1974-07-25 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln | Process for the methylation of cephalic |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Cesare Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, 512 * |
| Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Bd. XII/2, S. 257 * |
| Synthetica Merck Reagenzien für die organische Synthese, Bd. I, S. 163-165 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0122676A1 (en) * | 1983-04-15 | 1984-10-24 | Unilever N.V. | Process for the quaternization of cephalin and N-derivatives thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2753894C2 (en) | 1987-04-02 |
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