DE2738822C2 - - Google Patents
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- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
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Description
Die Erfindung betrifft Epoxysuccinsäuremonoester der allgemeinen Formel IThe invention relates to epoxysuccinic acid monoesters general formula I.
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, oder eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und deren Alkalisalze.wherein R is an alkyl group with up to 12 carbon atoms, or an allyl, propargyl, benzyl or phenyl group and their alkali salts.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, neue Epoxysuccinsäuremonoester und deren Alkalisalze zu schaffen, die eine ausgezeichnete, stark inhibierende Aktivität nur gegen Thiolproteasen besitzen und gleichzeitig eine extrem niedrige Toxizität aufweisen.The object of the invention was to create new epoxysuccinic acid monoesters and to create their alkali salts, one excellent, strong inhibitory activity only against thiol proteases possess and at the same time extremely low toxicity exhibit.
Die hier verwendeten Begriffe "Epoxysuccinsäure" und "Epoxysuccinat" bedeuten, falls nichts anderes angegeben ist, daß beide Gruppen in der trans-Stellung vorliegen.The terms "epoxysuccinic acid" and "epoxysuccinate" used here mean, unless otherwise stated, that both groups are in the trans position.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Epoxysuccinsäurediester der allgemeinen Formel IIIn a preferred embodiment of the invention, epoxysuccinic acid diester of the general formula II
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung des organischen Lösungsmittels und Wasser gelöst. Als organisches Lösungsmittel kann Aceton oder ein Alkohol, wie beispielsweise ein aliphatischer Alkohol mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Benzylalkohol, oder eine Mischung dieser Alkohole, verwendet werden. Zu der erhaltenen Lösung kann unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur ein Alkalihydroxid, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in dem organischen Lösungsmittel zugegeben werden. Bei dieser Umsetzung müssen äquimolare Mengen des Alkalihydroxids eingesetzt werden. Das erhaltene Gemisch kann 0,5 bis 2 Stunden lang gerührt werden und anschließend kann man, falls erforderlich, Ethylether oder Petrolether zur Ausfällung eines Alkalisalzes der Verbindung der allgemeinen Formel I als Niederschlag zugeben. Der so erhaltene Niederschlag kann durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation gereinigt werden. Das Alkalisalz kann mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Benzol, extrahiert werden, was einen freien Epoxysuccinsäuremonoester der allgemeinen Formel I liefert. Die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch so ölig, daß man sie am besten in der Form des Alkalimetallsalzes gewinnt. Zur genauen Bestimmung des Schmelzpunktes können die Salze in die p-Nitrobenzylthiuroniumsalze überführt werden.wherein R has the meaning given above, in an organic Solvent or in a mixture of organic Solvent and water dissolved. As an organic solvent can be acetone or an alcohol such as a aliphatic alcohol with up to 12 carbon atoms, benzyl alcohol, or a mixture of these alcohols will. The solution obtained can be cooled with ice or at room temperature an alkali hydroxide, such as potassium or sodium hydroxide, added in the organic solvent will. In this implementation, equimolar amounts of Alkali hydroxide can be used. The mixture obtained can be stirred for 0.5 to 2 hours and then can, if necessary, ethyl ether or petroleum ether for the precipitation of an alkali salt of the compound of the general Add Formula I as a precipitate. The so obtained Precipitation can be collected by filtration and by recrystallization getting cleaned. The alkali salt can with an acid, such as sulfuric acid, and with an organic solvent such as ethyl acetate or Benzene, extracted, which is a free epoxysuccinic acid monoester of the general formula I delivers. Most connections the general formula I are so oily that it is best obtained in the form of the alkali metal salt. The salts can be used to determine the melting point precisely be converted into the p-nitrobenzylthiuronium salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen wirkungsvoll und spezifisch Thiolproteasen wie Papain, Bromelaine und einige Arten von Cathepsin, worin einige Thiolreste essentiell für die Wirkung sind.The compounds of the invention are effective and specifically thiol proteases such as papain, bromelaine and some Types of cathepsin in which some thiol residues are essential for the effects are.
Die papainhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt geprüft: Zu 0,5 ml einer Papainlösung (80 µg/mg, zweimal umkristallisiert) wurden 0,25 ml einer Lösung von 40 mMol Cystein, gelöst in 20 mMol Dinatriumethylendiamintetraessigsäure-Lösung, deren pH-Wert mit Natriumhydroxid sowie 0,25 ml von 33 mMol/l Phosphatpuffer (pH-Wert 6,8) auf 6,8 eingestellt war, mit oder ohne Inhibitor zugegeben. Nach 15 Minuten Inkubation bei 40°C wurde die erhaltene Mischung zu 5 ml einer 1%igen Milchcaseinlösung in dem oben beschriebenen Puffer gegeben und nochmals 10 Minuten lang bei 40°C inkubiert. Zu der Mischung wurden dann 5 ml einer 0,44molaren Trichloressigsäure gegeben und anschließend wurde filtriert.The papain-inhibiting effect of the compounds according to the invention was tested as follows: To 0.5 ml of a papain solution (80 µg / mg, recrystallized twice) 0.25 ml of a Solution of 40 mmol of cysteine, dissolved in 20 mmol of disodium ethylenediaminetetraacetic acid solution, their pH with sodium hydroxide as well as 0.25 ml of 33 mmol / l phosphate buffer (pH value 6.8) was set to 6.8, with or without inhibitor added. After 15 minutes incubation at 40 ° C the obtained one Mix with 5 ml of a 1% milk casein solution in the Given buffer described above and again 10 minutes incubated for long at 40 ° C. 5 ml was then added to the mixture a 0.44 molar trichloroacetic acid and then was filtered.
Die Extinktion des Filtrats wurde bei 280 nm abgelesen. Die prozentuale Inhibierung wurde nach der Formel 100×(B-A)/B berechnet, worin B die Absorption ohne Inhibitor und A die Absorption mit Inhibitor bedeuten. Die Inhibitormenge für 50%ige Inhibierung wurde als ID₅₀ angegeben und wird in Tabelle I gezeigt. The absorbance of the filtrate was read at 280 nm. The percent inhibition was according to the formula 100 × (B-A) / B where B is the absorption without inhibitor and A is the Absorption with inhibitor mean. The amount of inhibitor for 50% inhibition was given as ID₅₀ and is shown in Table I shown.
VerbindungenID₅₀ (γ)ConnectionsID₅₀ ( γ )
Methylhydrogenepoxysuccinat12,20 Ethylkaliumepoxysuccinat2,08 n-Propylkaliumepoxysuccinat0,82 Isopropylkaliumepoxysuccinat0,78 Allylkaliumepoxysuccinat0,92 Propargylkaliumepoxysuccinat1,45 n-Butylnatriumepoxysuccinat0,29 n-Amylkaliumepoxysuccinat0,34 n-Dodecylkaliumepoxysuccinat0,14 Benzylkaliumepoxysuccinat0,15 Phenylkaliumepoxysuccinat2,72Methyl hydrogen epoxysuccinate 12.20 Ethyl potassium epoxysuccinate 2.08 n-propyl potassium epoxysuccinate 0.82 Isopropyl potassium epoxysuccinate 0.78 Allyl potassium epoxysuccinate 0.92 Propargyl potassium epoxysuccinate 1.45 n-butyl sodium epoxysuccinate 0.29 n-amyl potassium epoxysuccinate 0.34 n-dodecyl potassium epoxysuccinate 0.14 Benzyl potassium epoxysuccinate 0.15 Phenyl potassium epoxysuccinate 2.72
Diethylepoxysuccinat39,10 Di-n-propylepoxysuccinat25,35 Di-isopropylepoxysuccinat30,50 Diallylpropylepoxysuccinat17,65 n-Butylkalium-cis-epoxysuccinat<200,00Diethylepoxysuccinat39.10 Di-n-propylepoxysuccinate 25.35 Di-isopropyle epoxy succinate 30.50 Diallylpropylepoxysuccinate 17.65 n-butyl potassium cis-epoxysuccinate <200.00
Die Tabelle I zeigt, daß die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Epoxysuccinsäuremonoester signifikant höher als die der Epoxysuccinsäurediester und des cis-Epoxysuccinats ist.Table I shows that the inhibitory effect of the invention Epoxysuccinic acid monoester significantly higher than that of epoxysuccinic acid diesters and cis-epoxysuccinate is.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung. Sie zeigten signifikante Hemmung von Ratten-Adjuvansarthritis, nachgewiesen mit dem Verfahren von E. Fujihira et al., Pharmacometrics 4, 5, 897 (1970); Benzylhydrogenepoxysuccinat, Ethylhydrogenepoxysuccinat und Amylhydrogenepoxysuccinat zeigten z. B. nach Tag 20 bei wiederholter subcutaner Verabreichung 100 mg/kg/Tag 55% bzw. 50% und 35% Inhibierung.The compounds of the invention also have an excellent anti-inflammatory effect. They showed significant Inhibition of rat adjuvant arthritis, demonstrated with the method of E. Fujihira et al., Pharmacometrics 4, 5: 897 (1970); Benzyl hydrogen epoxy succinate, ethyl hydrogen epoxy succinate and amyl hydrogen epoxysuccinate showed e.g. B. after Day 20 with repeated subcutaneous administration 100 mg / kg / day 55%, 50% and 35% inhibition.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch keine hemmende Wirkung gegen Caseinproteolyse durch Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin, saure Protease aus Peacilomyces varioti und Nagarse (Handelsname der Nagase Industry), Esterolyse von Benzoylargininethylester durch Kallikrein und Fibrinolyse durch menschliches Plasmin.However, the compounds of the invention have no inhibitory Effect against casein proteolysis by trypsin, chymotrypsin, Pepsin, acidic protease from Peacilomyces varioti and Nagarse (trade name of Nagase Industry), esterolysis of Benzoylarginine ethyl ester by kallikrein and fibrinolysis through human plasmin.
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte bei der Maus bei einer intraperitonealen Dosis von 2 g/kg irgendeine Toxizität.None of the compounds according to the invention showed in the mouse any toxicity at an intraperitoneal dose of 2 g / kg.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further explain the Invention.
Zu einer Lösung von 2,4 g Dimethylepoxysuccinat in 45 ml Methanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 0,84 g Kaliumhydroxid in 8,4 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde 5mal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Chloroform/Hexan lieferte 1,31 g (48%) Methylhydrogenepoxysuccinat in Form weißer Plättchen. Schmelzpunkt: 85° bis 86°C.To a solution of 2.4 g dimethyl epoxysuccinate in 45 ml methanol was a solution of 0.84 g of potassium hydroxide with ice cooling added in 8.4 ml of methanol. The mixture was Stirred for 2 hours, concentrated in vacuo, the residue dissolved in 30 ml of water and with concentrated sulfuric acid acidified. The solution obtained was washed 5 times with 30 ml of ethyl acetate extracted, the organic extracts combined and evaporated to dryness. The recrystallization of the residue from chloroform / hexane gave 1.31 g (48%) of methyl hydrogen epoxysuccinate in the form of white plates. Melting point: 85 ° to 86 ° C.
IRKBr(cm-1): 1760 (Ester), 1715 (-COOH), 900 (Epoxid). IR KBr (cm -1 ): 1760 (ester), 1715 (-COO H ), 900 (epoxy).
Analyse für C₅H₆O₅:Analysis for C₅H₆O₅:
Berechnet:C 41,1%, H 4,13%; Gefunden:C 40,9%, H 4,18%.Calculated: C 41.1%, H 4.13%; Found: C 40.9%, H 4.18%.
Zu einer Lösung von 9 g Diethylepoxysuccinat in 30 ml Ethanol wurden unter Eiskühlung 2,7 g Kaliumhydroxid in 72 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und der abgeschiedene Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation des Rückstands aus wässerigem Ethanol lieferte 6,8 g (72,5%) Ethylkaliumepoxysuccinat in Form weißer Prismen.To a solution of 9 g diethylepoxysuccinate in 30 ml ethanol 2.7 g of potassium hydroxide in 72 ml Ethanol added. The mixture was stirred for 2 hours and the separated solid is collected by filtration. The residue was washed with a small amount of water and dried. The recrystallization of the residue from aqueous ethanol provided 6.8 g (72.5%) of ethyl potassium epoxysuccinate in the form of white prisms.
IRKBr(cm-1): 1735 (Ester), 1620 (-COOK), 905 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 1,3 (3H, t, J = 7,0 Hz, -CH₃),IR KBr (cm -1 ): 1735 (ester), 1620 (-COOK), 905 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 1.3 (3H, t, J = 7.0 Hz, -C H ₃),
4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz, -O-CH₂).4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz, -OC H₂ ).
Analyse für C₆H₇O₅K:Analysis for C₆H₇O₅K:
Berechnet:C 36,35%, H 3,55%; Gefunden:C 36,17%, H 3,61%.Calculated: C 36.35%, H 3.55%; Found: C 36.17%, H 3.61%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Ethylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 159° bis 160°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of ethyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 159 ° to 160 ° C.
Analyse für C₁₄H₁₇N₃O₇S:Analysis for C₁₄H₁₇N₃O₇S:
Berechnet:C 45,28%, H 4,61%, N 11,32%; Gefunden:C 45,10%, H 4,59%, N 11,15%.Calculated: C 45.28%, H 4.61%, N 11.32%; Found: C 45.10%, H 4.59%, N 11.15%.
Die Umwandlung des Kaliumsalzes in das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz wurde wie folgt durchgeführt: Zu einer Lösung von 1,5 ml Wasser und 3,5 ml Ethanol wurden 450 mg p-Nitrobenzylthioharnstoff-Hydrochlorid und 450 mg Ethylkaliumepoxysuccinat gegeben und unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen der Lösung wurden die darin erhaltenen Kristalle des p-Nitrobenzylthiuroniumsalzes des Ethylhydrogenepoxysuccinats durch Filtration gesammelt und aus wässerigem Ethanol umkristallisiert.The conversion of the potassium salt into the p-nitrobenzylthiuronium salt was carried out as follows: To a solution of 1.5 ml of water and 3.5 ml of ethanol were 450 mg of p-nitrobenzylthiourea hydrochloride and 450 mg of ethyl potassium epoxysuccinate given and dissolved with heating. After cooling the solution the crystals of p-nitrobenzylthiuronium salt obtained therein of ethyl hydrogen epoxysuccinate by filtration collected and from aqueous ethanol recrystallized.
Zu einer Lösung von 8 g Di-n-propylepoxysuccinat in 50 ml n-Propanol wurde eine Lösung von 2,07 g Kaliumhydroxid in 40 ml n-Propanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann wie in Beispiel 2 behandelt und lieferte 5,1 g (65%) n-Propylkaliumepoxysuccinat.To a solution of 8 g di-n-propylepoxysuccinate in 50 ml n-Propanol was a solution of 2.07 g of potassium hydroxide in 40 ml of n-propanol were added. The mixture was then as in Example 2 treated and provided 5.1 g (65%) of n-propyl potassium epoxysuccinate.
IRKBR(cm-1): 1735 (Ester), 1620 (-COOK), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 0,95 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH₃), 1,7 (2H, m, -CH₂-),IR KBR (cm -1 ): 1735 (ester), 1620 (-COOK), 900 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz, CH ₃), 1.7 (2H, m, - CH ₂-),
4,2 (2H, t, J = 6,2 Hz, -O-CH₂-).4.2 (2H, t, J = 6.2Hz, -OC H ₂-).
Analyse für C₇H₉O₅K:Analysis for C₇H₉O₅K:
Berechnet:C 39,61%, H 4,27%; Gefunden:C 38,35%, H 4,33%.Calculated: C 39.61%, H 4.27%; Found: C 38.35%, H 4.33%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des n-Propylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 156°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of n-propyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 156 ° C.
Analyse für C₁₅H₁₉N₃O₇S:Analysis for C₁₅H₁₉N₃O₇S:
Berechnet:C 46,75%, H 4,97%, N 10,90%; Gefunden:C 46,66%, H 4,83%, N 10,74%.Calculated: C 46.75%, H 4.97%, N 10.90%; Found: C 46.66%, H 4.83%, N 10.74%.
Zu einer Lösung von Di-isopropylepoxysuccinat in 30 ml Isopropanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in 28 ml Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann wie in Beispiel 2 behandelt und lieferte 3,7 g (70%) Isopropylkaliumepoxysuccinat.To a solution of di-isopropyle epoxy succinate in 30 ml isopropanol was a solution of 1.4 g of potassium hydroxide with ice cooling added in 28 ml isopropanol. The mixture became then treated as in Example 2 and gave 3.7 g (70%) Isopropyl potassium epoxysuccinate.
IRKBR(cm-1): 1730 (Ester), 1620 (-COOK), 905 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 1,31 (6H, d, J = 6,2 Hz, CH₃),IR KBR (cm -1 ): 1730 (ester), 1620 (-COOK), 905 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 1.31 (6H, d, J = 6.2 Hz, C H ₃),
5,10 (1H, m, J = 6,2 Hz, O-CH-).5.10 (1H, m, J = 6.2 Hz, OC H -).
Analyse für C₇H₉O₅K:Analysis for C₇H₉O₅K:
Berechnet:C 39,61%, H 4,27%; Gefunden:C 38,95%, H 4,40%.Calculated: C 39.61%, H 4.27%; Found: C 38.95%, H 4.40%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Isopropylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 170°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of isopropyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 170 ° C.
Analyse für C₁₅H₁₉N₃O₇S:Analysis for C₁₅H₁₉N₃O₇S:
Berechnet:C 46,75%, H 4,97%, N 10,90%; Gefunden:C 46,66%, H 4,83%, N 10,59%.Calculated: C 46.75%, H 4.97%, N 10.90%; Found: C 46.66%, H 4.83%, N 10.59%.
Zu einer Lösung von 6,36 g Diallylepoxysuccinat in 50 ml Allylalkohol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxid in 30 ml Allylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 5,0 g (79,8%) Allylkaliumepoxysuccinat.To a solution of 6.36 g diallylepoxysuccinate in 50 ml allyl alcohol was a solution of 1.68 g of potassium hydroxide with ice cooling added in 30 ml of allyl alcohol. The mixture was stirred for 1 hour, the precipitate obtained Filtration, washed with a small amount of acetone, dried and recrystallized from aqueous acetone. 5.0 g (79.8%) of allyl potassium epoxysuccinate were obtained.
IRNujol(cm-1): 1740 (Ester), 1625 (COOK), 900 (Epoxid).IR Nujol (cm -1 ): 1740 (ester), 1625 (COOK), 900 (epoxy).
4,7 (2H, d, J = 6,0 Hz, -O-CH₂-), 5,0 bis 5,6 (2H, m, -C = CH₂), 6,0 (1H, m, -CH = CH₂). 4.7 (2H, d, J = 6.0 Hz, -O-CH₂-), 5.0 to 5.6 (2H, m, -C = CH₂), 6.0 (1H, m, -C H = CH₂).
Analyse für C₇H₇O₅K:Analysis for C₇H₇O₅K:
Berechnet:C 39,99%, H 3,35%; Gefunden:C 39,10%, H 3,60%.Calculated: C 39.99%, H 3.35%; Found: C 39.10%, H 3.60%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Allylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 147°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of allyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 147 ° C.
Analyse für C₁₅H₁₇N₃O₇S:Analysis for C₁₅H₁₇N₃O₇S:
Berechnet:C 46,99%, H 4,47%, N 10,96%; Gefunden:C 46,80%, H 4,55%, N 10,72%.Calculated: C 46.99%, H 4.47%, N 10.96%; Found: C 46.80%, H 4.55%, N 10.72%.
Zu einer Lösung von 4,16 g Dipropargylepoxysuccinat in 50 ml Propargylalkohol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 1,12 g Kaliumhydroxid in 50 ml Propargylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, der so erhaltene Niederschlag mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 3,4 g (82%) Propargylkaliumepoxysuccinat.To a solution of 4.16 g dipropargylepoxysuccinate in 50 ml Propargyl alcohol became a solution of ice cooling 1.12 g of potassium hydroxide in 50 ml of propargyl alcohol were added. The mixture was stirred for 1 hour, the so obtained Precipitate washed with a small amount of acetone, dried and recrystallized from aqueous acetone. You got 3.4 g (82%) propargyl potassium epoxysuccinate.
IRNujol(cm-1): 3250 (H-C≡C), 2140 (C≡C), 1750 (Ester), 1630
(COOK), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 2,98 (1H, t, J = 2,5 Hz, C≡CH),IR Nujol (cm -1 ): 3250 (HC≡C), 2140 (C≡C), 1750 (ester), 1630 (COOK), 900 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 2.98 (1H, t, J = 2.5 Hz, C≡C H ),
468 (2H, d, J = 2,5 Hz, -O-CH₂-C≡CH).468 (2H, d, J = 2.5 Hz, -O-CH₂-C≡CH).
Analyse für C₇H₅O₅:Analysis for C₇H₅O₅:
Berechnet:C 40,38%, H 2,42%; Gefunden:C 40,15%, H 2,49%.Calculated: C 40.38%, H 2.42%; Found: C 40.15%, H 2.49%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Propargylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 151° bis 152°C. The p-nitrobenzylthiuronium salt of propargyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 151 ° to 152 ° C.
Analyse für C₁₅H₁₅N₃O₇S:Analysis for C₁₅H₁₅N₃O₇S:
Berechnet:C 47,24%, H 3,96%, N 11,02%; Gefunden:C 46,96%, H 4,08%, N 10,84%.Calculated: C 47.24%, H 3.96%, N 11.02%; Found: C 46.96%, H 4.08%, N 10.84%.
Zu einer Lösung von 4,88 g Di-n-butylepoxysuccinat in 40 ml n-Butanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 10 ml n-Butanol zugegeben, die Mischung 1 Stunde lang gerührt und zu Petrolether zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 3,53 g (84%) n-Butylnatriumepoxysuccinat.To a solution of 4.88 g of di-n-butylepoxysuccinate in 40 ml Under ice cooling, n-butanol became a solution of 0.8 g of sodium hydroxide added in 10 ml of n-butanol, the mixture for 1 hour stirred long and added to petroleum ether. The so obtained Precipitate was collected by filtration with a small Amount of acetone washed, dried and made from aqueous acetone recrystallized. 3.53 g (84%) of n-butyl sodium epoxysuccinate were obtained.
IRNujol(cm-1): 1730 (Ester), 1640, 1610 (COONa), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O): 0,9 (3H, t, J = 6,0 HZ, CH₃), 1-2 (4H, m, -CH₂-CH₂-),IR Nujol (cm -1 ): 1730 (ester), 1640, 1610 (COONa), 900 (epoxy).
NMR (D₂O): 0.9 (3H, t, J = 6.0 HZ, C H ₃), 1-2 (4H, m, -C H ₂-C H ₂-),
4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz, -O-CH₂-).4.22 (2H, t, J = 6.0Hz, -OC H ₂-).
Analyse für C₈H₁₁O₅Na:
Berechnet:C 45,72%, H 5,28%;
Gefunden:C 45,54%, H 5,43%.Analysis for C₈H₁₁O₅Na:
Calculated: C 45.72%, H 5.28%; Found: C 45.54%, H 5.43%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des n-Butylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 155°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of n-butyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 155 ° C.
Analyse für C₁₆H₂₁N₃O₇S:Analysis for C₁₆H₂₁N₃O₇S:
Berechnet:C 48,11%, H 5,30%, N 10,52%; Gefunden:C 47,86%, H 5,51%, N 10,50%.Calculated: C 48.11%, H 5.30%, N 10.52%; Found: C 47.86%, H 5.51%, N 10.50%.
Zu einer Lösung von 5 Dibenzylepoxysuccinat in 100 ml Benzylalkohol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 0,896 g Kaliumhydroxid in 12,8 ml Benzylalkohol zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 3,4 g (90%) Benzylkaliumepoxysuccinat.To a solution of 5 dibenzylepoxysuccinate in 100 ml of benzyl alcohol was a solution of 0.896 g of potassium hydroxide with ice cooling added in 12.8 ml of benzyl alcohol and the mixture Stirred for 2 hours. The precipitate obtained was collected by filtration, washed with ether, dried and recrystallized from aqueous acetone. You got 3.4 g (90%) benzyl potassium epoxysuccinate.
IRNujol(cm-1): 1743 (Ester, 1620 (COOK), 1500 (aromatisch), 902 (Epoxid).IR Nujol (cm -1 ): 1743 (ester, 1620 (COOK), 1500 (aromatic), 902 (epoxy).
Analyse für C₁₁H₉O₅K:Analysis for C₁₁H₉O₅K:
Berechnet:C 50,75%, H 3,48%; Gefunden:C 49,84%, H 3,56%.Calculated: C 50.75%, H 3.48%; Found: C 49.84%, H 3.56%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Benzylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 164°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of benzyl hydrogen epoxy succinate had a melting point of 164 ° C.
Analyse für C₁₉H₁₉N₃O₇S:Analysis for C₁₉H₁₉N₃O₇S:
Berechnet:C 52,65%, H 4,42%, N 9,70%; Gefunden:C 52,37%, H 4,26%, N 9,48%.Calculated: C 52.65%, H 4.42%, N 9.70%; Found: C 52.37%, H 4.26%, N 9.48%.
Zu einer Lösung von 4,68 g Didodecylepoxysuccinat in 40 ml Dodecylalkohol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxid in 4 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde wie in Beispiel 2 behandelt und lieferte 0,7 g (23,5%) Dodecylkaliumepoxysuccinat in Form weißer Nadeln.To a solution of 4.68 g didodecyle epoxy succinate in 40 ml Dodecyl alcohol became a solution of 0.56 g at room temperature Potassium hydroxide added in 4 ml of methanol. The mixture was treated as in Example 2 and provided 0.7 g (23.5%) of dodecyl potassium epoxysuccinate in the form of white needles.
IRKBr(cm-1): 1745 (Ester), 1600 (COOK), 890 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 0,89 (3H, t, J = 6 Hz, CH₃), 1,32 (22H, m,
-(CH₂)₁₁-),IR KBr (cm -1 ): 1745 (ester), 1600 (COOK), 890 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 0.89 (3H, t, J = 6 Hz, C H ₃), 1.32 (22H, m, - (C H ₂) ₁₁-),
4,18 (2H, t, J = 7 Hz, O-CH₂-).4.18 (2H, t, J = 7 Hz, OC H ₂-).
Analyse für C₁₆H₂₇O₅K:Analysis for C₁₆H₂₇O₅K:
Berechnet:C 56,77%, H 8,04%; Gefunden:C 55,95%, H 8,75%.Calculated: C 56.77%, H 8.04%; Found: C 55.95%, H 8.75%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des Dodecylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 141°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of dodecyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 141 ° C.
Analyse für C₂₄H₃₇N₃O₇S:Analysis for C₂₄H₃₇N₃O₇S:
Berechnet:C 56,34%, H 7,29%, N 8,21%; Gefunden:C 56,20%, H 7,31%, N 8,15%.Calculated: C 56.34%, H 7.29%, N 8.21%; Found: C 56.20%, H 7.31%, N 8.15%.
Zu einer Lösung von 2,48 g Diphenylepoxysuccinat in 50 ml Aceton wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und lieferte 0,45 g (22%) Phenylhydrogenepoxysuccinat. Schmelzpunkt: 135° bis 136°C.To a solution of 2.48 g diphenylepoxysuccinate in 50 ml Acetone became a solution of 0.56 g of potassium hydroxide with ice cooling added in 2 ml of water. The solution obtained was treated as described in Example 1 and provided 0.45 g (22%) phenyl hydrogen epoxy succinate. Melting point: 135 ° to 136 ° C.
IRNujol(cm-1): 3030, 1765 (Ester), 1710 (COOH), 1590, 1490 (aromatisch), 900 (Epoxid)IR Nujol (cm -1 ): 3030, 1765 (ester), 1710 (COOH), 1590, 1490 (aromatic), 900 (epoxy)
Analyse für C₁₀H₈O₅:Analysis for C₁₀H₈O₅:
Berechnet:C 57,69%, H 3,87%; Gefunden:C 57,67%, H 3,99%. Calculated: C 57.69%, H 3.87%; Found: C 57.67%, H 3.99%.
Zu einer Lösung von 8,16 g Di-n-amylepoxysuccinat in 3 ml n-Amylalkohol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxid in 12 ml Amylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang gerührt und zu Petrolether zugegeben. Nach Kühlung auf -10°C wurden die gewonnenen Kristalle gesammelt und mit Petrolether gewaschen. Man erhielt 2,6 g (36%) n-Amylkaliumepoxysuccinat.To a solution of 8.16 g of di-n-amyl epoxy succinate in 3 ml Under ice cooling, n-amyl alcohol became a solution of 1.68 g Potassium hydroxide added in 12 ml amyl alcohol. The mixture was stirred for 40 minutes and added to petroleum ether. After cooling to -10 ° C, the crystals obtained were collected and washed with petroleum ether. 2.6 g (36%) were obtained n-amyl potassium epoxysuccinate.
IRNujol(cm-1): 1740 (Ester), 1620 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O): δ 0,85 (3H, t, J = 6,0 Hz, CH₃), 1-2 (6H, m,
-CH₂-),IR Nujol (cm -1 ): 1740 (ester), 1620 (COOK), 900 (epoxy).
NMR (D₂O): δ 0.85 (3H, t, J = 6.0 Hz, CH₃), 1-2 (6H, m, -CH₂-),
4,19 (2H, t, J = 6 Hz, O-CH₂).4.19 (2H, t, J = 6 Hz, O-CH₂).
Analyse für C₉H₁₃O₅K:Analysis for C₉H₁₃O₅K:
Berechnet:C 44,98%, H 5,45%; Gefunden:C 44,25%, H 5,88%.Calculated: C 44.98%, H 5.45%; Found: C 44.25%, H 5.88%.
Das p-Nitrobenzylthiuroniumsalz des n-Amylhydrogenepoxysuccinats hatte einen Schmelzpunkt von 143°C.The p-nitrobenzylthiuronium salt of the n-amyl hydrogen epoxysuccinate had a melting point of 143 ° C.
Analyse für C₁₇H₂₃N₃O₇S:Analysis for C₁₇H₂₃N₃O₇S:
Berechnet:C 49,39%, H 5,61%, N 10,16%; Gefunden:C 49,19%, H 5,60%, N 9,91%.Calculated: C 49.39%, H 5.61%, N 10.16%; Found: C 49.19%, H 5.60%, N 9.91%.
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| DE19772738822 DE2738822A1 (en) | 1977-08-29 | 1977-08-29 | Epoxy-succinic acid mono:ester derivs. - are inhibitors of thiol-protease(s) and have antiinflammatory activity |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19772738822 DE2738822A1 (en) | 1977-08-29 | 1977-08-29 | Epoxy-succinic acid mono:ester derivs. - are inhibitors of thiol-protease(s) and have antiinflammatory activity |
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|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
|
| D2 | Grant after examination | ||
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |