DE2726837A1 - Attenuated influenza vaccine contg. H3N2 strain - i.e. virus strain A/P/76/7 which is resistant to serum inhibitors - Google Patents

Attenuated influenza vaccine contg. H3N2 strain - i.e. virus strain A/P/76/7 which is resistant to serum inhibitors

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DE2726837A1 DE19772726837 DE2726837A DE2726837A1 DE 2726837 A1 DE2726837 A1 DE 2726837A1 DE 19772726837 DE19772726837 DE 19772726837 DE 2726837 A DE2726837 A DE 2726837A DE 2726837 A1 DE2726837 A1 DE 2726837A1
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Abstract

Attenuated vaccine against influenza contains as active ingredient a strain of attenuated H3N2 type influenza virus resistant to serum inhibitors. The strain is influenza virus strain P/76/7. Used as vaccine against influenza suitable for intranasal administration. Pref. a unit dose of the vaccine contains at least 107 DIO50 (infective dose of 50% of inoculated eggs) of the P/76/7 virus strain. The parent patent BE 819865 describes a method of obtaining stable strains of influenza virus type A (H3N2) which are resistant to serum inhibitors. Each year the serotype of influenza virus type A in the world differs slightly from the strains observed the previous year; this antigenic modification causing problems for immunisation against influenza type A. To obtain maximum effect the vaccinal antigen must be nearest to the dominant virus and thus influenza vaccines are periodically adapted to give maximum protection against these new strains, the present addition comprising such a modification.

Description

" Impstoff aus attenuiertem Influenzavirus, Verfahren zu"Attenuated influenza virus vaccine, method to

seiner Herstellung und seine Verwendung bei der Bekämpfung der Influenza " Aus der DT-OS 2 445 819 ist ein Verfahren zur Herstellung von stabilen, gegen Seruminhibitoren vollkommen resistenten H3NrlnfluenzavirussttLmlen bekannt, die zur Herstellung von intranasal verabfolgbaren Impfstoffen dienen. Diese Stämme werden dadurch hergestellt, daß man einen aus einem H3N2-Influenzavirusstamm (H3N2-Subtyp) und dem A/PR8/34-Influenza virusstamm erhaltenen Rekombinanstamm in der Allantoishöhle von Bruteiern in Gegenwart von normalen Serum Passagen unterwirft. In dieser Offenlegungsschrift ist speziell die Herstellung eines gegen Seruminhibitoren resistenten Virusstammes beschrieben, der durch Rekombination des Influenza-Virus stammes A/England/42/72 mit da Influenzavirus stamm A/PR8/34 erhalten worden ist. Dieser resistente Stamm kann zur Herstellung von Lebendiipfstoffen eingesetzt werden. its manufacture and its use in the fight against influenza "From the DT-OS 2 445 819 is a process for the production of stable, against Serum inhibitors are known to be completely resistant H3NrlnfluenzavirussttLmlen are used to manufacture vaccines that can be administered intranasally. These tribes will produced by one from an H3N2 influenza virus strain (H3N2 subtype) and the A / PR8 / 34 influenza virus strain obtained in the allantoic cavity of hatching eggs in the presence of normal serum passages. In this publication is specifically the production of a virus strain resistant to serum inhibitors described by recombination of the influenza virus strain A / England / 42/72 with since influenza virus strain A / PR8 / 34 has been obtained. This resistant strain can be used for the production of live lipids.

Bekanntlich ist nahezu jedes Jahr der verbreitete Serotyp der Influenza A-Virusstämme etwas verschieden vom Serotyp der vorher beobachteten Stämme. Diese antigenen Modifikationen verursachen epezielle Problome bei der Immunisicrung gegen das Inf3uenza A-Virus. Zur Herstellung von optimal wirksamen Impfstoffen für die aktive Immunisierung gegen Influenza muß das im Impfstoff enthaltene Antigen dem dominierenden Virus möglichst nach verwendet sein, und deshalb müssen Influenzavirus-Impfstoffe in regelmäßigen Abständen angepaßt werden, um eine möglichst starke Schutzwirkung gegen die neuen Stämme zu bewirken.It is well known that influenza is the most widespread serotype almost every year A virus strains somewhat different from the serotype of the previously observed strains. These antigenic modifications cause special problems in immunization against the Inf3uenza A virus. For the production of optimally effective vaccines for the active immunization against influenza, the antigen contained in the vaccine must dem dominant virus should be used whenever possible, and therefore influenza virus vaccines need to be used adjusted at regular intervals in order to achieve the highest possible protective effect to effect against the new tribes.

Wenn man den in der DT-OS 2 445 819 beschriebenen, aus dem A/PR8/34-Influenzevirusstamm und dem A/Victoria/3/75-Influenzavirusstamm erhaltenen rekombinanten H3N2-Stamm drei Passagen in der Allentoishöhle von Bruteiern in Gegenwart von normalen Meerschweinchenserum unterwirft, wird ein gegen Scruminhibitoren vollkommen resistenter Influenzavirusstamm erhalten, der dem A/Victoria/3/75-Serotyp oleich und zur Impwstoffherstellung geeignet ist. Dieser Stamm, der mit RIT 4050 bezeichnet ird, wurde beim WliO Collaborating Centre for Collection and Evaluation of Data on Comparative Virology beim Institut für Medizinische Mikrobiologie, Infektions- und Seuchenmodizin der Ludwig-Maximilians-Universität München, Fachbereich Tiermedizin, unter der Nummer P/76/7 hinterlegt.If one considers the one described in DT-OS 2 445 819, from the A / PR8 / 34 influenza virus strain and A / Victoria / 3/75 influenza virus strain, recombinant H3N2 strain three passages in the Allentoi cave of hatching eggs in the presence of normal guinea pig serum is subjected to an influenza virus strain that is completely resistant to scrum inhibitors obtained, which corresponds to the A / Victoria / 3/75 serotype and is suitable for the production of vaccines is. This strain, which is designated RIT 4050, was used by the WliO Collaborating Center for Collection and Evaluation of Data on Comparative Virology at the Institute for medical microbiology, infection and epidemic medicine from the Ludwig Maximilians University Munich, Department of Veterinary Medicine, deposited under the number P / 76/7.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Impfstoff aus attenuiertem Influenzavirus zur intranasalen Verabfolgung mit einem Gehalt an einem gegen Seruminhibitoren resistenten H3N2-Influenzavirusstamm zu schaffen, der eine starke Schutzwirkung gegenUber Influenza A-Virus aufweist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The invention is based on the object of providing a vaccine from attenuated Influenza virus for intranasal administration with a content of To create a serum inhibitor-resistant H3N2 influenza virus strain, the has a strong protective effect against influenza A virus. This task will solved by the invention.

Die Erfindung betrifft somit einen Impfstoff aus atteliuiertem Influenzavirus zur intranasalen Verabfolgung mit einem Gehalt an einem gegen Seruminhibitoren resistenten H3N2-Influenzavirus nach Patent ..... (Patenanmeldung P 24 45 819.3), der dadurch gekennzeichnet ist, daß der H3N2-Influenzavirusstamm der P/76/7-Influenzavirusstamm ist.The invention thus relates to a vaccine made from atteluted influenza virus for intranasal administration containing a serum inhibitor resistant H3N2 influenza virus according to patent ..... (patent application P 24 45 819.3), which thereby characterized as the H3N2 influenza virus strain is the P / 76/7 influenza virus strain is.

Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit des Impfstoffes mindestens 107 EID50 des P/76/7-Influenzavirusstammes.Preferably, a unit dosage of the vaccine contains at least 107 EID50 of the P / 76/7 influenza virus strain.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Impfstoffesm, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den P/76/7-influenzavirusstamm in der Allantoishöhle von Bruteiern vermehrt, das gebildete Virusmaterial isoliert, gegebenenfals mit einen Stabilisator - vorzugsweise Pepton - versetzt und gegebenenfalls gefriertrocknet.The invention also relates to a method for producing the vaccine, which is characterized by having the P / 76/7 influenza virus strain in the allantoic cavity increased by hatching eggs, the virus material formed isolated, if necessary with a stabilizer - preferably peptone - added and optionally freeze-dried.

Der Impfstoff wird vorzugsweise in gefriergetrockneter Form aufbewahrt und vor der Verabfulgung entweder durch Zusatz von Wasser oder eines anderen Verdünnungsmittels zu Nasentropfen oder Sprays konfektioniert. Der Impstoff wird in den Nasenrachenraum sppliziert. Gegebenenfalls kann ein oder zwei Wochen nach der ersten Gabe eine weitere Gabe zur Verstärkung des Impfschutzes erfolgen.The vaccine is preferably stored in freeze-dried form and before administration either by adding water or another diluent made into nasal drops or sprays. The vaccine goes into the nasopharynx implied. If necessary, another week or two after the first dose Given to strengthen the vaccination protection.

Der Impfstoff der Erfindung gegen Influenza A-Virus kann zusammen mit anderen Lebendimpfstoffen gegen Influenza, wie Lebendimpfstoff gegen Influenza B-Virus, intranasal gegeben werden.The vaccine of the invention against influenza A virus can be used together with other live influenza vaccines, such as live influenza vaccine B virus, given intranasally.

die Beispiele erläutern die Erfindung.the examples illustrate the invention.

B e i s p i e l 1 Herstellung des rekombinantenh Virusstammes Als Ausgangsstamm wird ein H3N2-Influenzavirusstamm verwendet, der die Bezeichnung RIT 4057 hut und der gegen Seruminhibitoren empfindlich ist. Dieser Ausgangsstamm wird durch Rekombinationen des A/PR8/34-Influenzavirusstammes mit dem A/Victoria/3/75-Virusstamm und durch Klonung über Endverdünnungspassagen hergestellt. EXAMPLE 1 Production of the recombinant virus strain Als The initial strain used is an H3N2 influenza virus strain called RIT 4057 hat and who is sensitive to serum inhibitors. This parent strain will by recombinations of the A / PR8 / 34 influenza virus strain with the A / Victoria / 3/75 virus strain and produced by cloning via final dilution passages.

Verschiedene Verdünnungen in physiologischer Kochsalzlösung, nämlich 10-1, 10-2, 10-3, 10-4 und 10-5 des Ausgangsstammes mit einem Titer von 10-7,5 EID50/ml werden mit dem gleichen Volumen an sterilem normalem Heerschweinchenserum, zuvor 1:2 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, vermischt und sodann 10 minuten im Wasserbad auf 75°C erwärmt, hemogenisiert unr; 30 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand trird für die nächste Stufe verwendet, bei dem das Virus-Serumgemisch 1 Stunde bei 20°C inkubiert wird, bevor Anteile von 0,2 ml des Gemisches in die Allantoishöle von Bruteiern inokuliert werden. Die Bruteier werden sodann 24 bis 96 Stunden bei 37°C weiter inkubiert. Danach wird die Allantoisflüssigkeit geerntet und im Haemugglutinationstest auf die Gegen- wart von Influenzavirus geprUft. Des geerntete Virus, das Uber die Verimpfung der höchsten VirusverdUnnung mit Hemagglutinationswirkung (Virusverdünnung 10-3) erhalten worden ist, wird fur eine zweite Passage unter den gleichen Arbeitsbedingungen verwendet. Das durch das Inoculum aus höchster Virusverdünnung (10-9) und normalem Meerschweinchenserum geerntete Virusmaterial, das Haemagglutinationswirkung zeigt, wird nir eine dritte Passage verwendet, die unter den glcichen Arbeitsbedingungen durchgeführt wird, Das vom Inoculum der höchsten Virusverdünnung (10-8) mit normalen Meerschweinchenserum geerntete Virusmaterial, das Haemagglutinationswirkung zeigt, wird als Stamm P/76/7 bezeichnet und folgendermaßen charakterisiert.Various dilutions in physiological saline solution, viz 10-1, 10-2, 10-3, 10-4 and 10-5 of the parent strain with a titer of 10-7.5 EID50 / ml with the same volume of sterile normal host pig serum, previously Diluted 1: 2 with physiological saline solution, mixed and then 10 minutes warmed to 75 ° C in a water bath, hemogenized unr; Centrifuged at 1000 g for 30 minutes. The supernatant is used for the next stage, in which the virus-serum mixture Incubation is carried out for 1 hour at 20 ° C. before adding 0.2 ml portions of the mixture to the Allantoic oils are inoculated from hatching eggs. The hatching eggs are then 24 to Incubated for 96 hours at 37 ° C. The allantoic fluid is then harvested and in the hemugglutination test for the opposite waiting for influenza virus checked. The harvested virus, the inoculation of the highest virus dilution with hemagglutination effect (virus dilution 10-3) is used for a second passage is used under the same working conditions. That through the Inoculum harvested from the highest dilution of virus (10-9) and normal guinea pig serum Virus material showing haemagglutination effects is only passed through a third time used, which is carried out under the same working conditions, that of Inoculum of the highest virus dilution (10-8) harvested with normal guinea pig serum Virus material showing haemagglutination activity is designated as strain P / 76/7 and characterized as follows.

Resistenz gegen Seruminhibitoren Zur Untersuchung der Beständigkeit gegen Inhibitoren des nor malen erhitzten Tierserums (1 Stunde auf 750C erhitztes Serum vom Pferd, Meerschweinchen und Ralb) werden Verdünnungsreihen mit Faktor 2 des erhitzten Serums mit vier haemagglutinierenden Einheiten des Elternstammes und des modifizierten Viruz vermischt. Nach einstündigem Inkubieren bei Raumtemperatur werden Hünhererythrocyten zugegeben und die Serumverdünnungen registriert, die eine Hemmung der Haemagglutination bewirken. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.Resistance to serum inhibitors To investigate the resistance against inhibitors of the normal heated animal serum (heated to 750C for 1 hour Serum from horses, guinea pigs and Ralb) are dilution series with a factor of 2 of the heated serum with four hemagglutinating units of the parent strain and of the modified Viruz mixed. After incubating for one hour at room temperature thickener erythrocytes are added and the serum dilutions recorded, the one Effect inhibition of haemagglutination. The results are summarized in Table I.

Tabelle I Serum Haemagglutinations-hemmende Serumverdunnung 1: RIT 4057 P/76/7 Meerschweinchen >4000 <10 Pferd >4000 <10 .us Tabelle I ist ersichtlich, daß der P/76/7-Influenzavirusstamm vollkommen resistent gegen Seruminliibitoren ist. Table I Serum Haemagglutination Inhibitory Serum Dilution 1: RIT 4057 P / 76/7 guinea pigs> 4000 <10 horse> 4000 <10 .us table I. It can be seen that the P / 76/7 influenza virus strain is completely resistant to serum inhibitors is.

Stabilität der Seruminhibitoren-Resistenz Die Resistenz des P/76/7-Influenzavirusstammes gegen Seruminhibitoren wurde an Laboratieren, nämlich Frettchen, bestätigt. Das 3 und 6 Tage nach der Beimpfung (107s6 EID50) isolierte Virus ist gegen Seruminhibitoren resistent.Stability of serum inhibitor resistance The resistance of the P / 76/7 influenza virus strain against serum inhibitors has been confirmed in laboratories, namely ferrets. That Virus isolated 3 and 6 days after inoculation (107s6 EID50) is against serum inhibitors resistant.

Fehlen von Nebeneffekten Eine erste Gruppe von vier Frettchen wird mit 107,6 EID50 des Stammen P/76/7 intranasal infiziert. Die Temperatur der Tiee wird täglich während 6 Tagen post infektionem registriert. Es wurde kein signifikanter Temperaturanstieg beobachtet. Die Bestimmung erfolgte nach den von C.W. Potter u.Absence of side effects An initial group of four ferrets will be infected intranasally with 107.6 EID50 of the strain P / 76/7. The temperature of the lowlands is registered daily for 6 days after infection. It didn't become a significant one Temperature rise observed. The determination was carried out according to the methods described by C.W. Potter et al.

Mitarb., Br. J.Exp. Pathol., Bd. 53 (1972), S. 153 bis 167, aufgestellten Kriterien. Eine zweite Gruppe von drei Frettchen wird mit 107,6 EID50 des Ausgangsstammes RIT 4057 intranasal infiziert. Zwei Tiere zeigten einen signifikanten Temperaturanstieg.Mitarb., Br. J. Exp. Pathol., Vol. 53, pp. 153-167 (1972) Criteria. A second group of three ferrets becomes EID50 with 107.6 of the parent strain RIT 4057 infected intranasally. Two animals showed a significant increase in temperature.

Beispiel 2 Herstellung des Impfstoffes Das Virusmaterial der letzten Passage des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird als Einsaatmaterial fUr die Impfstoffprodtition verwendet. Example 2 Preparation of the vaccine The virus material of the last Passage of the process described in Example 1 is used as a seed material for the vaccine production used.

Die Allantoisflüssigkeiten werden geerntet, vereinigt und auf ihre bakterielle Sterilität und Sicherheit untersucht.The allantoic fluids are harvested, pooled, and on theirs investigated bacterial sterility and safety.

Die AllantoisflUssigkeit wird mit Pepton bis zu einer Endkonzentration von 5 s versetzt. Jeweils 0,5 rsl der Virensuspension werden in 3 ml fassende Glaschen abgefüllt und gefriergetrocknet. Jedes Gläschen enthält mindestens 107 EID50 an Virus. Die Gläschen werden dicht verschlossen.The allantoic fluid is peptone to a final concentration offset by 5 s. In each case 0.5 rsl of the virus suspension is poured into 3 ml vials bottled and freeze-dried. Each vial contains at least 107 EID50 Virus. The jars are tightly closed.

Zur Verabfolgung des Impfstoffes wird der Inhalt der Gläschen mit 0,5 ml eines Verdünnungsmittels, wie Wasser oder physiologische Kochsalzlösung oder 5prozentige Zuckerlösung, versetzt und tropfenweise in die Nasenlöcher gegeben.The contents of the vial are used to administer the vaccine 0.5 ml of a diluent such as water or physiological saline or 5 percent sugar solution, added and added drop by drop into the nostrils.

Beispiel 3 Klinishe Versuche Dosierungseinheiten des gemäß Beispiel 2 hergestellten Impfstoffes mit einor Dosis von 107,3 EID50 an Virus werden mit 0,5 ml steriler 5prozentiger Zuckerlösung versetzt. An 15 ge sunde freiwillige Versuchspersonen mit einem Durchschnittsalter von 22 Jahren werden pro Nasenloch 5 Tropfen gegeben. Example 3 Clinical Trials Dosage Units of the Example 2 prepared vaccine with a dose of 107.3 EID50 virus are with 0.5 ml of sterile 5 percent sugar solution is added. On 15 healthy volunteer test subjects with an average age of 22 years, 5 drops are given per nostril.

7 Tage später werden 8 der 15 Versuchspersonen mit einer zweiten Dosis behandelt.7 days later, 8 of the 15 test subjects were given a second dose treated.

Sämtliche Versuchspersonen werden täglich auf Influenzasymptome untersucht. Blutproben werden vor sowie 2 und 3 Wochen nach der Impfung entnommen, um die Anzahl der Serokonversionen und das geometrische Mittel des Haemagglutinationshemmtiters (IlI-Titer) zu bestimmen. Die Ergebnisse der Versuche sind in den Tabellen II und III zusammengefaßt.All subjects are examined daily for symptoms of influenza. Blood samples are taken before and 2 and 3 weeks after vaccination to determine the number of seroconversions and the geometric mean of the hemagglutination inhibitor titer (IlI titer) to be determined. The results of the tests are in Tables II and III summarized.

Tabelle II Zahl der Impflinge Symptome (Dauer in Tagen) Reaktion dcr Konjunktiva 1 (3) entzüdeter Hals 1 (2) verstopfte Nase 6 (1) Rhinorrhea 1 (1) Tabelle III Zahl der Dosen Zahl der Serokon- geometrischer Mitversionon pro telwert des Zahl der Impflinge HI-Titers (*) 1: 1 12 / 15 37 2 8 / 8 ND (**) (*) Vorvakzinations-HI-Titer 20 (**) ND = nicht bestimmt Aus Tabelle II und III ist ersichtlich, daß der P/76/7-Influenzavirrusstamm fUr Menschen attenuiert ist und ein hohes Ausmaß an Serokonversion ind.uziert. Table II Number of vaccinees Symptoms (duration in days) Response conjunctiva 1 (3) inflamed throat 1 (2) nasal congestion 6 (1) rhinorrhea 1 (1) Table III Number of doses Number of serocon- geometric mitversionons per telwert of the number of vaccinated persons HI titer (*) 1: 1 12/15 37 2 8/8 ND (**) (*) Pre-vaccination HI titer 20 (**) ND = not determined From Tables II and III it can be seen that the P / 76/7 influenza virus strain is attenuated in humans and induces a high level of seroconversion.

Claims (5)

" Impfstoff aus attenuiertem Influenzavirus, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung bei der Bekämpfung der Influenza " Priorität: 18. 6. 1976, Belgien, Nr. 843 09@ Zusatz zu Patent ...... (Patentanmeldung P 24 45 819.3) P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Impfstoff aus attenuiertem lafluenzavirus zur intrantsalen Verabfolgung mit einem Gehalt an einen gegen Seruminhibitoren resistenten H3N2-Influenzavirusstamm nach Patent (Patentanmeldung P 24 45 819.3), d a du r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß der H3N2-Ifluenzavirusstamm der P/76/7-Virusstasmm ist."Attenuated influenza virus vaccine, process for its preparation and its use in the fight against influenza "Priority: June 18, 1976, Belgium, No. 843 09 @ addendum to patent ...... (patent application P 24 45 819.3) P a t e n t a n s p r u c h e 1. Vaccine from attenuated lafluenza virus for intrantsal use Administration containing a serum inhibitor-resistant H3N2 influenza virus strain according to patent (patent application P 24 45 819.3), d a du r c h g e k e n n -z e i c h Not that the H3N2 Ifluenza virus strain is the P / 76/7 virus strain. 2. Impfstoff nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens 107 EID50 des P/76/7-Virusstammes pro Dosierungseinheit.2. Vaccine according to claim 1, characterized by a content of at least 107 EID50 of the P / 76/7 virus strain per dosage unit. 3. Impfstoff nach Anspruch 1 und 2 in gefriergetrockneter Form und gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Stabilisator.3. Vaccine according to claim 1 and 2 in freeze-dried form and characterized by an additional content of a stabilizer. 4. Verfahren zur Herstellung des Impfstoffes nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den P/76/7-Virusstamm in der Allantoishöhle von Bruteiern vermehrt, das gebildete Viruvmaterial isoliert, gegebenenfalls mit einem Stabilisator versetzt und gegebenenfalls gefriertrocknet.4. A method for producing the vaccine according to claim 1 to 3, characterized in that the P / 76/7 virus strain in the allantoic cavity of Hatching eggs increased, the viral material formed isolated, if necessary with a Added stabilizer and optionally freeze-dried. 5. Verwendung des Impfstoffes gemäß Anspruch 1 bis 3 zur intranasalen Verabfolgung bei der Bekämpfung der Influenza.5. Use of the vaccine according to claim 1 to 3 for intranasal Use in the fight against influenza.
DE19772726837 1976-06-18 1977-06-14 Attenuated influenza vaccine contg. H3N2 strain - i.e. virus strain A/P/76/7 which is resistant to serum inhibitors Withdrawn DE2726837A1 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0122036A1 (en) * 1983-03-09 1984-10-17 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition for nasal administration

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