DE2721643A1 - Prepn. of N-aminoalkyl-2-alkoxy-5-sulphamoyl-benzamide derivs. - useful as pharmaceuticals - Google Patents

Prepn. of N-aminoalkyl-2-alkoxy-5-sulphamoyl-benzamide derivs. - useful as pharmaceuticals

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DE2721643A1 DE19772721643 DE2721643A DE2721643A1 DE 2721643 A1 DE2721643 A1 DE 2721643A1 DE 19772721643 DE19772721643 DE 19772721643 DE 2721643 A DE2721643 A DE 2721643A DE 2721643 A1 DE2721643 A1 DE 2721643A1
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Abstract

Prepn. of sulphamoylbenzamides of formula (I) is claimed: (where X is H or halogen; R is H or alkyl; R1-R3 are 1-4C alkyl or benzyl, or can be linked together or with R to form a ring; R4 is alkyl, alkenyl, aralkyl or alkoxyalkyl; R5 and R6 are H, alkyl or alkenyl, or together form a ring). The prepn. comprises (a) chlorosulphonating a salicylic acid ether (b) converting the product to the corresp. acid halide (III); (c) reacting (III) with a stoichiometric amt. of RNH-CH2-CHR1-NR2R3 to form and an amide hydrochloride (V); and (d) reacting (V) with R5R6NH. Cpds. (I) are useful as pharmaceuticals, e.g. N- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl -2-methoxy-5-sulphamoyl-benzam- ide (Ia) has psychotropic, spasmolytic and antiemetic activity. Intermediates (III) (which are stated to be new) are stable, easily purified crystalline cpds., giving high-purity prods. (I).

Description

Verfahren zur Herstellung von [N,N-Dialkylamino-alkyl] -2-Process for the preparation of [N, N-dialkylamino-alkyl] -2-

alkoxy-5-Julramoylbenzamiden " Die Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von [N,N-Dialkylamino-alkyl] -2-alkoxy-5-sulfonyl-benzamiden der allgemeinen Formel I worin X Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1, R2, R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Benzyl-Gruppe, die untereinander oder mit R ringgeschlossen sein können, R4 eine Alkyl- Alkenyl- Aralkyl- oder Alkoxy-alkyl-Gruppe.alkoxy-5-julramoylbenzamides "The invention relates to a new, chemically unique process for the preparation of [N, N-dialkylamino-alkyl] -2-alkoxy-5-sulfonylbenzamides of the general formula I. wherein X is hydrogen or halogen, R is hydrogen or an alkyl group, R1, R2, R3 is hydrogen, an alkyl or benzyl group, which can be ring-closed with one another or with R, R4 is an alkyl, alkenyl, aralkyl or alkoxy-alkyl group .

R5u. R6 Wasserstoff oder Alkylgruppen, die unterainander ringgeschlossen sein können, bedeuten. R5u. R6 is hydrogen or alkyl groups which are ring-closed among one another can be, mean.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen schließen auch Salze der Verbindung nach Formel I ein, z.B. Salze mit Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Alkalisalze, wenn R6 Wasserstoff bedeutet.The compounds prepared according to the invention also include salts of the compound according to formula I, e.g. salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid or alkali salts when R6 is hydrogen.

Es ist bekannt, daß ein spezieller Vertreter dieser Verbindungen, das N- [(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl)]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid der Formel II als ein ausgeseichnetes Psychotropicum, Spasmolyticum und Antiemezicum verwendet wird.It is known that a special representative of these compounds, the N- [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl)] - 2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide of the formula II is used as a balanced psychotropic, antispasmodic and antiemezic.

Es sind auch schon mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel I vorgeschlagen worden.There are already several methods of making the connection according to formula I have been proposed.

Dz Sulfamoylbenzoylchloride instabil Verbindungen oind (C. A. 42, 4976 h (1948), U. M. Rodinoro, E. V. Varorskaya, J. gen. Chem. (UDSSR) 18, 110 (1948), werden Schutzgruppen für den Sulfamoylrest eingesetzt (z.B. japanisches Patent 7 220 137 (ref. C. A. 77, 151 701 (1973)). Meist wird die Stufe des Säurechlorids zur Bildung des Amids umgangen.Dz sulfamoylbenzoylchloride unstable compounds oind (C. A. 42, 4976 h (1948), U. M. Rodinoro, E. V. Varorskaya, J. gen. Chem. (USSR) 18, 110 (1948), protective groups are used for the sulfamoyl radical (e.g. Japanese U.S. Patent 7,220,137 (ref. C.A. 77, 151,701 (1973)). Most often the level of the acid chloride bypassed to form the amide.

So werden gemischte Anhydride (DT-OS 2 327 192, FR-PS 2 162 562) Säureimidozolide (DT-OS 1 595 915) Säurepyrazolide (Span. 387 808) Phosphorazaverbindungen (FR-PS 2 111 372) Isothiocyanate (DT-OS 2 327 414) aktivierte Ester (DT-OS 1 595 915) und Isoxazole (Fr. M. 5.916) zur Herstellung der Verbindung der Formel I eingesetzt.Mixed anhydrides (DT-OS 2 327 192, FR-PS 2 162 562) are acid imidozolides (DT-OS 1 595 915) Acid pyrazolides (Span. 387 808) Phosphoraza compounds (FR-PS 2,111,372) isothiocyanates (DT-OS 2,327,414) activated esters (DT-OS 1,595,915) and Isoxazole (Fr. M. 5.916) used to prepare the compound of the formula I.

Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein besseres chemisches Verfahr n zur Herstellung von Sulfamoylbenzamiden zur Verfügung zu stellen, das in einfacherer Weise und billiger durchgeführt werden kann und dessen Zwischenprodukte leicht gereinigt werden können, so daß Arzneimittel hoher Qualität erhalten werden.The object of this invention is to provide a better chemical process to make available for the production of sulfamoylbenzamides, in simpler Wise and cheaper can be carried out and its intermediates easily purified so that high quality drugs can be obtained.

Erfindungsgemäß wird eine verätherte Salicylsäure der allgemeinen Formel IV wobei R4 und X die oben genannte Bedeutung haben, in sehr guter Ausbeute nach bekannter Methode zu einem Produkt der allgemeinen Formel V chlorsulfoniert wobei X und R4 die oben genannte Bedeutung haben. Dies Verbindungen können aus aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B.According to the invention, an etherified salicylic acid of the general formula IV where R4 and X have the abovementioned meaning, chlorosulfonated in very good yield by a known method to give a product of the general formula V where X and R4 have the meaning given above. These compounds can be prepared from aprotic solvents, such as. B.

Toluol oder Xthylenchlorid, umkristallisiert werden.Toluene or ethylene chloride, are recrystallized.

Mit den Ublichen Reagenzien (SOCL2, PCl5, COCl2, PC13 und Oxalylchlorid) können aus den Verbindungen der Formel V die 5-Chlorsulfonylbenzoylchloride der allgemeinen Formel VII erhalten werden, worin X und 4 die oben genannten Bedeutungen besitzen.With the usual reagents (SOCL2, PCl5, COCl2, PC13 and oxalyl chloride) the 5-chlorosulfonylbenzoyl chlorides of the general formula VII can be obtained from the compounds of the formula V, wherein X and 4 have the meanings given above.

Diese noch nicht beschriebenen 2-Alkoxy-5-chlorsulfonylbenzoylchloride stellen stabile und gut zu reinigende kr*stalline Verbindungen dar.These not yet described 2-alkoxy-5-chlorosulfonylbenzoyl chlorides represent stable and easy-to-clean crystalline compounds.

Im weiteren Verfahrensschritt wurde bei der Umsetzung der Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Aromaten, Essigester, Aceton, Eisessig oder Dimethylformamid, mit molaren Mengen eines Diamins der allgemeinen Formel VIII worin R, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, z. B. N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, überraschend gefunden, daß nur das Carbonslurechlorid reagiert, wobei man ein Hydrochlorid der allgemeinen Formel IX erhält, das in Abhängigkeit von dem Diamin nach der Formel VIII und von dem jeweiligen Lösungsmittel entweder ausfällt oder in Lösung bleibt, woraus es durch Zusatz von unpolaren Lösungsmitteln gefällt werden kann.In the further process step, in the reaction of the compound of the formula VII in an inert solvent, such as a chlorinated hydrocarbon or an aromatic, ethyl acetate, acetone, glacial acetic acid or dimethylformamide, with molar amounts of a diamine of the general formula VIII wherein R, R1, R2 and R3 have the meanings given above, e.g. B. N-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidine, surprisingly found that only the carboxylic acid chloride reacts, giving a hydrochloride of the general formula IX, which, depending on the diamine of the formula VIII and on the respective solvent, either precipitates or remains in solution, from which it can be precipitated by adding non-polar solvents.

Die Verbindungen der Formel IX sind kristallin oder polig und bis ca. 1500 stabil. Aus den Hydrochloriden lassen sich die zugehörigen Basen darstellen, wenn man die Chloroformlösung von IX mit Sodalösung schüttelt.The compounds of the formula IX are crystalline or polar and up to approx. 1500 stable. The associated bases can be prepared from the hydrochlorides, when the chloroform solution of IX is shaken with soda solution.

Daß bei Chlorsultonylbenzoylchloriden bei der Umsetzung itt aliphatischen Aminen überraschenderweipe nur das Carbonylchlorid nur Reaktion gebracht werden kann, steht im Gegensatz zu den bisher bekannten Literaturangaben. So konnten D. A.That with Chlorsultonylbenzoylchloriden in the implementation itt aliphatic Surprisingly, amines only react with the carbonyl chloride can, is in contrast to the previously known literature. So D. A.

1669 Tagiew egal. (lzv. Akad. Nauk SSSR. Ser. Khim 1969, C. A. 72 11741 e (1970) bei der Umsetzung von p-Chlorsulfonylbenzoylchlorid mit stark basischen Aminen nur die gleichzeitige Umsetzung beider Säurechloride beobachten. Ähnliche Ergebnisse wurden sit dem -m-Chlorsulfonylbenzoylchlorid erzielt, R. Delay et al. Bull. Soc. Chim. 12 954 (1945) C. A. 40 50331 (1946). 1669 Tagiew doesn't matter. (lzv. Akad. Nauk SSSR. Ser. Khim 1969, C.A. 72 11741 e (1970) in the reaction of p-chlorosulfonylbenzoyl chloride with strongly basic Amines only the simultaneous implementation observe both acid chlorides. Similar results were obtained with -m-chlorosulfonylbenzoyl chloride, R. Delay et al. Bull. Soc. Chim. 12 954 (1945) C.A. 40 50331 (1946).

Nur mit den um einige pK-Einheiten schwächer basischen Anilinen war bisher eine abgestufte Reaktivität zu beobachten (B.A. Tagiew et al. und V. Petror, Brit. PS 921 520).Only with the anilines, which were a few pK units weaker basic a graded reactivity has been observed so far (B.A. Tagiew et al. and V. Petror, Brit. PS 921 520).

Der letzte Verfahrensrchritt betrifft die Aminolyse der Chlorsulfonylgruppe in der Verbindung nach Formel IX mit einem Amin der Formel X R5 - NH - R6 X wobei R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen haben. Die umsetzung von IX mit X kann ohne Lösungsmittel, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, oder einem flüssigen Säureazid, wie Dimethylformamid, oder mit einer Wasser-Lösungsmittelemulsion, wie Chloroform, Toluol, in oder in Abwesenheit eines Säureflngers wie Soda, bei O - 700 erfolgen.The last step in the process involves aminolysis of the chlorosulfonyl group in the compound of formula IX with an amine of formula X R5 - NH - R6 X where R5 and R6 have the meanings given above. The implementation of IX with X can without a solvent, in a polar solvent such as water, alcohol, or a liquid acid azide, such as dimethylformamide, or with a water-solvent emulsion, such as chloroform, toluene, in or in the absence of an acid binder such as soda O - 700.

Der besondere Vorteil des erfindungsgemäß dargelegten Verfahrens besteht darin, daß die Reaktionsschritte 4 und 5 hintereinander, gegebenenfalls auch ohne Isolierung der Zwischenverbindung IX, geführt werden können. Überraschenderweise werden die besten Ausbeuten an Verbindungen der Formel I erhalten, wenn in einem wasserunlöslichen Lösungsmittel nach dem Eintopfverfahren gearbeitet wird und die Aminolyse der Chlorsulfonylgruppe ia wäßriger Emulsion erfolgt.The particular advantage of the method presented according to the invention consists in that the reaction steps 4 and 5 one after the other, optionally also without Isolation of the interconnection IX, can be performed. Surprisingly the best yields of compounds of formula I are obtained when in one water-insoluble solvent is worked according to the one-pot process and the Aminolysis of the chlorosulfonyl group generally takes place in an aqueous emulsion.

Das erfindungsgemäße Verfahren umgeht die wegen der Hydrolyseempfindlichkeit der Chlorsulfonylgruppe auftretenden Schwierigkeiten bei einer nachträglichen Chlorsulfonierung von Molekülen mit basischen Funktionen, die in verdünnten Säuren löslich sind, wie sie bei dem Verfahren nach DT-OS 2 331 959 auftreten.The process according to the invention bypasses those due to the sensitivity to hydrolysis of the chlorosulfonyl group occurring difficulties in a subsequent chlorosulfonation of molecules with basic functions that are soluble in dilute acids, such as they occur in the procedure according to DT-OS 2,331,959.

Das hohe Raum-Zeit-Ausbeuten liefernde erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei neben den bereits bekannten Benzamiden der allgemeinen Formel I (DT-OS 2 327 192, 1 595 915) und speziell der Formel II die in den Beispielen neu beschriebenen Verbindungen den weiten Anwendungsbereich dieser Erfindung veranschaulichen.The process according to the invention which produces high space-time yields is explained with reference to the following examples, in addition to the already known Benzamides of the general formula I (DT-OS 2,327,192, 1,595,915) and especially the Formula II the compounds newly described in the examples have a wide range of applications to illustrate this invention.

Beispiele Verfahrenschritt 1 Beispiel 1 Herstellung von o-Anissäure gemäß der Formel IV 780 g o-Chlorbenzoesäure und 5 g Kupfer werden in 3 l absoluten Methanol unter Rückfluß gekocht, während ständig ein Strom von Dimethylamin in die Gasphase geleitet wird. Nach 10 h gibt man weitere 5 g Kupferpulver zu und leitet so lange Dimethylamin ein, bis k.in Gas mehr aufgenommen wird. Dann gibt san 10 g Natrumsulfid in 50 ml Wasser zu und saugt ab. Zu dereingeengten Lösung gibt man anschließed Salzsäure, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser unter Zugabe von Natriumacetat-Eisessig um.Examples Process step 1 Example 1 Production of o-anisic acid according to formula IV 780 g of o-chlorobenzoic acid and 5 g of copper are in 3 l absolute Refluxed methanol while constantly flowing a stream of Dimethylamine is passed into the gas phase. After 10 h, a further 5 g of copper powder are added and introduces dimethylamine until no more gas is absorbed. Then there san 10 g of sodium sulfide in 50 ml of water and sucks off. To the restricted solution then hydrochloric acid is added, the precipitate is filtered off with suction and crystallizes out Water with the addition of sodium acetate-glacial acetic acid.

Ausbeute: 603 g = 79 % d. Th.Yield: 603 g = 79% of theory. Th.

Schmp.: 99° Beispiel 2 Herstellung von 4-Chlor-2-methoxy-benzoesäure gemäß Formel IV 477 g 2,4-Dichlorbenzoesäure und 2,5 g Kupfer werden in 1,5 l absoluten Methanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet, Nach Fällung der Kupfersalze wird die Säure aus viel Wasser mit Ameisensäure gefällt.Melting point: 99 ° Example 2 Preparation of 4-chloro-2-methoxy-benzoic acid according to formula IV 477 g of 2,4-dichlorobenzoic acid and 2.5 g of copper are in 1.5 l absolute Methanol is reacted and worked up analogously to Example 1, after precipitation of the copper salts the acid is precipitated from a lot of water with formic acid.

Ausbeute: 233 g - 50 P d. Th.Yield: 233 g - 50 P d. Th.

Schmp.: 146 - 7° (i-Propanol) IE (KBr) 1680, 1248, 778, 689.M.p .: 146-7 ° (i-propanol) IE (KBr) 1680, 1248, 778, 689.

Beispiel 3 Herstellung von 2-Allyloxy-1-chlorbenzoesäure gemäß Formel IV 19, 1 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 18 g Allylalkohol, 22 g Morpholin und 0,5 g Kupfer werden 8 b unter Rückfluß gekocht. Man löst in 200 ml Wasser, fällt das Schwermetall mit Natriumsulfid, gibt 30 g Aktivkohle zu und saugt ab. Man säuert mit Ameisensäure an, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um.Example 3 Preparation of 2-allyloxy-1-chlorobenzoic acid according to the formula IV 19, 1 g of 2,4-dichlorobenzoic acid, 18 g of allyl alcohol, 22 g of morpholine and 0.5 g of copper are refluxed for 8 b. Dissolve in 200 ml of water, the heavy metal falls with sodium sulfide, add 30 g of activated charcoal and suction off. It is acidified with formic acid at, sucks off and recrystallizes from ethanol.

Ausbeute: 10,6 g = 50 % d. Th, Schmp.: 87 - 890C Äquivalentgewicht: Ber. 212,7, gef. 208 IR: 30230, 3025, 1695, 1666, 1261, 1249.Yield: 10.6 g = 50% of theory. Th, m.p .: 87 - 890C equivalent weight: Ber. 212.7, found. 208 IR: 30230, 3025, 1695, 1666, 1261, 1249.

Beispiel 4 Herstellung von 2-Benzyloxy-4-chlorbenzoesäure gemäß Formel IV 19,1 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 50 ml Benzylalkohol, 22 g Morpholin und 0,5 g Kupfer werden analog Beispiel 3 umgesetzt.Example 4 Preparation of 2-benzyloxy-4-chlorobenzoic acid according to the formula IV 19.1 g of 2,4-dichlorobenzoic acid, 50 ml of benzyl alcohol, 22 g of morpholine and 0.5 g Copper are implemented as in Example 3.

Den überschüssigen Benzylalkohol vertreibt man mit Wasserdampf.The excess benzyl alcohol is driven off with steam.

Man säuert mit Salzsäure an, saugt ab und kristallisiert aus Toluol um.It is acidified with hydrochloric acid, filtered off with suction and crystallized from toluene around.

Ausbeute: 12 g r 46 % d. Th.Yield: 12 g r 46% of theory Th.

Schmp.: 120° Äquivalentgewicht: B r. 262,8, gef. 257 IR (KBr) 3075, 2940, 2800, 2578, 1666, 1248, 842, 791, 772, 738, 697.M.p .: 120 ° equivalent weight: B r. 262.8, found. 257 IR (KBr) 3075, 2940, 2800, 2578, 1666, 1248, 842, 791, 772, 738, 697.

Beispiel 5 Herstellung von 4-Chlor-2-(2-methoxyäthoxy)benzoesäure gemäß Formel IV Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 1 bei 100° Reaktionstemperatur aus 38 g 2,4-Dichlorbenzoesäure und 1 g Kupfer in 200 ml Äthylenglycolmonomethyläther. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt nach bekannten Methoden. Example 5 Preparation of 4-chloro-2- (2-methoxyethoxy) benzoic acid according to formula IV The preparation takes place according to Example 1 at 100 ° reaction temperature from 38 g of 2,4-dichlorobenzoic acid and 1 g of copper in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether. The reaction solution is worked up by known methods.

Ausbeute: 24 g r 52 % a. Th.Yield: 24 g r 52% a. Th.

Schmp.: 90° (Wasser) Äquivalentgewicht: Ber. 2307, gef. 221 IR (KBr) 3444, 3275, 3112, 3090, 3050, 2990, 2928, 2930, 2890, 2818, 1920, 1735, 1725, 1240, 1228, 1195.Melting point: 90 ° (water) Equivalent weight: Ber. 2307, found. 221 IR (KBr) 3444, 3275, 3112, 3090, 3050, 2990, 2928, 2930, 2890, 2818, 1920, 1735, 1725, 1240, 1228, 1195.

Verfahrensschritt 2 Beispiel 6 Herstellung von 5-Chlorsulfonyl-2-methoxy-benzoesäure gemäß Formel V Zu 903 ml. Chlorsulfonsäure gibt man bei maximal 30° 867 g o-Anissäure in kleinen Portionen unter gutem Rührem zu. Dann erwärmt man auf dem Wasserbad auf 50 - 60°, hält 30 min. bei dieser Temperatur, gibt anschließend 515 ml Thionylchlorid langsam zu, zur Beundigung hält man noch 2 h bie 60°. Die auf 40° abgehühlte Reaktionslösung gießt man langsam auf Eiswasser (in Portionen zusetzen). Man rührt anschließend 30 min. bei .5 bis 0° a, saugt ab und wäscht mit 20 1 Eiswasser neutral.Process step 2 Example 6 Preparation of 5-chlorosulfonyl-2-methoxy-benzoic acid according to formula V To 903 ml. of chlorosulphonic acid are added 867 g of o-anisic acid at a maximum of 30.degree in small portions while stirring well. Then warm up on the water bath 50-60 °, held at this temperature for 30 minutes, then added 515 ml of thionyl chloride slowly closed, to finish it is held at 60 ° for another 2 hours. The reaction solution cooled to 40 ° is slowly poured onto ice water (add in portions). Then stir 30 min. At .5 to 0 ° a, filtered off with suction and washed neutral with 20 l of ice water.

Ansbeute: 1,414 kg = 5,66 Mol = 98 % d. Th.Yield: 1.414 kg = 5.66 mol = 98% of theory. Th.

Schmp.: 140-5° Eine Probe kann man aus Toluol umkristallisieren.Melting point: 140-5 ° A sample can be recrystallized from toluene.

Schmp.: 147-8°, zur weiteren Umsetzung kann das Rohprodukt eingesetzt werden.Melting point: 147-8 °, the crude product can be used for further conversion will.

IR (KBr) 3095, 3015, 2950, 2895, 2630, 1710, 1675, 1375, 1248, 1180.IR (KBr) 3095, 3015, 2950, 2895, 2630, 1710, 1675, 1375, 1248, 1180.

Beispiel 7 Herstellung von 4-Chlor-5-Chlorsulfonyl-2-methoxy-benzoesäure gemäß Formel V 233 g 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure werden analog Beispiel 6 mit 198 ml Chlorsulfonsäure und mit 113 ml Thionylchlorid behandelt. Die Anfarbeitung erfolgt analog.Example 7 Preparation of 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-methoxy-benzoic acid according to formula V 233 g of 4-chloro-2-methoxybenzoic acid are analogous Example 6 treated with 198 ml of chlorosulfonic acid and 113 ml of thionyl chloride. The processing is carried out in the same way.

Ausbeute: 267 g = 75 % d. Th. Yield: 267 g = 75% of theory. Th.

Schmp. 168 (roh), 188° (Prismen aus Toluol) IR (KBr) 1680, 1385, 1178, 627. M.p. 168 (raw), 188 ° (prisms made of toluene) IR (KBr) 1680, 1385, 1178, 627.

Verfahrensschritt 3 Beispiel 8 Darstellung von 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoylchlorid gemäß vn 501 g 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoesäure (Fp. 148°C) werden in 0,6 l Trichloräthylen und 2 ml Dimethylformamid bei 60° C unter Rühren mit 161 ml Thionylchlorid versetzt. Man kocht unter Rückfluß, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend küblt man auf -10° C, saugt ab und wäscht mit Petroläther nach. Process step 3 Example 8 Preparation of 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoyl chloride according to vn 501 g of 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid (melting point 148 ° C.) are dissolved in 0.6 l Trichlorethylene and 2 ml of dimethylformamide at 60 ° C with stirring with 161 ml of thionyl chloride offset. The mixture is refluxed until the evolution of gas has ceased. Afterward it is cooled to -10 ° C, filtered off with suction and washed with petroleum ether.

Ausbeute: 443 g = 82,3 % d. Th.Yield: 443 g = 82.3% of theory. Th.

Fp.: 58,3 - 59,6°C IR (CCl4) 3080, 3028, 2945, 2850, 1778, 1390, 1290, 1195, 1020.M.p .: 58.3 - 59.6 ° C IR (CCl4) 3080, 3028, 2945, 2850, 1778, 1390, 1290, 1195, 1020.

Beispiel 9 Darstellung von 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-2-methoxy-benzoylchlorid gemäß Formel VII (X = Cl, R4 = CH3): Analog Beispiel 8 erhält man aus 217 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl -2-methoxybenzoesäure (Fp. 186,2- 187,1°C) 77 % des entsprechenden Säurechlorids vom Fp. 97,1 - 99,1°. Example 9 Preparation of 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-methoxy-benzoyl chloride According to formula VII (X = Cl, R4 = CH3): Analogously to Example 8, 217 g of 4-chloro-5-chlorosulfonyl are obtained -2-methoxybenzoic acid (m.p. 186.2-187.1 ° C) 77% of the corresponding Acid chloride of m.p. 97.1-99.1 °.

IR (CCl4) 3110, 3024, 2980, 2946, 2853, 1772, 1396, 1278, 1195, 1030.IR (CCl4) 3110, 3024, 2980, 2946, 2853, 1772, 1396, 1278, 1195, 1030.

Verfahrensschritt 4 Beispiel 10 Herstellung von N-Diäthylamino-äthyl-5-chlorsulfonyl-2-methoxybenzamid gemäß Formel IX: 40,5 g 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoylchlorid werden in 150 ml Essigester abs. gelöst. Bei maximal + 10° gibt man 17,4 g N, N-Diäthyläthylendiamin in 50 ml abs. Essigester tropfenweise zu.Process step 4 Example 10 Preparation of N-diethylamino-ethyl-5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzamide according to formula IX: 40.5 g of 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoyl chloride are dissolved in 150 ml Ethyl acetate abs. solved. At a maximum of + 10 °, 17.4 g of N, N-diethylethylenediamine are added in 50 ml abs. Add ethyl acetate drop by drop.

Man rührt 1 h bei RT und saugt ab.The mixture is stirred at RT for 1 h and filtered off with suction.

Ausbeute: 48,3 g = 83 % d. Th.Yield: 48.3 g = 83% of theory. Th.

Schmp.: 116 - 1210 Zers.M.p .: 116-1210 dec.

IR (KBr) 3385, 3065, 2930, 2600, 2460, 1642, 1372, 1178, 1009.IR (KBr) 3385, 3065, 2930, 2600, 2460, 1642, 1372, 1178, 1009.

Beispiel 11 Darstellung von N(2,N-Morpholinoäthyl)-5 chlorsulfonyl-2-methoxybenzamid: Analog Beispiel 10 erhält man aus 40,5 g 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoylchlorid in 100 ml Chloroform mit 2 Aminoäthylmorpholin 19,5 g in 75 ml Chloroform 55 g oben genannter Ver-Fp.: 190,9 - 193,6° IR (KBr) 3365, 2955, 2545, 2450, 1650, 1470, 1287, 1178, 1110.Example 11 Preparation of N (2, N-Morpholinoäthyl) -5 chlorosulfonyl-2-methoxybenzamide: Analogously to Example 10, 40.5 g of 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoyl chloride are obtained in 100 ml of chloroform with 2 aminoethylmorpholine 19.5 g in 75 ml of chloroform 55 g above named Ver-Fp .: 190.9 - 193.6 ° IR (KBr) 3365, 2955, 2545, 2450, 1650, 1470, 1287, 1178, 1110.

Mit wäßriger Sodalösung erhält man die Base.The base is obtained with aqueous soda solution.

Fp.: 122,9 - 123,90 IR (KBr) 3387, 2962, 2919, 2860, 2821, 1642, 1372, 1289, 1175, 1111.Mp .: 122.9-123.90 IR (KBr) 3387, 2962, 2919, 2860, 2821, 1642, 1372, 1289, 1175, 1111.

Beispiel 12 Darstellung von N(2,N-Morpholinoäthyl)-4 chlor-5-chlorsulfonyl-2-methoxybenzamid: Analog Beispiel 10 erhält man aus 46 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-2-methoxybenzoyl-chlorid in 100 ml Chloroform und 19,5 g 2-Aminoäthylmorpholin 58 g oben genannter Verbingung nach Zusatz von 100 ml Tetrachlorkohlenstoff.Example 12 Preparation of N (2, N-Morpholinoäthyl) -4 chloro-5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzamide: Analogously to Example 10, 46 g of 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoyl chloride are obtained in 100 ml of chloroform and 19.5 g of 2-aminoethylmorpholine 58 g of the abovementioned compound after adding 100 ml of carbon tetrachloride.

Fp.: 175,0 - 175,5° IR (KBr) 3350, 2942, 2550, 2450, 1655, 1382, 1260, 1180, 1150.Mp .: 175.0-175.5 ° IR (KBr) 3350, 2942, 2550, 2450, 1655, 1382, 1260, 1180, 1150.

Base: Fp. 72 - 96°C Zers.Base: m.p. 72-96 ° C dec.

IR (KBr) 3390, 3110, 2960, 2855, 2817, 1655, 1367, 1261, 1181, 1025, Verfahrensschritt 5 Beispiel 13 Darstellung von N(2,N-Morpholinoäthyl)4-chlor-2-methoxy-3-sulfonylbenzamid: 58 g der Verbindung aus Beispiel 12 werden bei 20°C in 100 ml 20 % Ammoniak eingetragen. Man rührt 30 min. bei 20°, erwärmt auf 50°C und saugt nach dem Abkühlen ab. Man kristallisiert aus Äthanol/Wasser um.IR (KBr) 3390, 3110, 2960, 2855, 2817, 1655, 1367, 1261, 1181, 1025, Process step 5 Example 13 Preparation of N (2, N-morpholinoethyl) 4-chloro-2-methoxy-3-sulfonylbenzamide: 58 g of the compound from Example 12 are introduced into 100 ml of 20% ammonia at 20 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes at 20 °, heated to 50 ° C. and, after cooling, filtered off with suction. Man recrystallizes from ethanol / water.

Ausbeute: 48 g Fp.: 203,3 - 205,7°C IR (KBr) 3410, 3365, 3105, 3042, 2960, 2830, 1633, 1330, 1254, 1171, 1025.Yield: 48 g. Mp .: 203.3-205.7 ° C IR (KBr) 3410, 3365, 3105, 3042, 2960, 2830, 1633, 1330, 1254, 1171, 1025.

Kombination der Verfahrensschritte 4 und 5 Beispiel 14 Darstellung von N[(1-Äthoxy-2 pyrrolidinyl)methyl] - 2methoxy-5-sulfonylbenzamid gemäß Formel II: Zu 40,5 g 5-Chlorsulfonyl-2-methoxy-benzoylchlorid in 100 ml Chloroform tropft man bei maximal 10°C 19,5 g N-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin. Diese Lösung gibt man unter Rühren bei maximal 25°C zu 50 ml kons. Ammoniak und 50 ml Wasser, kocht 20 min.Combination of process steps 4 and 5 Example 14 Representation of N [(1-ethoxy-2 pyrrolidinyl) methyl] -2methoxy-5-sulfonylbenzamide according to formula II: Added dropwise to 40.5 g of 5-chlorosulfonyl-2-methoxy-benzoyl chloride in 100 ml of chloroform one at a maximum of 10 ° C 19.5 g of N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine. This solution is given with stirring at a maximum of 25 ° C to 50 ml of cons. ammonia and 50 ml of water, boils 20 min.

unter Rückfluß, kühlt auf 20°C und saugt ab. Dem Niederschlag kocht man mit 100 ml i-Prepanol aus.under reflux, cools to 20 ° C and sucks off. The precipitate is boiling one out with 100 ml of i-Prepanol.

Ausbeute: 47,6 g = 93 % d. Th.Yield: 47.6 g = 93% of theory. Th.

Fp.: 177,9 - 179,4°C IR 3375, 3280, 3118, 3020, 2973, 2948, 2877, 2810, 1622, 1591, 1554, 1488, 1341, 1188, 1174.Mp .: 177.9-179.4 ° C IR 3375, 3280, 3118, 3020, 2973, 2948, 2877, 2810, 1622, 1591, 1554, 1488, 1341, 1188, 1174.

Kristallisiert man aus word. Salzsäure um, erhält man das Hydrochlorid.One crystallizes from word. Hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained.

Schmp.: 233-6° Beispiele 15 bis 22 Herstellung weiterer Verbindungen gemäß Formel I rbrr I#supn4laltfpl . luakut Gqhpl), 15. , ooM%1<Oli)2 Onlorofori 91 , r r Chloroiorr 91 Itrthurol Vasser 2:1 16. |E - M 9°2 < coX5-CH2CE t )2 L,.erie 58 % XS76° 1 I Wur OC&2 1:1 (ung11tttel nach 8chritt 4 abziehen) 17. COMIc1j2 igester 71 , 210.10 CIi thTloello- 1 ve :IIts"r :1 18. Ws S°2 < OaCH-CK Chloroform 90 96 Chlorofor ocii, solve 19. B1sD2 OOMI1C2CH2 culorosors 86 f J126e Ithanol CL 00113 ätsasr 20. aO2 1 ooargca, IN Chloroform 90,' 1980 00113 W-ser 3:1 21. OOBH%CH 2)6 Chloroform s w$oaii, Ithanol 0w v 8Q2 7 oa - 2 4 |ChLorofore 67 ffi 1 v Meg 2 Beispiele 23 bis 25 Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I ohne Isolierung der Zwischenstufe gemäß Formel IX Zu 0,1 Mol 2-Alkoxy-5-chlorsulfonylbenzoylchlorid gemäß Formel VII in 100 ml Chloroform tropft man bei maximal 10° 0,1 Mol des Amins gemäß Formel VIII zu, rührt 30 min. bei 10°C und gibt dann mindestens 0,2 Mol des Amins gemäß Formel X zu und 0,1 Mol Sodalösung. Nach 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur erwärmt man 30 min. auf 50°, trannt die organische Phase ab, zieht das Lösungsmittel ab und kristallisiert um. in PrlB cawl VCI 8aip RLPOLB'1 X Iubeute SchPY ILI-CW2P PII <yi 24. J(C2a5)2 ty1- 1O4 WaJaor Amin gemäß Formel VII Amin gem. Formel X Ausbeute Schmp. 25. H2N-CH2-CH2-N(C2H5)2 Piperidin 78 % 71° i-Propanol 70 % Wasser Melting point: 233-6 °. Examples 15 to 22 Preparation of further compounds according to formula I. rbrr I # supn4laltfpl. luakut Gqhpl), 15., ooM% 1 <Oli) 2 Onlorofori 91, rr Chloroiorr 91 Itrthurol Vasser 2: 1 16. | E - M 9 ° 2 <coX5-CH2CE t) 2 L, .erie 58% XS76 ° 1 I. Was OC & 2 1: 1 (not after step 4 pull off) 17th COMIc1j2 igester 71, 210.10 CIi thTloello- 1 ve: IIts "r :1 18th Ws S ° 2 <OaCH-CK Chloroform 90 96 Chlorofor ocii, solve 19th B1sD2 OOMI1C2CH2 culorosors 86 f J126e Ethanol CL 00113 ätsasr 20th aO2 1 ooargca, IN Chloroform 90, '1980 00113 W-ser 3: 1 21. OOBH% CH 2) 6 chloroform s w $ oaii, itethanol 0w v 8Q2 7 oa - 2 4 | ChLorofore 67 ffi 1 v Meg 2 EXAMPLES 23 to 25 Preparation of further compounds of the formula I without isolation of the intermediate of the formula IX 0.1 mol of the amine of the formula is added dropwise to 0.1 mol of 2-alkoxy-5-chlorosulfonylbenzoyl chloride of the formula VII in 100 ml of chloroform at a maximum of 10.degree VIII, stir for 30 minutes at 10 ° C. and then add at least 0.2 mol of the amine according to formula X and 0.1 mol of soda solution. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is heated to 50 ° for 30 minutes, the organic phase is drained, the solvent is drawn off and recrystallized. in PrlB cawl VCI 8aip RLPOLB'1 X Iubeute SchPY ILI-CW2P PII <yi 24. J (C2a5) 2 ty1-1O4 WaJaor Amine according to formula VII Amine according to formula X Yield m.p. 25th H2N-CH2-CH2-N (C2H5) 2 piperidine 78% 71 ° i-propanol 70% water

Claims (3)

Verfahren zur Herstellung von [N,N-Dialkylamino-alkyl]-2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden der allgemeinen Formel I und deren Salze worin X Wasserstoff oder Halogen mit nicht mehr als 4 C-Atomen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1, R2, R3 je eine Alkyl- oder Benzylgruppe, die unter einander oder je mit R ringgeschlossen sein können, wobei die Alkylgruppe nicht mehr al je 4 C-Atome enthalten, R4 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Alkoxy kylgruppe, R5u. R6 Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylgruppen, die untereinander ringgeschlossen sein können, bedeuten, dadurch g e k e n n s C i c h n e t , daß man eine substituierte verätherte Salicylsäure der allgemeinen Formel IV worin X Wasserstoff oder Halogen und R4 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeuten, chlorsulfoniert, und das nach bekannten Verfahren hergestellte Säurehalogenid der Formel VII worin X und R4 die oben genannte.'Bedeutung haben, mit einer stöchiometrischen Menge eines Amins der Formel VIII worin R, R1, R2 und R3 die obere genannte Bedeutung haben, zu einem Hydrochlorid der allgemeinen Formel IX und dann mit einem Amin der Formel X worin R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.Process for the preparation of [N, N-dialkylamino-alkyl] -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamides of the general formula I and their salts wherein X is hydrogen or halogen with not more than 4 carbon atoms, R is hydrogen or an alkyl group, R1, R2, R3 are each an alkyl or benzyl group which can be ring-closed with each other or with R, the alkyl group not being more al each Contain 4 carbon atoms, R4 an alkyl, alkenyl, aralkyl or alkoxy kylgruppe, R5u. R6 denotes hydrogen, alkyl or alkenyl groups, which can be ring-closed with one another, characterized in that a substituted, etherified salicylic acid of the general formula IV where X is hydrogen or halogen and R4 is an alkyl, alkenyl, aralkyl or alkoxyalkyl group, chlorosulfonated, and the acid halide of the formula VII prepared by known processes wherein X and R4 have the meaning given above, with a stoichiometric amount of an amine of the formula VIII in which R, R1, R2 and R3 have the meaning given above, to a hydrochloride of the general formula IX and then with an amine of Formula X in which R5 and R6 have the abovementioned meaning. 2.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Chlorsulfonylaroylchlorids der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel zuerst mit stöchiometrischen Mengen des Amins der Formel VIII und dann mit dem Amin der Formel X ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IX, gegebenenfalls in Gegenwart einer Sodalösung, vornimmt. 2.Verfahren according to claim 1, characterized in that the Implementation of the chlorosulfonylaroyl chloride of the formula VII in an inert solvent first with stoichiometric amounts of the amine of the formula VIII and then with the amine of the formula X without isolation of the intermediate of the formula IX, if appropriate in the presence of a soda solution. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wasserunlöslichen Lösungsmittel nach dem Eintopfverfahren und die Aminolyse der Chlorsulfonylgruppe in wässriger Emulsion erfolgt.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the Implementation in a water-insoluble solvent by the one-pot process and the aminolysis of the chlorosulfonyl group takes place in an aqueous emulsion.
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