DE2717475A1 - Peptide complexes derived from DNA-contg. organisms - with specific antigenic properties - Google Patents

Peptide complexes derived from DNA-contg. organisms - with specific antigenic properties

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DE2717475A1 DE19772717475 DE2717475A DE2717475A1 DE 2717475 A1 DE2717475 A1 DE 2717475A1 DE 19772717475 DE19772717475 DE 19772717475 DE 2717475 A DE2717475 A DE 2717475A DE 2717475 A1 DE2717475 A1 DE 2717475A1
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Abstract

New peptide complexes (I) derived from DNA-contg. organisms have the following characteristics: (a) mol. wt. 5000; (b) they form an RNA cpd. having an av. mol. wt. of 900-20,000 and giving a single well-defined bond on gel. electrophoresis and acetate-foil electrophoresis; (c) they are pref. of intracellular origin; (d) they contain Ca; (e) they give a pptn. reaction with Tb3+; (f) they are highly water-soluble; (g) they have an av. aspartic and glutamic acid content of ca. 30 mole %, based on total amino acids; (h) the molar ratio of aspartic and glutamic acid to lysine and arginine is >1; (i) their amino acid compsn. is specific to their origin; (j) they exhibit antigenic activity; (k) they promote resistance to infection. Complexes (I) can be used to induce specific antibody prodn., to detect the presence of specific antibodies or delayed immunity states, to increase resistance to infection, and to transfer specific delayed immunity from one patient to another. The prodn. of (I) involves chromatography on DEAE cellulose.

Description

Peptidkomplex mit resistemsteigereder Wirkung gegen eine In-Peptide complex with a resistance-increasing effect against an

fektion mit. Berdetella pertussis Woimen Saine Verwendung zu Impfstoffzubereitungen und diagnosrischen Zwecken.fection with. Berdetella pertussis Woimen Saine use in vaccine preparations and diagnostic purposes.

Es ist bekannt, eine resistenzsteigerude Wirkung gegen eine Bordetella portusis-Infecktion dedurch zu erreichen, daß man abgetötete Bordetella pertussis Keine injiziert (1). Baptandteile von Bordetella pertussis Weimen erbtachtion hisber keine austraichende Resisitenzsteigerung.It is known to have a resistance-increasing effect against a Bordetella portusis infection by killing Bordetella pertussis None injected (1). Baptand parts of Bordetella pertussis Weimen inheritance hisber no sufficient increase in resistance.

Pertussis ist, gegesem am Letalität und Komlikatioonen, bis hente eine der gefphelichsten Infecktionskrankheiten des Kindesalters. Besonders gefährdet sind Kinder in dem erstea sechs bis acht Lebensmonsten. Die Impfung mit gemäßen Bordetella pertussia Kelmen ist, wiederung gemessen an den Komplikationen, gefährlicher als viele andere Imfungen, Zudem ist mit Impfung in den besonders gefährdeten ersten sechs bis acht kona@@@ kei@ ausreichnder Schutz zu erzielan. Die Gefährdang Gurch die Impung wird auf die Verbreichung von genzon keimen zudickgeführt. Man ist gezwungen, mit den resistenzsteigerden Faktoren alla Innaltsstoffe der Keine zu verabreichen, Stoffe, die zum Teil toxisch sind und zum anderen Teil eine Vielzah von Antigenen enthalten, die keine Bezichung zur Resistenz aufweisen, jedoch eine unerwünschte Immunisierung des des Organismus beworken.Pertussis is, given the lethality and complications, until hente one of the most vulnerable infectious diseases of childhood. Particularly at risk are children in the first six to eight life monsters. Vaccination with moderate Bordetella pertussia Kelmen is, again measured in terms of complications, more dangerous than many other vaccinations, moreover, vaccination is particularly at risk first six to eight kona @@@ kei @ to achieve adequate protection. The Vulnerability Gurch the inoculation is reduced to the spread of genzon germs. One is forced with the resistance-increasing factors to administer all ingredients of the none, Substances that are partly toxic and partly a multitude of antigens contain no resistance designation, but an undesirable one Immunization of the organism.

Es wurde nun gefunden, daß diese nachteili vermeiden und eine Resistenzsteigerung dadurch erreichen kann, daß man einen aus Bordetella pertussis Keimen gewonnenen kleinmolekularen Peptidkomplex zur Impfung verwendet.It has now been found that these disadvantages avoid and an increase in resistance can be achieved in that one obtained from Bordetella pertussis germs small molecule peptide complex used for vaccination.

Unter Peptidkomplex idt im vorliegenden Fall ein solcher zu verstehen, der ein Molekulatgewicht von unter 2500 aufweist. Der Peptidkomplex ist durch Terbium III Chlorid in hohen Verdünnungen fällbar. Er wird hierdurch schwer löslich in wäßrigen Lösungen.In the present case, a peptide complex is to be understood as one that which has a molecular weight of less than 2500. The peptide complex is due to terbium III chloride can be precipitated in high dilutions. This makes it sparingly soluble in water Solutions.

Der Peptidkomplex ist sehrinstabil und verliert seine biologische Aktivität selbst nach Erhitzen auf 100°C in wäßrigen Lösungen nicht. Erhitzen auf 100°C in 0,1 normaler Essigsäure für zwei Stunden bewirkt ebenfalls keine wesentliche Verminderung der biologischen Aktivität. Bei der Phenolextraktion nach Westphal und Mitarbeitern (2) geht der Peptidkomplex in die Phenolphase über. der Komplex ist durch eine UM2 Membran der Firma Aminen (3) filterierbar.The peptide complex is very unstable and loses its biological activity not even after heating to 100 ° C. in aqueous solutions. Heat to 100 ° C in 0.1 normal acetic acid for two hours also does not cause any significant reduction biological activity. In phenol extraction according to Westphal and co-workers (2) the peptide complex changes into the phenol phase. the complex is through a UM2 Aminen membrane (3) can be filtered.

Die Isolierung des erfindungsgemäßen Peptidkomplexes aus Bordetella portussis Keimen kann zum Beispiel derart vorgenommen werden, daß man die hitzabgetöteten Bordetella pertussis Keime homogenissiert und die so erhaltene Aufbereitung von ihren Festberstendteilen weitgehendet trennt. Diese Trennung kann zum Besipiel durch Zentrifugieren, Filtrieren mit geeigneten Filtern oder Sedimentieren erfolgen. Im Anschluß daran kann die erhalten flüssige Phase einem Trennverfahren unterworfen werden, bei dem die sauren Bestandteile gebunden werden, zum Beispiel en einen basischen Ionenaustauscher. Unerwünschte Substanzen können durch Auswaschen des Ionenaustauschers, zum Beispiel mit Phosphatpuffer pil 7,2, entfernt werden.Isolation of the peptide complex according to the invention from Bordetella Portussis germination can be done, for example, in such a way that the heat-killed Bordetella pertussis germs are homogenized and the preparation of their Festberstendteile largely separates. This separation can for example by Centrifugation, filtering with suitable filters or sedimentation can be carried out. in the Following this, the liquid phase obtained can be subjected to a separation process in which the acidic components are bound, for example a basic one Ion exchanger. Unwanted substances can be removed by washing out the ion exchanger, for example with phosphate buffer pil 7.2.

Nach weiterer Entfernung von unerwünschten Substanzen durch Behandlung mit Carbonsäure kann das Ribonucleoprotein durch Elution rnit einen Carbonsäure-Kochsalzgemisch gewonnen werden. Dieses Ribonucleoprotein kann durch Dialyse von Salzen getrennt werden. Nach Lösung des Ribonucleoproteins kann der Peptidkorplex mit geeigneten Puffern elektrophoretisch abgetrennt werden.Der Peptidkomplex kann durch Filtration über llolekularsiebe weitgehend von begelitendeil Aminosäuren und Salzen gereinigt werden. Die Herstellung des zu verwendenden Peptidkomplexes ist jedoch nicht auf ein bestimmtes Herstellungsverfahren beschränkt. So kann man ihn zum Beispiel auch erhalten, wenn man das Ribonucleoprotein an Dünnschichtplatten mit geeigneten Lösungsmitteln trennt. Ferner ist es möglich, B6rdetella pertussis Keime einer Phenolextraktion nach lfestphal zu unterziehen und die Phenolphase weiteren Trennungsschritten, zum Beispiel mit einer Kombination von Filtration, Elektrophoresen, Ionenaustauscherchromatographie und Gegestromverteilung, zu unterziehen. Alle diese und andere Herstellungsverfahren sind selbst nicht Gegenstand der Erfindung. Weitere IIerstellungsverfahren sind mög-)ich, insbesondere besteht die Möglichkeit, den kleinmolekularen Peptidkomplex nach den bekannten Verfahren der Eiweißchemie zu-E ynthetisieren.After further removal of unwanted substances through treatment The ribonucleoprotein can be extracted with carboxylic acid by elution with a mixture of carboxylic acid and common salt be won. This ribonucleoprotein can be separated from salts by dialysis will. After the ribonucleoprotein has been dissolved, the peptide corplex can be mixed with suitable Buffers can be separated electrophoretically. The peptide complex can be removed by filtration Purified largely of amino acids and salts via molecular sieves will. However, the preparation of the peptide complex to be used is not detailed a certain manufacturing process is restricted. So you can do it too, for example obtained if the ribonucleoprotein on thin-layer plates with suitable solvents separates. It is also possible to extract B6rdetella pertussis germs from phenol after lfestphal to undergo and the phenol phase further separation steps, for Example with a combination of filtration, electrophoresis, ion exchange chromatography and counter current distribution, to be subjected. All of these and other manufacturing processes themselves are not the subject of the invention. Other creation processes are possible, in particular there is the possibility of using the small-molecule peptide complex to-E ynthetize according to the known processes of protein chemistry.

Die neuartige Impfung gegen eine Bordetella pertussis-Infektion stellt einen großen Fortschritt der. So werden die Gefährdungen der bisherigen Impfmethode vermieden. Die impfung kann somit in das frühe Säuglingsalh vorgescheben werden und dawit in die Zeib der Gerührdung. Der kenn Impfstoff ist außerordentlich stabil gegen Temperatureinflusse und ist über lange Zeit (monste und Jahrs) haltben. Er stellt ein resistenzsteigerndes Prinzip ohne schädliche Begleitsubstanzen der. Der neue Impfstoff entspricht somit allen Kristerien eines idealen Impfstoffes gegen eine bakterielle Infektion.The novel vaccination against Bordetella pertussis infection represents a great advance of the. So are the dangers of the previous vaccination method avoided. The vaccination can therefore be carried out in the early infancy and dawit in the point of the touching earth. The kenn vaccine is extremely stable against temperature influences and lasts for a long time (monsters and years). He represents a resistance-increasing principle without harmful accompanying substances. Of the new vaccine thus corresponds to all kristeria of an ideal vaccine against a bacterial infection.

Die in den Beispielen genannten Teile sind, falls sie nicht ausdrücklich als Volumenanteile angegeben sind, Gewischtsteile.The parts mentioned in the examples are, if not expressly are given as parts by volume, parts by weight.

Beispiel 1 30 g lyphilisierte, hitzeabgetötete Bordetella pertussis Keime werden mit dem Ultra-Turrex und/oder Potterhomohenisator in 0,? molarer Phosphatpuffer bei pH 7,2 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 10000 Umdrchungen pro Minute 15 Minuten zentrifugiert. Der überstand wird mit phosphatheladengen basischen Zellullosseaustauscher (DEAE Zelluloac) 30 Minutes gerührt. Die beladene DEAE Zellulose wird Behrmels mit 0,2 molarem Phosphatpuffer bei pH 7,2 gawaschen und anschließend in eine Säule gefüllt. Example 1 30 g of lyphilized, heat-killed Bordetella pertussis Germs are reduced to 0,? With the Ultra-Turrex and / or Potterhomohenizer. molar phosphate buffer homogenized at pH 7.2. The homogenate is made at 10,000 revolutions per minute Centrifuged for 15 minutes. The supernatant is loaded with phosphate-based basic cellulose exchanger (DEAE Zelluloac) stirred for 30 minutes. The loaded DEAE cellulose is Behrmels with Washed 0.2 molar phosphate buffer at pH 7.2 and then filled into a column.

Es wird dansch ernent mit 0,2 molarem Phosphatpuffer pH 7,2 gewaschen ist die Extinction im Eluat bei 260 nm unter 0,1 gesunken ist. Sodann wird die Säule mit 0,1 molarem Acetatpuffer bei pH 3,2 weitergewaschen, bis wiederum die Extinktion bei 260 nm unter 0,1 liegt. Danach wird dem Acetatpuffer Kochsalz zugeführt (z.B. auf 100 Teile Acetatpuffer 3 Teile Kochsalz) und die mit der Kocksalzfront im Eluat erscheinende Ribonucleoproteinfraktion gesamnielt. Diese Fraktion wird durch Dialyse von Salz befreit und lyophilisiert. Das so erhaltene Ribonucleoprotein wird in destilliertem Wasser gelöst und auf ein präparatives Elektrophoresepapier aufgetragen. Die Elektrophorese karui bei 50V pro cm in 0,1 molarem Pyridin-Eisessisgpuffer bei pH 5,7 erfolgen. Der Peptidkomplex wandert nach dem positiven Pol. Nach Trocknung wird anschließend die fluoreszierende Fraktion markiert. Zwei Randstreifen werden alternierend mit Amidoschwarz und Ninhydrin gefärbt.It is then washed with 0.2 molar phosphate buffer pH 7.2 the extinction in the eluate has fallen below 0.1 at 260 nm. Then the pillar Washed further with 0.1 molar acetate buffer at pH 3.2 until the extinction again is below 0.1 at 260 nm. Then saline is added to the acetate buffer (e.g. to 100 parts of acetate buffer 3 parts of common salt) and that with the salt front in the eluate appearing ribonucleoprotein fraction collected. This fraction is made through dialysis freed from salt and lyophilized. The ribonucleoprotein thus obtained is distilled in Dissolved water and applied to preparative electrophoresis paper. Electrophoresis karui at 50V per cm in 0.1 molar pyridine Eisessisgbuffer at pH 5.7. The peptide complex migrates to the positive pole. After drying is then the fluorescent fraction is marked. Two edge strips are alternating with Amido black and ninhydrin colored.

Die scharfe Fraktion, die sich sowohl mit Ninhydrin als mit Amidoschwart färbt und fluoresziert, wird ausgeschnitten und anschließend mit destilliertem Wasser eluiert. Spuren von begleitonden Aminosäuren und Salzen können durch Sephadexfiltration entfernt werden. Dieser Schritt ist jedoch für die Wirksamkeit nicht mehr unbedingt notwendig. Das Präparat kann anschließend lyophilisiert werden.The spicy faction that deals with both ninhydrin and amidoschwart stains and fluoresces, is cut out and then washed with distilled water eluted. Traces of accompanying amino acids and salts can be removed by Sephadex filtration removed will. However, this step is for effectiveness no longer absolutely necessary. The preparation can then be lyophilized.

Es passiert ohen Wirkungsverlust bakterindichta Filter und kann ohne Wirkungsverlust durch eine UM2-Membran (Amicon) filtriert werden.It happens without a loss of effectiveness and can without a bacterial filter Loss of effectiveness can be filtered through a UM2 membrane (Amicon).

Weiße Häuse von 17 bis 22 Gramm erhalten eine intramunkuläre Injektion des Peptidkomplexes (zum Beispiel 1µg / Maus, 0,1/ µg pro Maus , 0,1 /µg pro Maus). Nach 14 Tagen erfolgt eine intrecerebrale Challenge-Infektion mit Bordetella pertussis Keimen nach den Vorschriften des Europäischen Arzneibuches für die Impfstoffprüfung (4). Wie die Absterbekurve zeigt, ergibt sich eine dosisabhängige Resistenszteigerung. Bei 1 µg pro Maus Peptidkomplex aus Bordeletta pertussis ist die resistenzsteigernde Wirkung bereits ausgezeichnet. Sie entspricht der Schutsdosis von 0,1 IE des handelsüblichen. Pertussisimpfstoffes, der abgetötete Bakterien enthält, ohne dessen bereits erwähnte Nachteile aufzuweisen.White houses weighing 17 to 22 grams are given an intramuncular injection of the peptide complex (for example 1 µg / mouse, 0.1 / µg per mouse, 0.1 / µg per mouse). After 14 days, an intrecerebral challenge infection with Bordetella pertussis takes place Germs according to the regulations of the European Pharmacopoeia for vaccine testing (4). As the death curve shows, there is a dose-dependent increase in resistance. At 1 µg per mouse, the peptide complex from Bordeletta pertussis increases the resistance Effect already excellent. It corresponds to the protective dose of 0.1 IU of the commercially available one. Pertussis vaccine that contains killed bacteria without the aforementioned Have disadvantages.

1 lt: 1. Microbiology, Ed.:Davis, B.D. T Dulbecco, H.H.1 according to: 1. Microbiology, Ed.:Davis, B.D. T Dulbecco, H.H.

Eisen, H.S. Ginsberg, B.Wood.Eisen, H.S. Ginsberg, B. Wood.

Harper International Edition.Harper International Edition.

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Claims (3)

Patentansprüche 1. Substanz mit resistenzsteigerader Wirkung gegun eine Infektion mit Rordetella pertussis Noimen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Substanz ein aus Bordetella pertussis BAkterien isolierter Peptidkomplex ist, der ein Molekulargowich under 2500 hat, gelöst eine UM2-Membran passiert und bei der Phenolentraktion nach Westphal in die Phenolphase übergeht und bei Fällung mit Terbium III Chlorid schwer löslich in wäßrigen Lösungen wird.Claims 1. Substance with resistance increase vein effect Gegun an infection with Rordetella pertussis Noimen, characterized in that this Substance is a peptide complex isolated from Bordetella pertussis B bacteria, which a Molecular Govich under 2500 has dissolved a UM2 membrane and happened at the Phenol extraction according to Westphal changes into the phenol phase and during precipitation with terbium III chloride becomes sparingly soluble in aqueous solutions. 2. Verwendung der Substanz gemäß Anspruch 1 als oder in Impfstoffzubereitungen gegen eine Pertussisinfektion.2. Use of the substance according to claim 1 as or in vaccine preparations against a pertussis infection. 3. Verwendung der Substanz gemäß Anspruch 1 und 2 zu diagnostischen Zwecken der Erkennung einer bestehenden oder Überstandenen Pertussisinfektion.3. Use of the substance according to claim 1 and 2 for diagnostic purposes For the purpose of identifying an existing or supernatant pertussis infection.
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DE3917976A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-06 Bayerische Motoren Werke Ag Ascertaining speed of rear drive motor vehicle - detecting angular speeds of both front wheels and at least average speed of both rear wheels

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3917976A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-06 Bayerische Motoren Werke Ag Ascertaining speed of rear drive motor vehicle - detecting angular speeds of both front wheels and at least average speed of both rear wheels

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ZA782771B (en) 1979-04-25

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